Refarat

Divisi Nutrisi dan Penyakit Metabolik

FENILKETONURIA PADA ANAK

Penyaji : Poppy Indriasari

Supervisor : dr. Hj. Tiangsa Sembiring Sp.A(K)

dr. Trifaranita M.Ked (Ped) Sp.A

Fenilketonuria (PKU) merupakan gangguan dari metabolisme asam amino aromatik dimana

fenilalanin tidak dapat dirubah menjadi tirosin.1 Fenilalanin merupakan asam amino esensial.

Defisiensi enzim fenilalanin hidroksilase (PAH) atau kofaktornya tetrahidrobiopterin

menyebabkan akumulasi fenilalanin dalam cairan tubuh. Terdapat beberapa bentuk

hiperfenilalanin yang berbeda secara klinis dan biokimia.2,7

Penyakit ini merupakan penyakit yang diwariskan dan pengaturan diet makanan tertentu

efektif dalam mencegah retardasi mental. Di Amerika dan dibeberapa negara lain, PKU dideteksi

dengan skrining rutin terhadap bayi baru lahir, dan penderita yang telah diterapi dengan baik

memiliki intelegensi yang baik dan kehidupan yang normal.3

Prevalensi di Amerika Serikat sekitar 4 kasus setiap 100.000 penduduk, dan insiden 350

kasus per 1 juta kelahiran. Insiden tinggi dilaporkan di Turki yaitu sekitar 1 kasus setiap 2600

kelahiran, dan insiden yang rendah dilaporkan di Finlandia yaitu kurang dari 1/100.000 dan

Jepang 1/125.000.3 Sedangkan di Indonesia sendiri datanya masih belum jelas. Predileksi jenis

kelamin anak yang menderita PKU belum diketahui. Di Amerika Serikat, PKU lebih banyak

diderita oleh kulit putih, sementara di dunia umumnya di derita oleh kulit putih dan Asia.3

Tujuan penulisan refarat ini adalah untuk membahas secara ringkas mengenai

epidemiologi, patofisiologi, gejala klinis, diagnosis, penatalaksanaan dan prognosis

fenilketonuria pada anak.

Bayi yang terkena PKU terlihat normal saat lahir.1,2 Retardasi mental dapat berkembang

secara bertahap dan mungkin tidak nyata selama beberapa bulan. Diperkirakan bahwa bayi yang

tidak ditangani akan mengalami penurunan IQ pada akhir umur tahun pertama. Retardasi mental

yang terjadi biasanya berat dan kebanyakan penderita membutuhkan perawatan.2 Muntah,

merupakan gejala awal yang kadang-kadang cukup parah sehingga terjadi salah diagnosis

sebagai stenosis pylorus.1,2 Anak-anak yang lebih tua yang tidak diobati menjadi hiperaktif

dengan gerakan-gerakan tanpa tujuan, bergetar ritmik dan atetosis.2

1

Pada pemeriksaan fisik, bayi dengan PKU lebih pirang daripada saudara kandungnya

yang tidak terkena; mempunyai kulit lebih pirang dan bermata biru dijumpai 90% dari kasus.

Beberapa menderita ruam kulit seboroik atau eksematoid, yang biasanya ringan dan hilang

bersamaan dengan pertumbuhan anak. Bau badan yang tidak biasa dapat terlihat pada masa awal.

Bau badan pada anak dengan PKU dapat dideskripsikan seperti bau apak atau seperti bau tikus.2

Manifestasi neurologi biasanya tidak terlalu menonjol, tetapi sepertiga pasien mempunyai

gejala cerebral palsy. Dijumpai spastic, hipertonik, dan peningkatan reflek tendon dalam.1

Sekitar seperempat anak mendapat serangan kejang, dan lebih dari 50% mempunyai

ketidaknormalan elektroensefalografi (EEG). Temuan-temuan lain yang umum tampak pada

anak yang tidak diobati adalah mikrosefali, maksila yang menonjol dengan gigi-gigi yang jarang,

hipoplasia email dan retardasi pertumbuhan.2

Pada saat lahir, bayi dengan PKU secara klinis normal, dan uji urinnya untuk asam

fenilpiruvat mungkin negatif pada beberapa hari setelah lahir. Oleh karena diagnosis tergantung

pada pengukuran kadar fenilalanin dalam darah, maka metode pemeriksaan penghambatan

bakteri Guthrie digunakan secara luas pada periode bayi baru lahir untuk skrining PKU. Uji ini

menggunakan sedikit tetes darah kapiler, yang diletakkan pada kertas saring. Fenilalanin darah

pada anak yang terkena dapat meningkat hingga kadar yang membuat uji Guthrie positif pada 4

jam setelah lahir, tanpa adanya konsumsi protein. Namun, direkomendasikan bahwa darah yang

digunakan untuk skrining diambil setelah umur 48-72 jam dan lebih baik setelah mengkonsumsi

protein untuk mengurangi kemungkinan hasil negative palsu. Jika uji ini menunjukkan adanya

kenaikan kadar fenilalanin, maka kadar fenilalanin dan tirosin dalam plasma harus diukur.2

Pemeriksaan fisik dapat dijumpai kelainan pada kulit, yaitu3:

Kulit dan rambut terlihat pucat

Ruam (termasuk dermatitis atopi)

Sensitif terhadap cahaya

Peningkatan insiden infeksi piogenik

Peningkatan insiden keratosis pilaris

Berkurangnya tahi lalat

Skleroderma

Rambut rontok

Manifestasi lain yang dapat dijumpai pada pasien yang tidak diterapi3 :

Disabilitas intelektual

Bau badan apek/bau tikus

Epilepsi (50%)

Manifestasi ekstrapiramidal (mis. parkinsonisme)

Abnormalitas pada mata (mis. hipopigmentasi)

2

Kriteria diagnosis PKU klasik adalah:

1. Kadar fenilalanin plasma diatas 20 mg/dL (1200 μmol/L)

2. Kadar tirosin plasma normal

3. Meningkatnya kadar metabolit fenilalanin urin (asam fenilpiruvat dan o-

hidroksifenilasetat)

4. Kadar kofaktor tetrahidrobiopterin normal.1

Fenilalanin merupakan asam amino esesial yang yang dimetabolisme di hati oleh enzim

fenilalanin hidroksilase (PAH) menjadi tirosin. Enzim PAH membutuhkan tetrahidrobiopterin

(BH4) sebagai kofaktor. PKU terjadi karena kekurangan atau tidak adanya aktivitas PAH

sehingga peningkatan kadar fenilalanin dan rendahnya kadar tirosin. Hal ini mengakibatkan

fenilalanin berubah menjadi fenilpiruvat yang diekskresikan melalui urin.4

Gambar 1. Metabolisme fenilalanin4

Tujuan terapi adalah menurunkan fenilalanin dan metabolitnya dalam tubuh untuk

mencegah atau meminimalkan kerusakan otak.2,4 Hal ini dapat dicapai dengan diet rendah

fenilalanin. Pemberian diet rendah fenilalanin membutuhkan pengawasan nutrisi yang ketat dan

sering dilakukan pemantauan kadar fenilananin serum. Kadar optimum yang harus dipertahankan

antara 3 – 15 mg/dL (0,8-0,9 mM).2 Kadar fenilalanin dibawah 120μmol/L atau diatas 300

μmol/L berhubungan dangan penurunan IQ.7 Karena fenilalanin tidak disintesis didalam tubuh,

diet ketat berlebihan terutama pada anak yang cepat masa pertumbuhannya, dapat menyebabkan

defisiensi fenialanin dengan manifestasi letargi, anoreksia, anemia, ruam, diare dan bahkan

kematian. Penanganan diet harus dimulai segera setelah lahir jika diagnosis sudah ditegakkan.2

Dalam banyak kasus pengobatan bergantung pengurangan asupan fenilalanin dengan membatasi

protein natural seperti daging, keju, ikan, kacang-kacangan, roti, kentang, jagung dan susu (seiris

roti atau sejumlah kecil kentang goring mengandung sekitar 120-150mg fenilalanin).2,4

3

Diet semi-sintetik terdiri dari4 :

Makanan yang kadar fenilalanin rendah tidak dibatasi asupannya seperti sayuran dan

buah-buahan.

Makanan dengan kadar fenilalanin sedang seperti brokoli, kentang, harus dihitung

menggunakan sistem penukar. Di Inggris 1=50mg fenilalanin yaitu sekitar 1 gr protein.

Asam amino bebas fenilalanin dapat digabungkan untuk melengkapi kebutuhan asupan

total protein.

Vitamin, mineral dan trace element4

Aspartam harus dihindari karena mengandung kadar fenilalanin yang tinggi.2,4 Aspartam

merupakan pemanis sintetik yang terdapat pada makanan, minuman dan obat-obatan. Pada

minuman kaleng ukuran 12-oz terkandung fenilalanin sekitar 105 mg.2 Bayi dengan PKU

membutuhkan fenilalanin 40-60mg/kgBB/hari untuk menjaga pertumbuhan dan perkembangan

yang normal. Makanan/susu formula bayi yang bebas fenilalanin kini telah tersedia, yang

mengandung asam lemak asensial. Pemberian ASI dibolehkan bahkan pada bayi dengan PKU

berat dengan syarat ibu membatasi asupan fenilalanin selama masa menyusui.2,4 Diet pasien

dengan PKU harus dibawah pengawasan spesialis.4 Anak yang lebih besar dan dewasa dengan

PKU toleransi dengan asupan fenilalanin 200-400mg/hari.2

Durasi dari terapi diet masih kontroversial. Meskipun kontrol diet yang ketat dapat

diperlonggar setelah umur 6 tahun, beberapa bentuk pembatasan dalam diet fenilalanin penting

untuk diterapkan tanpa ada batas waktunya.2

Kecukupan nutrisi pada diet PKU harus dipantau secara teratur oleh spesialis. Defisiensi

vitamin B12 sering dijumpai selain besi, selenium dan calcium. Densitas mineral tulang biasanya

lebih rendah daripada orang normal. Kadar asam lemak tak jenuh pada anak dengan PKU yang

mengikuti diet biasanya lebih rendah di dalam darah dan plasma. Hal ini mungkin karena

rendahnya asupan protein hewani.4

Beberapa pasien tidak dapat membatasi secara ketat asupan fenilalanin sepanjang

hidupnya, oleh karena itu adanya beberapa alternatif pengobatan PKU, yaitu :

1. Terapi enzim pengganti

Terapi ini masih diperdebatkan. Terapi ini dengan mengkonsumsi sejumlah besar asam

amino netral. Hal ini membuat terhambatnya fenilalanin masuk ke dalam otak karena

asam amino netral berkompetisi masuk ke dalam sawar darah otak dan menimbulkan

kadar fenilalanin di dalam plasma menjadi rendah.3,5

4

2. Terapi sapropterin

Beberapa pasien dengan PKU mengalami penurunan kadar fenilalanin setelah

mengkonsumsi sapropterin, yaitu kofaktor tetrahidrobiopterin (BH4), yang saat ini

tersedia secara komersialdan disetujui oleh FDA.3,6

3. Terapi gen

Hasil yang menjanjikan dari eksperimen menggunakan recombinant adeno-associated

virus vector dimana koreksi jangka panjang tanpa efek samping yangtelah dilaporkan

pada tikus dengan PKU. Belum dilakukan studi ini pada manusia.4

4. Transplantasi hati

Prosedur ini efektif menghasilkan aktivitas fenilalanin hidroksilase pada anak dengan

PKU yang membutuhkan transplantasi hati.4

Prognosis baik jika pasien telah memulai diet rendah fenilalanin dan pemantauan ketat

sejak awal kehidupan. Bagaimanapun intelegensia akan mempengaruhi beberapa anak, apalagi

ketika kontrol diet yang jelek. Banyak individu dengan PKU yang tidak diterapi mengalami

ketidakmampuan intelektual. Dilaporkan juga adanya masalah psikologis, termasuk agrofobia

dan gangguan yang lain dalam pengobatan. Pasien dengan PKU yang telah diterapi sering

terlihat perubahan perhatian dan tingkah laku,terutama jika kadar fenilalanin melebihi 360

μmol/L.3

Daftar Pustaka

1. William L., Nyhan Bruce A. Atlas of Metabolic Disease. Edisi ke-2. London: Oxford

Univercity Press; 2005.h. 127-34.

2. Iraj R. Defect in Metabolism of Amino Acids. Dalam Behram RE, Kleigman RM.

Penyunting. Nelson textbook of Pediatrics. Edisi-17. Philadelphia: WB. Saunders

Company, 2004. Chapter 74.

3. Robert D. Phenylketonuria. Medscape Reference. diunduh dari http://emedicine.com.

Diakses Februari 2012.

4. Maureen A.C. Phenylketonuria. Symposium : inborn error metabolism, Paediatrics and

child health 21:2, Elsevier 2010.

5. Kim W., Erlandsen H. Trend in Enzyme Therapy for Phenylketonuria. Molecular

Therapy vol.10. The American Society of Gene Therapy. August 2004.

6. Harding C. New Era in treatment for phenylketonuria:Pharmacologic therapy with

sapropterin dihydrochloride. Biologics : Targets & Therapy. Devopress. 2010:231-6.

7. Vishwanath M. Nutritional Aspect of Genetic Disease. Dalam : Introduction to clinical

nutrition. Edisi ke-2. New York: Marcel Dekker, Inc., 2003:285-7.

5