BAB I

PENDAHULUAN

Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol

plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian

glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmaklogik (iatrogen) atau oleh

sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-hipofisis-

adrenal (spontan).1 2 Nama Sindrom cusHing diambil dari Harvey Cushing,

seorang ahli bedah yang pertama kali mengidentifikasi penyakit ini pada tahun

1912. Penyakit ini ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi,

mudah lelah, amenorea, hirsutisme, atriae abdomen berwarna ungu, edema,

glukosuria, osteoporosis, dan tumor basofilik hipofisis.1

Sindrom Cushing relatif langka dan paling sering terjadi pada usia 20

hingga 50 tahun. Orang yang menderita obesitas dan DM-tipe 2, disertai dengan

hipertensi dan gula darah yang tidak terkontrol, akan meningkatkan resiko

terserang penyakit ini.3

Sebagian besar kasus Sindrom Cushing disebabkan iatrogenik pemberian

glukokortikoid eksogen, sedangkan kejadian tahunan sindrom cushing endogen

telah diperkirakan sebesar 13 kasus per juta individu. Dari kasus-kasus ini,

sekitar 70% disebabkan hiperplasi adrenal bilateral oleh hipersekresi ACTH

hipofisis atau produksi ACTH oleh tumor non endokrin, 15% karena ACTH

ektopik, dan 15% karena tumor adrenal primer.4 Insiden hiperplasi hipofisis

adrenal tiga kali lebih besar pada wanita dari pada laki-laki, kebanyakan muncul

pada usia dekade ketiga dan keempat. 1 Insiden puncak dari sindrom cushing,

baik yang disebakan oleh adenoma adrenal maupun hipofisis terjadi sekitar usia

25-40 tahun. Pada ACTH ektopik, insiden lebih sering pada laki-laki disbanding

wanita.4

1

Manifestasi klinis sindrom cushing berupa Moon face, Penyembuhan

luka buruk, Mudah memar karena adanya penipisan kulit, Kegemukan dibagian

perut, Kurus pada ekstremitas, Striae, Osteoporosis, Hipertensi,

Hiperglikemia, Neuropati perifer. Tanda-tanda umum dan gejala lainnya

termasuk Rasa haus dan buang air kecil yang berlebihan, Mudah marah, cemas,

bahkan depresi, Punuk lemak (Bufallo hump) antara dua bahu, dan dagu ganda.

Tata laksana sindrom cushing disesuaikan dengan penyebab, sarana dan

sumber daya yang tersedia. Prognosisnya memburuk pada keadaan akibat dari

keganasan/malignansi.

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi

Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol

plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian

glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau

oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-

hipofisis-adrenal (spontan). 1 2

2.2 Klasifikasi

Sindrom cushing dapat dibagi menjadi 2 jenis, yaitu : 2

a. Dependen ACTH, yang terdiri atas :

Adenoma hipofisis (penyakit Cushing)

Sindrom ACTH ektopik

b. Independen ACTH, yang terdiri atas :

Tumor Adrenokortikal

Iatrogenic

2.3 Etiologi

Penyebab sindrom cushing dapat berupa :

a. Pemberian steroid eksogen

Pemberian steroid eksogen dapat menyebabkan terjadinya sindrom

cushing.4

Gejala kelebihan glukokortikoid umumnya terjadi dengan

pemberian steroid oral, namun kadang-kadang suntikan steroid ke

3

dalam sendi dan penggunaan inhaler steroid juga dapat

menyebabkan sindrom cushing.

Pasien yang sedang mendapat terapi steroid dapat mengalami

sindrom cushing dengan gangguan yang mencakup berbagai

penyakit rematologi, paru, saraf, dan nefrologi.4

Pasien yang telah mengalami transplantasi organ juga beresiko

terkena sindrom cushing karena steroid eksogen diperlukan sebagai

bagian dari rejimen obat antipenolakan.4

b. Overproduksi glukokortikoid endogen

Adenoma penghasil ACTH hipofisis

Adenoma hipofisis yang mensekresi ACTH berasal dari

corticotrophs di hipofisis anterior.

ACTH yang disekresi oleh corticotrophs dilepaskan ke dalam

sirkulasi dan bekerja pada korteks adrenal untuk menghasilkan

hyperplasia dan merangsang sekresi steroid adrenal.

Adenoma yang besar dapat menyebabkan hilangnya produksi

hormone lainnya dari hipofisis anterior (TSH, FSH, LH,

hormone pertumbuhan, dan prolaktin) dan hormone vasopressin

di hipofisis posterior.

Adrenal lesi Primer

Overproduksi glucocorticoids dapat disebabkan adanya

adenoma adrenal, karsinoma adrenal, macronodular atau

hyperplasia adrenal micronodular. Para zona fasiculata dan

reticularis zona lapisan korteks adrenal biasanya

menghasilkan glukokortikoid dan androgen.

Kompleks carney adalah bentuk familial micronodular

hyperplasia kelenjar adrenal. Ini merupakan gangguan

dominan autosomal dan ACTH yang menyebabkan sindrom

4

Cushing independen. Hiperpigmentasi merupakan salah satu

cirri gangguan tersebut.4

c. Ektopik ACTH, tumor jaringan nonendokrin yang mensekresi ACTH

atau yang mempunyai aktivitas seperti ACTH berlebihan, seperti

tumor paru, tumor pancreas, tiroid dan ovarium.

2.4 Manifestasi Klinis

a. Pasien dengan sindrom cushing dapar mengeluhkan berat badannya

bertambah, terutama diwajah, daerah supraclavicula, punggung atas, dan

dada.

b. Pasien sering melihat perubahan di kulit mereka, termasuk striae ungu,

mudah memar, dan tanda-tanda lain dari kulit yang menipis.

c. Karena kelemahan otot proksimal yang progresif, pasien mungkin

mengalami kesulitan naik tangga, keluar dari kursi yang rendah, dan

mengangkat tangan mereka.

d. Haid tidak teratur, amenore, infertilitas dan penurunan libido dapat terjadi

pada wanita karena inhibisi sekresi dari lutenizing hormone (LH) dan

follicle-stimulating hormone (FSH), yang kemungkinan disebabkan

gangguan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)

e. Pada pria, penghambatan LHRH dan FSH/LH fungsi dapat menyebabkan

penurunan libido dan impotensi.

f. Masalah-masalah psikologi seperti depresi, disfungsi kognitif, dan

emosional.

g. Memburuknya hipertensi dan diabetes mellitus, kesulitan dengan

penyembuhan luka, peningkatan infeksi, osteopenia, dan osteoporosis

sehingga dapat terjadi fraktur.

5

h. Pasien dengan tumor pituitary yang menghasilkan ACTH (penyakit

cushing) dapat mengeluh sakit kepala, poliuria dan nokturia,serta masalah

penglihatan.

i. Gejala kelebihan glukokortikoid dalam hubungannya dengan virilasi pada

wanita atau feminisasi pada pria menunjukkan sebuah karsinoma adrenal

sebagai penyebab dari sindrom cushing.

Pada pemeriksaan fisik akan didapatkan :

a. Obesitas

Pasien mengalami peningkatan jaringan adipose di wajah (moon

face), punggung atas di pangkal leher (buffalo hump), dan di atas

klavikula (bantalan lemak supraklavikularis).

Obesitas sentral dengan jaringan adipose yang meningkat di

mediastinum dan peritoneum, peningkatan ratio pinggang-pinggul

yakni >1 pada pria dan >0,8 pada wanita. Hasil CT scan abdomen,

menunjukkan peningkatan lemak visceral yang jelas.4

b. Kulit

Facial plethora terutama di pipi.

Violaceous striae (striae ungu) > 0,5 cm, umumnya di abdomen,

pantat, punggung bawah, paha atas, lengan atas, dan payudara.

Terdapat ekimosis.

Pasien dapat mempunyai telangiectasias dan purpura.

Atrofi cutaneous dengan eksposur jaringan vaskular subkutan dan

kulit tenting . Kelebihan glucocorticoid menyebabkan peningkatan

lanugo facial hair.

6

Acanthosis nigricans, yang berhubungan dengan resistensi insulin

dan hiperinsulinisme . Umumnya ditemukan di axila, siku, leher, dan

di bawah payudara.

c. Jantung dan renal    

Hipertensi dan edema dapat terjadi karena aktivasi kortisol dari

reseptor mineralokortikoid menuju natrium dan retensi air. 4

d. Gastroenterologi

Ulkus peptikum dapat terjadi dengan atau tanpa gejala. Khususnya pada

risiko pasien yang diberi dosis tinggi glukokortikoid. 4

e. Endokrin

Galaktore dapat terjadi ketika tumor hipofisis anterior menghambat

tangkai hipofisis yang mengarah ke tingkat prolaktin tinggi. 4

Rendahnya kadar testosteron pada pria dapat mengakibatkan

penurunan volume testis dari penghambatan LHRH dan LH / FSH

fungsi. 4

f. Rangka / otot

Dapat terjadi kelemahan otot proksimal. Terjadinya osteoporosis dapat

menyebabkan patah tulang, kyphosis, kehilangan tinggi, dan nyeri tulang

rangka aksial. 4

7

Physical findings in Cushing syndrome. 4

2.5 Patofisiologi

Secara fisiologis hipotalamus berada di otak dan kelenjar hipofisis

berada tepat di bawahnya. Inti paraventrikular (PVN) dari hipotalamus

melepaskan Corticotrophin-releasing hormone (CRH), yang merangsang

kelenjar hipofisis untuk melepaskan adrenocorticotropin (ACTH). ACTH

bergerak melalui darah ke kelenjar adrenal kemudian merangsang pelepasan

kortisol. Kortisol disekresi oleh korteks kelenjar adrenal dari daerah yang

disebut zona fasciculata sebagai respons terhadap ACTH. Peningkatan

kadar kortisol menyebabkan umpan balik negatif (negative feedback) pada

hipofisis sehingga menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari

kelenjar hipofisis. 5

Sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol berdasarkan

etiologi apapun, baik kelebihan kadar pemberian glukokortikoid eksogen

ataupun overproduksi kortisol endogen. Overproduksi glukokortikoid

8

endogen atau hiperkortisolisme yang independen ACTH biasanya

disebabkan oleh neoplasma yang mensekresi kortisol dalam korteks

kelenjar adrenal (neoplasma adrenocortical primer). 4 5 Biasanya merupakan

sebuah adenoma dan jarang karsinoma.5 Adenoma ini menyebabkan

kadar kortisol dalam darah sangat tinggi, terjadinya umpan balik negatif

terhadap hipofisis dari tingkat kortisol yang tinggi akan menyebabkan

tingkat ACTH sangat rendah.5

Pada kasus lain dengan dependen ACTH, sindrom Cushing hanya

merujuk kepada hiperkortisolisme sekunder akibat produksi berlebihan

ACTH dari corticotrophic pituitary adenoma. Hal ini menyebabkan kadar

ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan kortisol dari kelenjar

adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor menyebabkan hipofisis

menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif dari kadar kortisol

yang tinggi.5 ACTH juga dapat disekresi berlebihan pada pasien-pasien

dengan neoplasma yang memiliki kapasitas untuk menyintesis dan

melepaskan peptida mirip ACTH baik secara kimia maupun fisiologik.

ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan ini menyebabkan

rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh korteks adrenal

dan disebabkan oleh penekanan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar

ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari

kelenjar hipofisisnya. 2

Sejumlah besar neoplasma dapat menyebabkan sekresi ektopik ACTH.

Neoplasma-neoplasma ini biasanya berkembang dari jaringan-jaringan yang

berasal dari lapisan neuroektodermal selama perkembangan embrional.

Karsinoma sel oat paru, karsinoid bronkus, timoma, dan tumor sel-sel pulau

di pankreas, merupakan contoh-contoh yang paling sering ditemukan.

Beberapa tumor ini mampu menyekresi CRH ektopik. Pada keadaan ini,

CRH ektopik merangsang sekresi ACTH hipofisis, yang menyebabkan

terjadinya sekresi kortisol secara berlebihan oleh korteks adrenal. Jenis

9

sindrom Cushing yang disebabkan oleh sekresi ACTH yang

berlebihan -hipofisis atau ektopik- seringkali disertai hiperpigmentasi.

Hiperpigmentasi ini disebabkan oleh sekresi peptida yang berhubungan

dengan ACTH dan kerusakan bagian-bagian ACTH yang memiliki aktivitas

melanotropik. Pigmentasi terdapat pada kulit dan selaput lendir.2

Hiperplasia bilateral micronodular dan hiperplasia macronodular

merupakan penyebab Cushing sindrom yang langka.4 Sindrom Cushing

juga merupakan penyakit autoimun pertama kali diidentifikasi pada

manusia.

10

2.6 Pemeriksaan Penunjang

Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan

berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab

dependen ACTH dan independen ACTH. Pada sindrom ACTH

ektopik,kadar ACTH bisa jadi meningkat > 110 pmol/L (500pg/mL), dan

pada kebanyakan pasien, kadar ACTH berada di atas 40 pmol/L

(200pg/mL). Pada sindrom Cushing sebagai akibat mikroadenoma atau

disfungsi hopotalamik pituitari, kadar ACTH berkisar 6-30pmol/L (30-

150pg/mL) [normal : < 14 pmol/L (< 60pg/mL) ]. 1

Pada pemeriksaan laboratorium juga biasanya ditemukan leukositosis

dengan granulositosis dan limpopenia relatif. Hipokalemia, hipokloremi,

dan alkalosis metabolik biasanya ditemukan pada kasus ACTH ektopik. 1 6

Diagnosis adenoma adrenal yang menghasilkan kortisol disangkakan

dengan peningkatan tidak proporsional kadar kortisol bebas basal urin

dengan hanya perubahan sedang pada 17-ketosteroid urin atau DHEA sulfat

11

plasma. Sekresi estrogen adrenal menurun pada pasien ini sehubungan

dengan supresi ACTH yang diinduksi kortisol dan involusi zona retikularis

yang menghasilkan androgen. 7

Pemeriksaan radiologik untuk memeriksa adrenal adalah pencitraan

tomografi komputer (CT Scan) abdomen. CT Scan bernilai untuk

menentukan lokalisasi tumor adrenal dan untuk mendiagnosis hiperplasia

bilateral.1 CT scan resolusi tinggi pada kelenjar hipofisis dapat

menunjukkan daerah-daerah dengan penurunan atau peningkatan densitas

yang konsisten dengan mikroadenoma pada sekitar 30% dari penderita-

penderita ini. CT scan kelenjar adrenal biasanya menunjukkan pembesaran

adrenal pada pasien dengan sindrom Cushing dependen ACTH dan massa

adrenal pada pasien dengan adenoma atau karsinoma adrenal. 2 7

12

Respon kortisol pada hari ke-2 supresi dexa (2mg/6jam)

PositifAdenoma hipofisis

NegatifTumor ektopik

ACTH tinggiHiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH

ACTH rendahNeoplasia adrenal

Tinggi> 6cmKarsinoma adrenal

Normal-rendah (<3cm)Adenoma adrenal

Respon normal Respon abnormalSindrom Cushing

Supresi Hiperplasi adrenal sekunder terhadap sekresi ACTH hipofisis

Tidak ada responHiperplasi adrenal sekunder terhadap tumor yang menghasilkan ACTH

Neoplasia adrenal

Tanda KlinikOsteoporosis

DMHipertensi diastolikAdipositas sentral

Hirsutisme dan amenore

Tes SkriningKortisol plasma pada jam 08.00 > 140nmol/L

(5µg/dL) setelah 1 mg dexamethason pada tengah malam ; kortisol bebas urin > 275 nmol/L (100 µg/hari)

Tes supresi dexamethasonRespon kortisol pada hari ke-2 menjadi 0,5 mg /6jam

2.7 Diagnosis

Alur diagnosis untuk mengevaluasi pasien tersangka menderita sindrom

Cushing.1 7

13

2.8 Penatalaksanaan

Tata laksana sindrom cushing disesuaikan dengan penyebab, sarana dan

sumber daya yang tersedia.

Penyakit Cushing

Tujuan tata laksana penyakit cushing adalah mengendalikan

hipersekresi hormone adrenokorticotropic (ACTH) yang bias

ditempuh dengan tindakan bedah, radiasi dan obat-obatan.

Bedah

Tindakan bedah yang dinilai cukup berhasil sekarang ini adalah

bedah mikro transfenoid (transfenoid microsurgery).

Radiasi

Ada beberapa cara radiasi yang bias digunakan antara lain radiasi

konvensional dan gamma knife radiosurgery. Kerugian pemakaian

radiasi ini adalah kerusakan sel-sel yang mensekresi hormone

pertumbuhan.

Obat-obatan

Obat yang digunakan untuk mengendalikan sekresi ACTH

misalnya siproheptadin. Obat ini bias dipakai sebelum tindakan

bedah atau bersama-sama radiasi. Obat yang digunakan untuk

menghambat sekresi glukokortikoid adrenal adlah ketokonazole,

metirapon dan aminoglutemid.

Sindrom ACTH ektopik

Tindakan pada sindrom ACTH ektopik hanya dapat dilakukan pada

kasus-kasus tumor jinak seperti tumor bronchial. Kesulitan dalam tata

laksana sindrom ACTH ektopik disebabkan karena tumor –tumor

ganas telah bermetastasis, bersamaan dengan keadaaan

hiperglukokortikoid yang berat.

14

Tumor adrenokortikal

Pada kasus adenoma adrenal bisa dilakukan tindakan bedah

(unilateral adrenalectomy), selanjutnya diberikan glukokortikoid

sampai fungsi adrenal kontralateral normal. Pada kasus karsinoma

adrenal yang telah mengalami metastasis atau telah dieksisi sebagian,

dapat diberi preparat adrenolitik seperti mitotan.

2.9 Komplikasi

Sindrom Cushing, jika tidak diobati, menghasilkan morbiditas serius

dan bahkan kematian. Pasien mungkin menderita dari salah satu komplikasi

hipertensi atau diabetes. Kerentanan terhadap infeksi meningkat. Kompresi

patah tulang belakang osteoporosis dan nekrosis aseptik kepala femoral

dapat menyebabkan kecacatan. Nefrolisiasis dan psikosis dapat terjadi.

Setelah adrenalektomi bilateral, seorang dengan adenoma hipofisis dapat

memperbesar progresifitas, menyebabkan kerusakan lokal (misalnya,

penurunan bidang visual) dan hiperpigmentasi; komplikasi ini dikenal

sebagai sindrom Nelson.

2.10 Prognosis

Sindrom Cushing yang tidak diobati biasanya fatal. Hal ini bias

disebabkan oleh tumor penyebabnya sendiri seperti sindrom ACTH ektopik

dan karsinoma adrenal, atau hiperglukokortikoid beserta penyulitnya seperti

hipertensi, tromboemboli, dan keadaan mudah terinfeksi.

15

BAB III

KESIMPULAN

1. Sindrom Cushing adalah gangguan hormonal yang disebabkan kortisol

plasma berlebihan dalam tubuh (hiperkortisolisme), baik oleh pemberian

glukokortikoid jangka panjang dalam dosis farmakologik (iatrogen) atau

oleh sekresi kortisol yang berlebihan akibat gangguan aksis hipotalamus-

hipofisis-adrenal (spontan). 1 2

2. Sindrom cushing dapat dikalsifikasikan menjadi dependen ACTH dan

Independen ACTH.

3. Penyebabnya dapat berupa pemakaian steroid jangka panjang (iatrogenic),

overproduksi glucocorticoid endogen, dan sindrom ACTH ektopik.

4. Manifestasi klinis yang ditimbulkan berupa obesitas sentripetal, gangguan

kulit, hipertensi, penyembuhan luka yang memburuk, kelemahan otot-otot

ekstermitas,dll.

5. Secara patofisiologi, sindrom Cushing mengacu terhadap kelebihan kortisol

berdasarkan etiologi apapun, Peningkatan kadar kortisol menyebabkan

umpan balik negatif (negative feedback) pada hipofisis sehingga

menurunkan jumlah ACTH yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis. 5 Namun

pada kasus lain, kadar ACTH dalam darah meningkat bersamaan dengan

kortisol dari kelenjar adrenal. Kadar ACTH tetap tinggi karena tumor

menyebabkan hipofisis menjadi tidak responsif terhadap umpan balik negatif

dari kadar kortisol yang tinggi.5

6. Pemeriksaan kadar ACTH plasma dapat digunakan untuk membedakan

berbagai penyebab Sindrom Cushing, terutama memisahkan penyebab

dependen ACTH dan independen ACTH.1 Pencitraan yang biasanya

dilakukan adalah CT scan kelenjar adrenal.

7. Penatalaksanaan yang diberikan tergantung etiologinya.

8. Prognosisnya memburuk pada keadaan akibat dari keganasan/malignansi.

16

DAFTAR PUSTAKA

1. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. In : Buku Ajar Ilmu Penyakit

Dalam. Jilid III. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit

Dalam. Edisi IV FKUI. 2006.halm .1979-1983.

2. Schteingart D. Gangguan Hipersekresi Adrenal. In : Price SA, Wilson

LM, editors. Patofisiologi Konsep Klinis Proses Penyakit. Ed 6. Vol 2.

Jakarta: EGC; 2003.hlm.1237-1244.

3. NIDDK. Cushing Syndrome. U.S Department of Health and Human

Services. 2010 .

http:/ / endocrine.niddk.nih.gov/pubs/cushings/Cushings_Syndrome_FS .

pdf

4. Adler GK. Cushing Syndrome. Harvard Medical School. USA 2009.

Available from http://emedicine.medscape.com/article/117365.

5. The History of Cushings Disease: a controversial tale, J R Soc Med. 1991

June; 84(6): 363–366

6. Stephen J, McPhess, Maxine A. Current Medical diagnosis and Treatment

2010. Chapter 26-Cushing Syndrome. McGraw-Hill : 2010

7. Jose, RL, dkk.2010. Buku Ajar Endokrinologi Anak Edisi I. IDAI.

17