ANEMIA ANEMIA MAKROSITIKMAKROSITIK

(Defisiensi Cyanocobalamin)(Defisiensi Cyanocobalamin)

Dr.Tutik Harjianti,Sp Dr.Tutik Harjianti,Sp PD,KHOMPD,KHOM

Subdivisi Hematologi & Onkologi Subdivisi Hematologi & Onkologi MedikMedik

Bag. Ilmu Penyakit Dalam Bag. Ilmu Penyakit Dalam

FKUHFKUH

* Anemia Makrositik* Anemia Makrositik

Ukuran eritrosit normal : 6 – 8 UUkuran eritrosit normal : 6 – 8 U Makrositik : if > 8 UMakrositik : if > 8 U Pd.hapusan darah tepi : Pd.hapusan darah tepi : makrositikmakrositik Pd.aspirat SST : Pd.aspirat SST : megaloblastikmegaloblastik Efek pd pembtkan Efek pd pembtkan abnormalitas abnormalitas

ukuran ukuran ggn fungsi eritrosit ggn fungsi eritrosit

Penyebab A. MakrositikPenyebab A. Makrositik

1. Defisiensi vit B12 1. Defisiensi vit B12 (cyanocobalamin)(cyanocobalamin)

2. Defisiensi asam folat (folic acid)2. Defisiensi asam folat (folic acid)

* Defisiensi * Defisiensi CyanocobalaminCyanocobalamin

Vit B12 : seluruhnya berasal dari Vit B12 : seluruhnya berasal dari dietdiet

Bahan makanan yang berasal dari Bahan makanan yang berasal dari hewanhewan

Absorbsi : Absorbsi : 5 ug / hari5 ug / hari KofaktorKofaktor pada 2 reaksi penting di pada 2 reaksi penting di

tubuh tubuh

Peranan CyanocobalaminPeranan Cyanocobalamin

1. 1. Methyl-CobalaminMethyl-Cobalamin kofaktor kofaktor untuk methionine-synthetase at untuk methionine-synthetase at rx perubh homosistein rx perubh homosistein metionin.metionin.

2. 2. Adenosyl-CobalaminAdenosyl-Cobalamin kofaktor kofaktor pada rx perubh methyl-malonyl pada rx perubh methyl-malonyl CoA CoA succinyl-CoA succinyl-CoA

Defisiensi CyanocobalaminDefisiensi Cyanocobalamin

Tanda-tanda pentingTanda-tanda penting : : 1. Anemia makrositik1. Anemia makrositik 2. Hapusan darah tepi : makro-2. Hapusan darah tepi : makro-

ovalosit & ovalosit & netrofil mengalami netrofil mengalami hipersegmentasihipersegmentasi

3. Kadar Vit B12 serum 3. Kadar Vit B12 serum < 100 pg / < 100 pg / mlml

Makrositik Normositik

* Penyebab :* Penyebab :

1. Defisiensi vit B12 dalam 1. Defisiensi vit B12 dalam dietdiet 2. Berkurangnya 2. Berkurangnya produksi faktor produksi faktor

intrinsikintrinsik

( A. perniciosa, Pasca-gastrectomy )( A. perniciosa, Pasca-gastrectomy ) 3. Berkurangnya 3. Berkurangnya absorpsiabsorpsi vit B12 di- vit B12 di-

ileumileum

( Post-op, peny.Crohn )( Post-op, peny.Crohn ) 4. Inf. 4. Inf. Cacing pita Cacing pita (tape-worm)(tape-worm) 5. Defisiensi 5. Defisiensi TranscobalaminTranscobalamin

* FISIOLOGI* FISIOLOGI Vit B12 masuk dari sal.cerna Vit B12 masuk dari sal.cerna berikatan berikatan

dg dg faktor intrinsikfaktor intrinsik ( berasal dari parietal ( berasal dari parietal mukosa gaster cell ) mukosa gaster cell ) diabsorpsi di-ileum diabsorpsi di-ileum terminal oleh terminal oleh reseptor spesifikreseptor spesifik masuk masuk ke dalam plasma ke dalam plasma ditimbun dlm hepar. ditimbun dlm hepar.

Tdp 3 protein transporter dlm plasma :Tdp 3 protein transporter dlm plasma : Trans-cobalamin I, II & IIITrans-cobalamin I, II & III ( hasil sekresi ( hasil sekresi

oleh lekosit ). Hanya Trans-cobalamin IIoleh lekosit ). Hanya Trans-cobalamin II yang dapat mentransport vit B12 ke sel.yang dapat mentransport vit B12 ke sel.

PatogenesisPatogenesis

Hepar mengandung Hepar mengandung 2.000 – 5.000 ug2.000 – 5.000 ug cadangan vit B12cadangan vit B12

Kebuth : Kebuth : 3 – 5 ug / hari3 – 5 ug / hari Defs vit B12 akan terjadi pada Defs vit B12 akan terjadi pada 3 years3 years

setelah tak ada lagi absorpsi.setelah tak ada lagi absorpsi. Defs akibat diet miskin vit B12 Defs akibat diet miskin vit B12 sangat sangat

jarangjarang terjadi ( hanya vegetarian ketat ) terjadi ( hanya vegetarian ketat )

Contoh :Contoh :

GastrectomyGastrectomy daerah produksi faktor daerah produksi faktor intrinsik akan berkurangintrinsik akan berkurang

Over-growth Over-growth bactery bactery di lumen ususdi lumen usus Reseksi ileumReseksi ileum daerah absorpsi vit daerah absorpsi vit

B12 akan berkurangB12 akan berkurang Inf. Cacing Inf. Cacing Diphyllobotrium latumDiphyllobotrium latum Crohn’s diseaseCrohn’s disease destruksi ileum destruksi ileum daerah absorpsi vit B12 akan daerah absorpsi vit B12 akan

berkurangberkurang

Anemia PerniciosaAnemia Perniciosa

Penyebab tersering defs vit B12Penyebab tersering defs vit B12 Abnormal Abnormal Auto-Imun herediterAuto-Imun herediter Jarang muncul sebelum usia 35 Jarang muncul sebelum usia 35

tahuntahun Scandinavia / Eropa UtaraScandinavia / Eropa Utara Remaja berkulit hitam, wanita Remaja berkulit hitam, wanita

hispanichispanic

Anemia PerniciosaAnemia Perniciosa

Gambaran Klinik : Gambaran Klinik :

Clinic sy akibat defs vit B12, disertaiClinic sy akibat defs vit B12, disertai

- - Gastritis atrophicGastritis atrophic

- - Kelainan Auto-ImunKelainan Auto-Imun ( rheumatoid ( rheumatoid arthritisarthritis

Grave’s disease, defs IgA )Grave’s disease, defs IgA )

- Setelah beberapa thn sebagn pasien - Setelah beberapa thn sebagn pasien

Gastritis Atrophic => Gastritis Atrophic => Carcinoma Carcinoma GasterGaster

GBR. KLINIK DEFS. VIT GBR. KLINIK DEFS. VIT B12B12

Anemia megaloblastikAnemia megaloblastik Bisa anemia berat ( hematokrit sp 10 Bisa anemia berat ( hematokrit sp 10

% )% ) Perubh Perubh sel2 mukosasel2 mukosa : glossitis, : glossitis,

anorexia, diare.anorexia, diare. Ggn.Ggn.neurologikneurologik : : 1. Syaraf perifer 1. Syaraf perifer parestesi parestesi 2. Columna post 2. Columna post ggn keseimbangan ggn keseimbangan 3. Ggn. cerebral3. Ggn. cerebral

Kelainan LaboratorikKelainan Laboratorik

1. Anemia megaloblastik1. Anemia megaloblastik 2. MCV antara 2. MCV antara 110 – 140 fl110 – 140 fl (meningkat ) (meningkat )

Pd sebagn pend : MCV normalPd sebagn pend : MCV normal

( mungkin ok menderita thalassemia ( mungkin ok menderita thalassemia

juga atau defs Fe, tak jelas )juga atau defs Fe, tak jelas ) 3. Hapusan darah tepi : anisositosis & 3. Hapusan darah tepi : anisositosis &

poikilositosis. Khas : poikilositosis. Khas : makro-ovalositmakro-ovalosit. .

Hapusan darah tepiHapusan darah tepi

Morfologi eritrosit sangat abnormal Morfologi eritrosit sangat abnormal seringkali keliru dx sbg A Hemolitik.seringkali keliru dx sbg A Hemolitik. 4. 4. Hipersegmentasi netrofilHipersegmentasi netrofil ( banyak ( banyak

netrofil yg intinya bersegmen 6 – 8 )netrofil yg intinya bersegmen 6 – 8 ) 5. 5. Jumlah retikulosit menurunJumlah retikulosit menurun

Hapusan darah tepiHapusan darah tepi

Defs vit B12 mempengaruhi semua jenisDefs vit B12 mempengaruhi semua jenis

( cell-lines ) hematopoetik ( cell-lines ) hematopoetik pd kasus pd kasus

anemia defs vit B12 yg berat bisa terjadianemia defs vit B12 yg berat bisa terjadi

lekopenialekopenia atau atau trombositopeniatrombositopenia maupun maupun

pansitopenia.pansitopenia.

Aspirasi Sumsum TulangAspirasi Sumsum Tulang Eritropoesis in-efektif ( ggn produksi RBC )Eritropoesis in-efektif ( ggn produksi RBC ) hiperplasi eritroidhiperplasi eritroid ( sbg respons ) ( sbg respons ) Sel megaloblast abnormal dlm SST btk khas :Sel megaloblast abnormal dlm SST btk khas : * ukuran abnormal besar,* ukuran abnormal besar, * * maturasi inti & sitoplasma tdk.sinkron.maturasi inti & sitoplasma tdk.sinkron. Maturasi sitoplasma berlangsung normal , Maturasi sitoplasma berlangsung normal ,

sintesis DNA terganggu sintesis DNA terganggu pembtkn inti pembtkn inti terlambatterlambat Seri mieloid : Seri mieloid : sel meta-mielosit raksasasel meta-mielosit raksasa

Kel. Laboratorik lain :Kel. Laboratorik lain :

In-efektif eritropoesis dlm SST In-efektif eritropoesis dlm SST terjadi terjadi

destruksi sel eritroid yg sedang dlm masa destruksi sel eritroid yg sedang dlm masa perkembangan perkembangan Kadar Kadar LDHLDH ( lactic- ( lactic-dehydrogenase ) sangat meningkat, dan dehydrogenase ) sangat meningkat, dan

Bilirubin 1Bilirubin 1 sedikit meningkat sedikit meningkat

DiagnosisDiagnosis 1. Kadar vit B12 serum rendah1. Kadar vit B12 serum rendah ( normal : 150 -350 pg / mL )( normal : 150 -350 pg / mL ) 2. 2. Schilling testSchilling test ( utk dx A Perniciosa / ( utk dx A Perniciosa /

menurunnya absorpsi vit B12 oral )menurunnya absorpsi vit B12 oral ) Tahap I :Tahap I : pasien di-inj Vit B12 i.m. pasien di-inj Vit B12 i.m. Kmd diberi vit B12 yg sdh di-label Kmd diberi vit B12 yg sdh di-label

p.op.o Tampung urine 24 jamTampung urine 24 jam ( Normal : > 7 % akan diekskresi )( Normal : > 7 % akan diekskresi )

Tahap IITahap II

Diberikan vit B12 yg sdh dilabel, bersama Diberikan vit B12 yg sdh dilabel, bersama

dg faktor intrinsik.dg faktor intrinsik. Bila pasien A Perniciosa ( defs faktor Bila pasien A Perniciosa ( defs faktor

intrinsik ), maka absorpsi akan diperbaiki.intrinsik ), maka absorpsi akan diperbaiki. Pd kasus berat ( epitel usus abnormal ) Pd kasus berat ( epitel usus abnormal ) malabsorpsi umummalabsorpsi umum hsl.test Schilling II hsl.test Schilling II

bisa tetap abnormal sp defek mukosa usus bisa tetap abnormal sp defek mukosa usus pulih.pulih.

TERAPITERAPI

** Pd. Pd. A.PernisiosaA.Pernisiosa ( ggn absorpsi ( ggn absorpsi oral )oral )

Inj. Vit B12 intra-muscular ( IM )Inj. Vit B12 intra-muscular ( IM ) Dosis : Dosis : 200 ug tiap kali pemberian200 ug tiap kali pemberian Minggu I : tiap hari (replacement – Minggu I : tiap hari (replacement –

tx)tx) Minggu II – IV : tiap mingguMinggu II – IV : tiap minggu Tiap bulan sekali ( Tiap bulan sekali ( seumur hidupseumur hidup ) )

Respons TerapiRespons Terapi

Umumnya cepat terlihat, KU membaik, Umumnya cepat terlihat, KU membaik, keluhan berkurang.keluhan berkurang.

Retikulositosis terjadi dlm Retikulositosis terjadi dlm 5 – 7 hari5 – 7 hari.. Bisa terjadi hipokalemia pd hari2 Bisa terjadi hipokalemia pd hari2

pertama.pertama. Abnormalitas hermatologik akan hilang Abnormalitas hermatologik akan hilang

setelah setelah 2 bulan2 bulan.. Ggn SSP akan hilang bila terapi Ggn SSP akan hilang bila terapi

diberikan sebelum diberikan sebelum 6 bln6 bln menderita sakit. menderita sakit.

Anemia MakrositikAnemia Makrositik

akibatakibat

Defisiensi Asam Defisiensi Asam FolatFolat

* DEFISIENSI ASAM * DEFISIENSI ASAM FOLATFOLAT

PendahuluanPendahuluan : : Folic acid = Folic acid = pteryl-mono glutamic acid.pteryl-mono glutamic acid.

Dlm btk reduksi dari Tetra-Hydro-FolateDlm btk reduksi dari Tetra-Hydro-Folate

merupkmerupk mediator penting dlm reaksi mediator penting dlm reaksi

1. Konversi homosistein 1. Konversi homosistein metionin metionin

2. Konversi deoxyuridilate 2. Konversi deoxyuridilate thymidylate thymidylate

(langkah penting dlm sintesis DNA)(langkah penting dlm sintesis DNA)

Asam FolatAsam Folat

Tdp dlm hampir semua buah & sayuranTdp dlm hampir semua buah & sayuran

(terutama gol.jeruk/citrus & sayuran hijau)(terutama gol.jeruk/citrus & sayuran hijau) Kebutuhan : Kebutuhan : 50 – 100 ug / hari 50 – 100 ug / hari Cadangan tubuh : Cadangan tubuh : 5.000 ug5.000 ug ( cukup utk. ( cukup utk.

kebutuhan 2 – 3 bln)kebutuhan 2 – 3 bln) Penyebab tersering defs.As Folat adalahPenyebab tersering defs.As Folat adalah

intake yg kurang.intake yg kurang.

Penyebab Defs. Asam FolatPenyebab Defs. Asam Folat

1. 1. IntakeIntake kurang ( diet miskin asam folat ) kurang ( diet miskin asam folat ) 2. 2. AbsorpsiAbsorpsi terganggu ( Tropical-sprue & terganggu ( Tropical-sprue &

obat spt. Sulfa-salazine & Phenytoin )obat spt. Sulfa-salazine & Phenytoin ) 3. 3. KebuthKebuth.meningkat ( a.hemolitik kronik,.meningkat ( a.hemolitik kronik,

kehamilan, dermatitis-exfoliatif )kehamilan, dermatitis-exfoliatif ) 4. 4. KehilanganKehilangan as folat ( contoh : dialisis ) as folat ( contoh : dialisis ) 5. 5. Hambatan reduksiHambatan reduksi ( methotrexate ) ( methotrexate )

Penurunan intake asam Penurunan intake asam folatfolat

1. Peminum alkohol1. Peminum alkohol 2. Asupan buah & sayur kurang ( geriatri )2. Asupan buah & sayur kurang ( geriatri ) 3. Penderita kanker ( anorexia )3. Penderita kanker ( anorexia ) 4. Anorexia sebab lain4. Anorexia sebab lain 5. Over-cooked food5. Over-cooked food

Gbr.Klinik Defs As FolatGbr.Klinik Defs As Folat

Mirip dg defs vit B 12Mirip dg defs vit B 12 Perbedaan : Perbedaan : tak ada ggn neurologiktak ada ggn neurologik

DiagnosisDiagnosis

1. Anemia makrositik1. Anemia makrositik 2. Pd hapusan darah tepi ditemukan: 2. Pd hapusan darah tepi ditemukan:

- makro-ovalosit- makro-ovalosit

- hipersegmentasi netrofil- hipersegmentasi netrofil 3. Kadar as folat dalam serum atau 3. Kadar as folat dalam serum atau

dalam eritrosit rendahdalam eritrosit rendah 4. Kadar vit B 12 serum normal4. Kadar vit B 12 serum normal

Kel LaboratorikKel Laboratorik

1. Anemia megaloblastik1. Anemia megaloblastik 2. As Folat serum rendah ( 2. As Folat serum rendah ( < 3 ng / mL< 3 ng / mL ) )

normal : > 6 ng / mLnormal : > 6 ng / mL

Hsl bisa normal bila pasien baru sajaHsl bisa normal bila pasien baru saja

makan bhn mengandung as folat.makan bhn mengandung as folat. 3. Kdr as folat eritrosit ( menggambarkan3. Kdr as folat eritrosit ( menggambarkan

intake beb bulan lalu ) intake beb bulan lalu ) < 150 ng / mL< 150 ng / mL

Kel LaboratorikKel Laboratorik

Kadar vit B 12 normalKadar vit B 12 normal Pd alkoholik dg defs as folat, mungkin Pd alkoholik dg defs as folat, mungkin

jugajuga

ditemukan ditemukan anemia akibat peny hati.anemia akibat peny hati.

Pd kasus ini tdp Anemia makrositik tanpaPd kasus ini tdp Anemia makrositik tanpa

disertai perubh morfologi megaloblastikdisertai perubh morfologi megaloblastik

tetapi pd hapusan drh tepi ditemukan tetapi pd hapusan drh tepi ditemukan banyak banyak sel targetsel target..

* Terapi* Terapi

Asam Folat Asam Folat 1 mg / hari1 mg / hari – per oral – per oral Umumnya respons terapi cepat terlihatUmumnya respons terapi cepat terlihat Klinis cepat membaikKlinis cepat membaik Retikulositosis dlm 5 – 7 hariRetikulositosis dlm 5 – 7 hari Koreksi abnormalitas hematologik Koreksi abnormalitas hematologik

tercapaitercapai

sekitar sekitar 2 bln2 bln setlh terapi dimulai. setlh terapi dimulai.

SEKIANSEKIAN