TEKNOLOGI SEDIAAN STERIL

CPOB SEDIAAN STERIL

DOSEN : IKA RISTIA, S.Farm, Apt

DI SUSUN OLEH :KELOMPOK 5

RENNI ANGGRAINI

RETNO KURNIAWATI

RIA DWI UTAMI

RIA REDA VITALOVA

RONALD DIAZ

RIZKI UTARI

SAFARINA

SETRI HARPIA NINGSIH

SITI NURJANAH

AKADEMI FARMASI YARSI PONTIANAK

TAHUN 2015

KATA PENGANTAR

Puji syukur kepada Allah SWT, Tuhan Yang Maha Kuasa, yang memberi rahmat dan

karunia kepada makhluk-Nya yang berusaha dan bekerja sepenuh hati. Penyusun menyadari

bahwa makalah  ini dapat disusun dan dibuat  tak lepas dari kemahakuasaan Tuhan. Untuk itu

sujud penyusun sembahkan untuk-Nya.

Penyusunan makalah ini dimaksudkan untuk memenuhi sebagian Persyaratan tugas

Teknologi Sediaan Steril. Makalah dengan judul “CPOB Sediaan Steril”  ini disadari penulis

bahwa banyak kekurangan dan kelemahan dalam penyajiannya untuk itu diharapkan

bimbingan, arahan dan perbaikan.

Penulis mengucapkan terima kasih dan penghargaan kepada Dosen pembimbing mata

kuliah teori teknologi Sediaan Steril serta terima kasih penulis sampaikan pula kepada

seluruh teman-teman mahasiswa seangkatan yang telah ikut berjuang dan saling membantu

selama proses perkuliahan, sampai dengan Penyusunan makalah ini.

Semoga aktivitas yang kita laksanakan beroleh karunia dan Ridho dari Allah Tuhan

Yang Maha Esa. Amin

Penulis

22 November 2015

DAFTAR ISIKATA PENGANTAR........................................................................................................2

DAFTAR ISI..........................................................................................................................3

BAB I.................................................................................................................................4

PENDAHULUAN..............................................................................................................4

1.1 Latar Belakang.........................................................................................................4

1.2 Tujuan.......................................................................................................................6

1.3 Rumusan Masalah...................................................................................................6

BAB II......................................................................................................................................6

PEMBAHASAN......................................................................................................................6

2.1 Prinsip Umum Pembuatan Produk Steril..............................................................7

2.2 Teknologi Isolator..................................................................................................10

2.3 Teknologi Peniupan/ Pengisian/Penyelengan.......................................................11

2.4 Produk yang Disterilisasi Akhir............................................................................11

2.5 Pembuatan Secara Aseptis....................................................................................12

2.6 Personalia...............................................................................................................13

2.7 Bangunan Dan Fasilitas.........................................................................................14

2.8 Peralatan.................................................................................................................16

2.9 Sanitasi....................................................................................................................18

2.10 Air untuk produk steril.........................................................................................19

2.11 Pengolahan Produk Steril......................................................................................19

2.12 Sterilisasi.................................................................................................................22

1. Sterilisasi Akhir......................................................................................................22

2. Sterilisasi Cara Panas............................................................................................22

3. Sterilisasi Cara Panas Basah.................................................................................23

4. Sterilisasi Cara Panas Kering...............................................................................23

5. Sterilisasi dengan Cara Radiasi............................................................................24

6. Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan.....................................................................24

2.13 Filtrasi Obat yang Tidak Dapat Disterilkan Dalam Wadah Akhirnya..............25

2.14 Indikator Biologis dan Kimiawi............................................................................25

2.15 Penyelesaian Produk Steril....................................................................................26

2.16 Pengawasan Mutu..................................................................................................27

BAB III...................................................................................................................................28

PENUTUP..............................................................................................................................28

3.1. Kesimpulan.............................................................................................................28

DAFTAR PUSTAKA............................................................................................................29

BAB I

PENDAHULUAN1.1 Latar Belakang

Obat adalah suatu zat yang dimaksudkan untuk dipakai dalam diagnosis, mengurangi

rasa sakit, serta mengobati atau mencegah penyakit. Salah satu upaya yang dilakukan

pemerintah untuk menjamin tersedianya obat yang bermutu, aman dan berkhasiat yaitu

dengan mengharuskan setiap industri untuk menerapkan Cara Pembuatan Obat Yang Baik

(CPOB).

Industri farmasi saat ini sudah berkembang pesat dalam rangka memenuhi obat-

obatan secara nasional. Perusahaan farmasi sebagai perusahaan pada umumnya melakukan

kegiatan usaha yang meliputi proses menghasilkan barang yaitu obat-obatan. CPOB

merupakan suatu konsep dalam industri farmasi mengenai prosedur atau langkah-langkah

yang dilakukan dalam suatu industri farmasi untuk menjamin mutu obat jadi, yang diproduksi

dengan menerapkan “Good Manufacturing Practices ” dalam seluruh aspek dan rangkaian

kegiatan produksi sehingga obat yang dihasilkan senantiasa memenuhi persyaratan mutu

yang ditentukan sesuai dengan tujuan penggunaannya.

CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan

yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek

produksi dan pengendalian mutu.

Ruang lingkup CPOB edisi 2006 meliputi Manajemen Mutu, Personalia, Bangunan

dan Fasilitas, Peralatan, Sanitasi dan Hygiene, Produksi, Pengawasan Mutu, Inspeksi Diri dan

Audit Mutu, Penanganan Keluhan terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk

Kembalian, Dokumentasi, Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak, serta Kualifikasi

dan Validasi. 

Ada empat landasan umum dalam CPOB 2006 yaitu :

1. Pada pembuatan obat pengawasan secara menyeluruh adalah sangat essensial untuk

menjamin bahwa konsumen menerima obat yang bermutu tinggi. Pembuatan obat

secara sembarangan tidak dibenarkan bagi obat yang akan digunakan sebagai

penyelamat jiwa atau memulihkan atau memelihara kesehatan.

2.  Tidaklah cukup apabila obat jadi hanya sekedar lulus dari serangkaian pengujian,

tetapi yang menjadi sangat penting adalah mutu harus dibentuk ke dalam produk.

Mutu obat tergantung pada bahan awal, proses pembuatan dan pengawasan mutu,

bangunan, peralatan yang dipakai, dan personalia yang terlibat dalam pembuatan obat.

3.  Untuk menjamin mutu suatu obat jadi tidak boleh hanya mengandalkan hanya pada

pengujian tertentu saja. Semua obat hendaklah dibuat dalam kondisi yang

dikendalikan dan dipantau dengan cermat.

4. CPOB merupakan pedoman yang bertujuan untuk memastikan agar sifat dan mutu

obat yang dihasilkan sesuai dengan yang dikehendaki.

Aspek CPOB adalah  manajemen mutu , personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan,

sanitasi dan hygiene, produksi, pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan

keluhan terhadap produk, penarikan kembali produk dan produk kembalian, pembuatan dan

analisis berdasarkan kontrak, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak, dan

kualifikasi dan validasi.

1.2 Tujuan

Adapun tujuan dari pada pembuatan makalah ini adalah untuk mengetahui dan

mempelajari cara sterilisasi, teknik dan prosedur pembuatan sediaan farmasi steril sesuai

dengan ketentuan cara pembuatan obat yang baik.

1.3 Rumusan Masalah

Adapun rumusan masalah dari makalah ini adalah :

1. Bagaimana prinsip dan prosedur pembuatan obat yang baik untuk produk sediaan

steril ?

2. Apa saja yang mencakup di dalam CPOB untuk pembuatan produk steril ?

3. Bagaimana cara sterelisasi produk sediaan steril berdasarkan CPOB ?

4. Bagaimana pengawasan mutu untuk sediaan steril ?

BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Prinsip Umum Pembuatan Produk Steril

Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan

memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari

ketrampilan, pelatihan dan sikap dari personil yang terlibat. Pemastian Mutu sangatlah

penting dan cara pembuatan ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode pembuatan

dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau

pengujian produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu- satunya andalan untuk menjamin

sterilitas atau aspek mutu lain.

Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di area bersih, memasuki area ini

hendaklah melalui ruang penyangga untuk personil dan/atau peralatan dan bahan. Area bersih

hendaklah dijaga tingkat kebersihannya sesuai standar kebersihan yang ditetapkan dan

dipasok dengan udara yang telah melewati filter dengan efisiensi yang sesuai.

Berbagai kegiatan persiapan komponen, pembuatan produk dan pengisian hendaklah

dilakukan di ruang terpisah di dalam area bersih. Kegiatan pembuatan produk steril dapat

digolongkan dalam dua kategori yaitu; pertama produk yang disterilkan dalam wadah akhir

dan disebut juga sterilisasi akhir, kedua produk yang diproses secara aseptik pada sebagian

atau semua tahap.

Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik

lingkungan yang dipersyaratkan. Tiap kegiatan pembuatan membutuhkan tingkat kebersihan

ruangan yang sesuai dalam keadaan operasional untuk meminimalkan risiko pencemaran oleh

partikulat dan/atau mikroba pada produk dan/atau bahan yang ditangani.

Kondisi “operasional” dan “non- operasional” hendaklah ditetapkan untuk tiap ruang

bersih. Keadaan “non- operasional” adalah kondisi di mana fasilitas telah terpasang dan

beroperasi, lengkap dengan peralatan produksi tetapi tidak ada personil. Kondisi

“operasional” adalah kondisi di mana fasilitas dalam keadaan jalan sesuai modus

pengoperasian yang ditetapkan dengan sejumlah tertentu personil yang sedang bekerja. Agar

tercapai kondisi “operasional” maka area tersebut hendaklah didesain untuk mencapai tingkat

kebersihan udara tertentu pada kondisi “non-operasional”.

Pada pembuatan produk steril dibedakan 4 kelas kebersihan :

1) Kelas A: Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misalnya zona pengisian, wadah

tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan secara aseptik. Umumnya kondisi

ini dicapai dengan memasang unit aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat

kerja. Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata

berkisar 0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam ruang bersih

terbuka. Keadaan laminar yang selalu terjaga hendaklah dibuktikan dan divalidasi.

Aliran udara searah berkecepatan lebih rendah dapat digunakan pada isolator tertutup

dan kotak bersarung tangan.

2) Kelas B: Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptik, kelas ini adalah lingkungan

latar belakang untuk zona kelas A.

3) Kelas C dan D: Area bersih untuk melakukan tahap pembuatan produk steril dengan

tingkat risiko lebih rendah.

Sistem udara laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata antara

0,36 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi uji 15 – 30 cm di bawah filter terminal.

Kecepatan aliran udara di daerah kerja minimal 0,36 m/detik. Aliran udara searah

(unidirectional airflow/ UDAF) dengan kecepatan yang lebih rendah dapat digunakan pada

isolator yang tertutup dan kotak bersarung tangan (Glove boxes). Untuk mencapai kebersihan

udara Kelas B, C dan D, perhitungan frekuensi pertukaran udara hendaklah disesuaikan

dengan ukuran ruangan, mesin yang digunakan dan jumlah personil yang bekerja di dalam

ruangan. Hendaklah dilakukan tes integritas/ kebocoran pada filter HEPA terpasang sesuai

dengan ISO 14644-3 dengan interval waktu tiap 6 bulan, atau tidak lebih dari 12 bulan.

Tujuan pelaksanaan tes ini adalah untuk memastikan bahwa media filter, bingkai dan semua

segel (seal) pada filter yang terpasang bebas dari kebocoran. Bahan aerosol yang dipilih

untuk melakukan tes kebocoran hendaklah tidak mendukung pertumbuhan mikroba, misal

polyalphaolefine (PAO), dan terdiri dari partikel aerosol dalam jumlah yang cukup besar.

Tabel jumlah partikulat di udara untuk kelas di atas :

Catatan:

a) Pengukuran partikel berdasarkan penggunaan alat penghitung partikel udara

“diskret” (tidak kontinu) untuk mengukur konsentrasi partikel sama atau lebih tinggi dari

ambang batas yang ditetapkan. Sistem pengukuran secara terus menerus hendaklah

digunakan untuk memantau konsentrasi partikel di zona kelas A, dan disarankan juga untuk

lingkungan kelas B. Untuk pengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak kurang

dari 1 m3 untuk kelas A dan B dan dianjurkan juga untuk kelas C.

b) Jumlah partikulat seperti yang tercantum pada tabel di atas untuk keadaan “non-

operasional”, setelah kegiatan selesai dan tanpa personil, hendaklah dicapai segera setelah

“pembersihan” yang berkisar antara 15 – 20 menit (angka acuan). Jumlah partikulat untuk

kelas A “kondisi operasional” seperti yang tercantum pada tabel di atas hendaklah selalu

dipertahankan tiap kali produk atau wadah terbuka terpapar ke lingkungan sekelilingnya. Ada

kemungkinan jumlah partikulat tidak memenuhi standar pada titik pengisian ketika proses

pengisian berlangsung, hal ini masih dapat diterima karena timbulnya partikel atau percikan

(droplets) dari produk itu sendiri.

c) Untuk dapat mencapai kelas kebersihan udara B, C dan D, jumlah pertukaran udara

hendaklah disesuaikan dengan ukuran ruangan, dan peralatan serta personil yang ada dalam

ruangan tersebut. Dipersyaratkan sekurang- kurangnya mempunyai pertukaran udara 20 kali

per jam pada ruang dengan pola aliran yang baik. Sistem tata udara untuk kelas kebersihan

ruangan A, B hendaklah dilengkapi dengan filter udara akhir yang tepat misalnya HEPA.

Kelas Non-operasional (b) Operasional (b)Jumlah maksimum partilkel /m³ yang diperbolehkan untuk kelas setara atau lebih tinggi dari (a)0,5µm (d) 5µm 0,5µm (d) 5µm

A 3.500 1 (e) 3.500 1 (e)

B (c) 3.500 1 (e) 350.000 2.000C (c) 350.000 2.000 3.500.000 20.000D (c) 3.500.000 20.000 Tidak

ditetapkan (f)

Tidak ditetapkan (f)

d) Pedoman yang diberikan untuk jumlah partikel maksimum yang diperbolehkan

pada kondisi “non-operasional” dan “operasional” kurang lebih sesuai dengan kelas

kebersihan dalam EN/ISO 14644-1 pada ukuran partikel 0.5 µm.

e) Area tersebut diharapkan sepenuhnya bebas dari partikel yang berukuran lebih

besar dari 5 µm. Karena tidak mungkin untuk menunjukkan tidak adanya partikel dengan

pengukuran statistik yang bermakna, maka batas ditetapkan menjadi 1 partikel/m3. Pada saat

kualifikasi ruang bersih hendaklah diperlihatkan bahwa area tersebut dapat selalu memenuhi

batas yang telah ditetapkan.

f) Persyaratan dan batas akan tergantung pada jenis kegiatan yang dilakukan.

Area tersebut hendaklah dipantau selama kegiatan berlangsung untuk mengendali-

kan kebersihan partikulat dari berbagai kelas terhadap. Di mana berlangsung kegiatan

aseptik, hendaklah sering dilakukan pemantauan misalnya dengan cawan papar (settle

plates), pengambilan sampel udara secara volumetris (volumetric air), dan pengambilan

sampel permukaan (dengan menggunakan cara apus dan cawan kontak). Pengambilan sampel

selama kegiatan berlangsung hendaklah tidak memengaruhi perlindungan zona. Hasil

pemantauan hendaklah menjadi bahan pertimbangan ketika melakukan pengkajian catatan

bets dalam rangka pelulusan produk jadi. Permukaan tempat kerja dan personil hendaklah

dipantau setelah suatu kegiatan kritis selesai dilakukan. Pemantauan tambahan secara

mikrobiologis juga dibutuhkan di luar kegiatan produksi misalnya setelah validasi sistem,

pembersihan dan sanitasi.

2.2 Teknologi Isolator

Penggunaan teknologi isolator dimaksud kan untuk memperkecil intervensi manusia

pada area proses yang mungkin dapat mengakibatkan penurunan risiko pencemaran mikroba,

dari lingkungan, secara signifikan terhadap produk yang dibuat secara aseptik. Ada berbagai

desain isolator dan alat transfer. Isolator dan lingkungan sekitarnya hendaklah didesain

sedemikian rupa sehingga mutu udara yang dipersyaratkan untuk zona tersebut dapat dicapai.

Isolator dibuat dari berbagai bahan yang tahan terhadap tusukan dan kebocoran. Alat transfer

bervariasi dari desain satu pintu, dua pintu sampai ke sistem tertutup secara sempurna yang

disatukan dengan mekanisme sterilisasi.

Transfer bahan ke dalam dan ke luar unit merupakan sumber kontaminasi yang paling

potensial. Secara umum, area di dalam isolator merupakan zona lokal untuk melakukan

manipulasi yang berisiko tinggi, meskipun laminar air flow bisa tidak ada di area kerja ini.

Kelas udara yang diperlukan untuk lingkungan latar belakang tergantung pada desain isolator

tersebut serta penggunaannya. Hal tersebut hendaklah dikendalikan dan untuk proses aseptik

setidaknya kelas D. Solator hendaklah digunakan hanya setelah dilakukan validasi yang

sesuai. Validasi hendaklah mempertimbangkan semua faktor kritis dari teknologi isolator,

misalnya mutu udara di dalam dan di luar (latar belakang) isolator, sanitasi isolator, proses

transfer dan kekedapan isolator. Pemantauan hendaklah dilakukan secara rutin dan mencakup

uji kebocoran isolator dan sistem sarung tangan/lengan yang sering

2.3 Teknologi Peniupan/ Pengisian/Penyelengan

Mesin peniup/pengisi/penyegel merupakan satu rangkaian mesin, di mana dalam

suatu operasi yang kontinu, wadah produk dibentuk dari granulat termoplastis, diisi dan

kemudian disegel, semua ini dilakukan oleh satu unit mesin otomatis. Mesin

peniup/pengisi/penyegel yang digunakan untuk produksi aseptik yang dilengkapi dengan air

shower yang efektivitasnya sama dengan kelas A dapat dipasang dalam lingkungan minimal

kelas C, dengan syarat mengenakan pakaian kerja kelas A/B. Mesin yang digunakan untuk

pembuatan produk dengan sterilisasi akhir hendaklah dipasang dalam lingkungan minimal

kelas D.

Lingkungan kerja hendaklah memenuhi persyaratan jumlah partikel dan mikroba pada

kondisi “non-operasional” dan persyaratan jumlah mikroba hanya pada saat beroperasi.

Disebabkan teknologi khusus ini, perhatian khusus hendaklah diberikan minimal pada hal

berikut: desain dan kualifikasi peralatan, validasi dan reprodusibilitas dari pembersihan-di-

tempat (cleaning-in-place) dan sterilisasi-di-tempat (sterilization-in- place), tingkat

kebersihan lingkungan latar belakang di mana peralatan tersebut ditempatkan, pelatihan dan

pakaian kerja operator, serta intervensi terhadap zona kritis mesin termasuk proses perakitan

aseptik sebelum memulai proses pengisian.

2.4 Produk yang Disterilisasi Akhir

Penyiapan komponen dan sebagian besar produk, yang memungkinkan untuk disaring

dan disterilisasi, hendaklah dilakukan di lingkungan minimal kelas D untuk mengurangi

risiko cemaran mikroba dan partikulat. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan

yaitu karena cemaran mikroba, misalnya, produk yang secara aktif mendukung pertumbuhan

mikroba atau harus didiamkan selama beberapa saat sebelum sterilisasi atau terpaksa diproses

dalam tangki tidak tertutup, maka penyiapan hendaklah dilakukan di lingkungan kelas C.

Pengisian produk yang akan disterilisasi akhir hendaklah dilakukan di lingkungan

minimal kelas C. Bila ada risiko terhadap produk yang di luar kebiasaan yaitu karena

cemaran dari lingkungan, misalnya karena kegiatan pengisian berjalan lambat atau wadah

berleher-lebar atau terpaksa terpapar lebih dari beberapa detik sebelum ditutup, pengisian

hendaklah dilakukan di zona kelas A dengan latar belakang minimal kelas C. Yang dimaksud

dengan Zona Kelas A adalah proses pengisian dilakukan di bawah aliran udara UDAF yang

memberikan kondisi Kelas A dengan latar belakang lingkungan Kelas C sebelum proses

sterilisasi akhir.

Penyiapan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi pada umumnya hendaklah

dilakukan di lingkungan kelas C sebelum disterilisasi akhir.

2.5 Pembuatan Secara Aseptis

Tujuan dari proses aseptis adalah untuk mempertahankan sterilitas produk yang dibuat

dari komponen-komponen yang masing-masing telah disterilisasi sebelumnya dengan

menggunakan salah satu cara dari metode yang ada. Kondisi operasional hendaklah dapat

mencegah kontaminasi mikroba. Untuk menjaga sterilitas komponen dan produk selama

proses aseptis, perhatian perlu diberikan pada :

• lingkungan

• personil

• permukaan yang kritis

• sterilisasi wadah/ tutup dan prosedur pemindahannya

• waktu tunggu maksimum bagi produk sebelum pengisian ke dalam wadah akhir

• filter untuk sterilisasi.

Komponen setelah dicuci hendaklah ditangani di lingkungan minimal kelas D.

Penanganan bahan awal dan komponen steril, kecuali pada proses selanjutnya untuk

disterilisasi atau disaring dengan menggunakan filter mikroba, hendaklah dilakukan di

lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B.

Proses pembuatan larutan yang akan disterilisasi secara filtrasi hendaklah dilakukan di

lingkungan kelas C; bila tidak dilakukan filtrasi, penyiapan bahan dan produk hendaklah

dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B. Penanganan dan pengisian

produk yang dibuat secara aseptik hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar

belakang kelas B.

Transfer wadah setengah-tertutup, yang akan digunakan dalam proses beku-kering

(freeze drying) hendaklah, sebelum proses penutupan dengan stopper selesai, dilakukan di

lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B atau dalam nampan (tray) transfer yang

tertutup di lingkungan kelas B. Pembuatan dan pengisian salep, krim, suspensi dan emulsi

hendaklah dilakukan di lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas B, apabila produk

terpapar dan tidak akan disaring.

Untuk produk yang berisiko besar terhadap kontaminasi partikel selama proses,

misalnya infus bervolume >100ml, dan produk dalam wadah bermulut lebar maka

pembilasan akhir dan penanganan komponen setelah dicuci hendaklah dilakukan di bawah

LAF yang dipasang di lingkungan minimal Kelas D.

2.6 Personalia

Hanya personil dalam jumlah terbatas yang diperlukan boleh berada di area bersih;

hal ini penting khususnya pada proses aseptik. Inspeksi dan pengawasan hendaklah

dilaksanakan sedapat mungkin dari luar area bersih.

Personil yang bekerja di area bersih dan steril hendaklah dipilih secara seksama untuk

memastikan bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan penuh disiplin dan tidak

mengidap suatu penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya

pencemaran mikrobiologis terhadap produk.

Semua personil (termasuk bagian pembersihan dan perawatan) yang akan bekerja di

area tersebut hendaklah mendapat pelatihan teratur dalam bidang yang berkaitan dengan

pembuatan produk steril yang benar, termasuk mengenai higiene dan pengetahuan dasar

mikrobiologi. Bila personil dari luar yang tidak pernah menerima pelatihan seperti di atas

(misalnya kontraktor bangunan atau perawatan), yang harus masuk ke dalam area bersih,

perhatian khusus hendaklah diberikan dengan instruksi dan pengawasan. Standar higiene

perorangan dan kebersihan yang tinggi adalah esensial. Personil yang terlibat dalam

pembuatan produk steril hendaklah diinstruksikan untuk melaporkan semua kondisi

kesehatan yang dapat menyebabkan penyebaran cemaran yang tidak normal jumlah dan

jenisnya; pemeriksaan kesehatan secara berkala perlu dilakukan. Tindakan yang diambil

terhadap personil yang dapat menimbulkan bahaya pencemaran mikrobiologis hendaklah

diputuskan oleh personil kompeten yang ditunjuk.

Pakaian dari rumah tidak boleh dibawa masuk ke area bersih, dan personil yang

memasuki kamar ganti pakaian hendaklah sudah mengenakan pakaian kerja reguler standar.

Pakaian kerja reguler hendaklah tidak dibawa masuk ke dalam kamar ganti pakaian yang

berhubungan dengan ruang berkelas B dan C. Untuk tiap personil yang bekerja di kelas A/B,

pakaian kerja steril (disterilkan atau disanitasi dengan memadai) hendaklah disediakan untuk

tiap sesi kerja. Sarung tangan hendaklah secara rutin didisinfeksi selama bekerja. Masker dan

sarung tangan hendaklah diganti paling sedikit pada tiap sesi kerja.

Pencucian pakaian kerja untuk ruang steril hendaklah dipisahkan dari pencucian

pakaian kerja area lain. Hal ini dilakukan untuk menghindari terkontaminasi pakaian steril

dengan serat dari pakaian kerja lain. Bagi karyawan wanita yang menggunakan kosmetika

hendaklah membasuh wajah untuk menghilangkan kosmetika antara lain bedak dan alas

bedak, lipstik, perona mata, dan sebagainya. Pakaian yang direkomendasikan untuk ruang

bersih serta rancangan dan frekuensi penggantian pakaian dan pelindung lain yang dianjurkan

Pakaian dan mutunya hendaklah disesuaikan dengan proses dan kelas kebersihan area

kerja. Pakaian tersebut hendaklah dipakai sesuai dengan tujuannya untuk melindungi produk

dari kontaminasi. Penjelasan pakaian kerja yang dipersyaratkan untuk tiap kelas adalah

sebagai berikut:

Kelas D: Rambut - dan jika relevan – janggut hendaklah ditutup. Pakaian pelindung

reguler, sepatu yang sesuai atau penutup sepatu hendaklah dikenakan. Perlu diambil

tindakan pencegahan yang sesuai untuk menghindarkan kontaminasi yang berasal dari

bagian luar area bersih.

Kelas C: Rambut - dan jika relevan - janggut dan kumis hendaklah ditutup. Pakaian

model terusan atau model celana- baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat

diikat, memiliki leher tinggi dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai hendaklah

dikenakan. Pakaian kerja ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat.

Kelas A/B: Penutup kepala hendaklah menutup seluruh rambut - dan jika relevan –

janggut dan kumis. Penutup kepala hendaklah diselipkan ke dalam leher baju. Penutup

muka hendaklah dipakai untuk mencegah penyebaran percikan. Model terusan atau

model celana-baju, yang bagian pergelangan tangannya dapat diikat, memiliki leher

tinggi hendaklah dikenakan. Hendaklah dipakai sarung tangan plastik atau karet steril

yang bebas serbuk dan penutup kaki steril atau didisinfeksi. Ujung celana hendaklah

diselipkan ke dalam penutup kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung

tangan. Pakaian pelindung ini hendaklah tidak melepaskan serat atau bahan partikulat

dan mampu menahan partikel yang dilepaskan dari tubuh.

Hanya personil yang berwenang yang boleh memasuki area bangunan dan fasilitas

dengan akses terbatas.

2.7 Bangunan Dan Fasilitas

Semua bangunan dan fasilitas hendaklah, sedapat mungkin, didesain untuk mencegah

masuknya personil yang melakukan pengawasan dan pengendalian bila tidak diperlukan.

Area kelas B hendaklah didesain sehingga semua kegiatan dapat diamati dari luar. Di area

bersih, semua permukaan yang terpapar hendaklah halus, kedap air dan tidak retak untuk

mengurangi pelepasan atau akumulasi partikel atau mikroba dan untuk memungkinkan

penggunaan berulang bahan pembersih dan bahan disinfektan. Bak cuci dan drainase

hendaklah dilarang di area kelas C, B dan A. Di area lain, penyekat udara hendaklah dipasang

di antara mesin atau bak cuci dan drainase. Saluran pembuangan untuk daerah yang lebih

rendah tingkat kebersihannya, jika dipasang, hendaklah dilengkapi dengan jebakan yang

efektif atau penutup air untuk mencegah aliran balik. Semua saluran air hendaklah terbuka

dan mudah dibersihkan serta dihubungkan dengan drainase luar dengan tepat untuk

mencegah masuknya cemaran mikrobiologis. Ruang ganti pakaian hendaklah didesain seperti

ruang penyangga dan digunakan sebagai pembatas fisik untuk berbagai tahap penggantian

pakaian dan memperkecil cemaran mikroba dan partikulat terhadap pakaian pelindung.

Ruang ganti tersebut hendaklah dibilas secara efektif dengan udara yang telah tersaring.

Tahap terakhir dari ruang ganti hendaklah, pada kondisi ”non-operasional”, mempunyai

tingkat kebersihan yang sama dengan ruang berikutnya. Penggunaan ruang ganti terpisah

untuk memasuki dan meninggalkan daerah bersih kadang- kadang diperlukan. Pada

umumnya hendaklah fasilitas pencucian tangan disediakan hanya pada tahap awal ruang ganti

pakaian

Pintu-pintu ruang penyangga hendaklah tidak dibuka secara bersamaan.

Sistem interlock atau sistem peringatan visual dan/atau audio hendaklah dioperasikan untuk

mencegah terbukanya lebih dari satu pintu pada saat yang bersamaan.

Pasokan udara yang disaring hendaklah dapat menjaga perbedaan tekanan positif dan

aliran udara ke area sekelilingnya yang berkelas kebersihan lebih rendah pada seluruh kondisi

“operasional” dan hendaklah dapat membilas area tersebut dengan efektif. Ruang

bersebelahan dengan kelas kebersihan yang berbeda hendaklah mempunyai perbedaan

tekanan berkisar 10 - 15 pascal (nilai acuan). Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk

perlindungan kepada zona yang mempunyai risiko tertinggi, yaitu, daerah yang udaranya

berhubungan langsung dengan produk dan komponen yang telah dibersihkan yang akan

bersentuhan dengan produk. Berbagai rekomendasi mengenai pasokan udara dan perbedaan

tekanan mungkin memerlukan modifikasi bila diperlukan untuk menahan beberapa bahan,

misalnya bahan yang bersifat patogenis, bertoksisitas tinggi, radioaktif, bahan atau produk

berupa virus atau berupa bakteri hidup. Dekontaminasi fasilitas tersebut dan pengolahan

udara yang keluar dari area bersih mungkin diperlukan untuk beberapa kegiatan.

Pintu hendaklah membuka ke arah ruang bertekanan udara lebih tinggi yang

dilengkapi dengan door-closer. Pengecualian diperbolehkan untuk pintu darurat dan

persyaratan K3 yang berlaku serta persyaratan sistem pengungkungan. Tidak boleh ada

perubahan lebih dari satu kelas kebersihan pada airlock atau jalan masuk dan ruang ganti,

Contoh: Jalan masuk dari Kelas D terhubung dengan airlock Kelas C, yang kemudian menuju

ke ruang ganti Kelas B untuk menuju ke ruang bersih Kelas B. Ruang ganti hendaklah

mempunyai ukuran yang cukup untuk kenyamanan berganti pakaian dan dilengkapi dengan

cermin sehingga personil dapat memeriksa dan memastikan pengenaanpakaian yang benar

sebelum meninggalkan ruang ganti. Sistem peringatan dapat berupa alarm yang akan

berbunyi atau lampu yang akan menyala jika batas perbedaan tekanan udara terlewati.

Catatan perbedaan tekanan dapat dilakukan secara manual dengan menuliskan pada buku log

atau secara otomatis jika menggunakan Building Automation System (BAS). Suhu dan

kelembaban udara hendaklah dijaga untuk mencegah pertumbuhan jamur/ kapang.Dapat

digunakan sistem komunikasi elektris 2 arah, misalnya interkom (hands free).

Pertimbangan perlu diberikan untuk membatasi akses yang tidak diperlukan ke area pengisian

kritis, misalnya zona pengisian kelas A dengan memasang barier fisik, contoh suatu barier

fisik adalah tirai plastik yang dipasang pada LAF.

2.8 Peralatan

Ban berjalan tidak boleh menembus sekat yang membatasi area kelas A atau B

dengan ruang proses yang mempunyai standar kebersihan lebih rendah, kecuali ban berjalan

tersebut dapat secara terus- menerus disterilkan (misalnya melalui terowongan sterilisasi).

Sedapat mungkin peralatan yang digunakan untuk memproses produk steril hendaklah dipilih

supaya dapat disterilisasi secara efektif dengan menggunakan uap, atau panas kering atau

metode lain.

Peralatan, fiting dan sarana lain, sejauh memungkinkan, hendaklah dirancang dan

dipasang sedemikian rupa sehingga kegiatan, perawatan dan perbaikan dapat dilaksanakan

dari luar area bersih. Jika proses sterilisasi diperlukan hendaklah dilakukan setelah perakitan

kembali selesai, bila memungkinkan.

Bila standar kebersihan tidak dapat dipertahankan saat dilakukan pekerjaan perawatan

yang diperlukan di dalam ruang bersih, ruang tersebut hendaklah dibersihkan, didisinfeksi

dan/atau disterilkan sebelum proses dimulai kembali. nstalasi pengolahan dan sistem

distribusi air hendaklah didesain, dikonstruksi dan dirawat untuk menjamin agar air yang

dihasilkan memenuhi persyaratan mutu yang sesuai. Hendaklah dipertimbangkan agar

perawatan sistem air mencakup program pengujian yang diperlukan. Sistem hendaklah tidak

dioperasikan melampaui kapasitas yang dirancang.

Hendaklah dilakukan validasi dan perawatan terencana terhadap semua peralatan

seperti sterilisator, sistem penanganan dan penyaringan udara, ventilasi udara dan filter gas

serta sistem pengolahan, penyimpanan dan pendistribusian air; persetujuan untuk penggunaan

kembali setelah dilakukan perawatan harus dicatat. Peralatan kritis yang harus dikualifikasi

antara lain sterilisator misal otoklaf dan oven. Kualifikasikinerja otoklaf hendaklah

mencakup:

Distribusi panas

Pengukuran hendaklah menggunakan probe/ termokopel minimal 10 buah; 12 buah

untuk 2 m3 dan tiap penambahan 1 m3 jumlah probe/ termokopel hendaklah ditambah

2, dengan perbedaan suhu antar probe/ termokopel tidak lebih dari 1°C sedangkan

titik tertinggi dan terendah hasil pemeriksaan distribusi panas hendaklah maksimal

5°C dalam keadaan kosong.

Penetrasi panas

Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar antara lain:

* Bacillus stearothermophilus

Kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap otoklaf dalam keadaan baik kosong maupun

terisi untuk tiap jenis muatan, misal: wadah terisi, wadah kosong, pakaian dan sebagainya.

Untuk muatan yang berisi cairan lebih dari 100 ml (misalnya 250 ml, 500 ml dan 1000 ml)

hendaklah dilakukan pemetaan suhu (container mapping). Pemetaan suhu dapat dilakukan

dengan ”bracketing method”bila mempunyai ketiga jenis kemasan tersebut. Untuk proses

sterilisasi wadah yang besar, filter yang sudah dirakit dalam rumah filter dan obat jadi dalam

kemasan yang besar, termokopel dan bioindikator hendaklah dimasukkan kedalamnya.

Kualifikasikinerja oven : Kualifikasi hendaklah dilakukan terhadap oven dalam

keadaan kosong maupun terisi untuk tiap jenis muatan, misal: wadah kosong, nozzle dan

sebagainya. Untuk produk yang harus bebas pirogen, kualifikasi oven hendaklah mencakup

validasi proses depirogenisasi. Penetrasi panas dilakukan menggunakan mikroba standar

antara lain: * Bacillus subtilis

Kualifikasi hendaklah dilakukanpada:

alat baru dipasang, dimodifikasi, dipindahkan atau penggantian setiap komponen yang

kritis dari sterilisator;

rekualifikasi periodik;

tiap perubahan konfigurasi muatan (”loading pattern”); dan

masalah kontaminasi.

Termokopel yang dipakai untuk melakukan kualifikasi baik otoklaf maupun oven

sterilisator hendaklah dikalibrasi sebelum dan sesudah kualifikasi.

2.9 Sanitasi

Sanitasi area bersih sangatlah penting. Area tersebut hendaklah dibersihkan secara

menyeluruh sesuai program tertulis. Bila menggunakan disinfektan hendaklah memakai lebih

dari satu jenis. Pemantauan hendaklah dilakukan secara berkala untuk mendeteksi

perkembangan galur mikroba yang resisten. Dengan mempertimbangkan efektivitasnya yang

terbatas, lampu ultraviolet hendaklah tidak digunakan untuk menggantikan disinfektan

kimiawi.

Disinfektan dan detergen hendaklah dipantau terhadap cemaran mikroba; hasil

pengenceran hendaklah ditempatkan dalam wadah yang telah dicuci bersih dan hanya boleh

disimpan dalam jangka waktu yang telah ditentukan, kecuali bila disterilkan. Disinfektan dan

deterjen yang digunakan untuk area kelas A dan B hendaklah disterilkan sebelum digunakan.

Fumigasi dalam area bersih dapat bermanfaat untuk mengurangi mengurangi kontaminasi

mikrobiologis pada tempat yang tidak terjangkau.

Untuk mengendalikan kebersihan mikrobiologis dari berbagai tingkat kebersihan pada

saat kegiatan berlangsung, area bersih hendaklah dipantau. Saat kegiatan aseptik berlangsung,

pemantauan hendaklah dilakukan sesering mungkin dengan metode cawan papar,

pengambilan sampel udara secara volumetris (volumetric air), dan pengambilan sampel

permukaan (cara apus dan cawan kontak). Area bersih hendaklah tidak terkontaminasi oleh

kegiatan pengambilan sampel saat melakukan pemantauan. Hasil pemantauan hendaklah

dipakai untuk bahan pertimbangan saat dilakukan peninjauan catatan bets untuk pelulusan

produk jadi. Hendaklah dilakukan pemantauan terhadap permukaan dan personil setelah

proses kritis. Hendaklah ditentukan batas deteksi cemaran mikrobiologis untuk batas waspada

dan batas bertindak, dan untuk pemantauan tren mutu udara di dalam area bersih. Cara

pengambilan sampel dan angka pada tabel adalah untuk informasi dan tidak untuk dipakai

sebagai spesifikasi.

2.10 Air untuk produk steril

Air yang dipakai untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sistem

pemasokannya hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin bahwa spesifikasi yang sesuai

dicapai selama seluruh pengoperasian. Air untuk Injeksi hendaklah diolah, disimpan dan

didistribusikan dengan cara yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba, misalnya disirkulasi

dengan konstan pada suhu di atas 70°C atau tidak lebih dari 4°C. Bila Air untuk Injeksi tidak

disirkulasikan, hendaklah dibuang setelah 24 jam.

Air untuk Injeksi hendaklah disimpan dalam wadah yang bersih, steril, non-reaktif, non-

absorptif, non-aditif dan terlindung dari pencemaran. Air untuk Injeksi hendaklah diproduksi

melalui cara penyulingan atau cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama.

Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan hendaklah dipantau

secara teratur terhadap pencemaran kimiawi, biologis dan, bila perlu, terhadap cemaran

endotoksin untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai dengan

peruntukannya. Hasil pemantauan dan tindakan penanggulangan yang dilakukan hendaklah

didokumentasikan.

Air untuk Injeksi yang digunakan untuk formulasi diperlakukan sebagai bahan awal. Alat

perekam hendaklah digunakan untuk memantau suhu penyimpanan.

2.11 Pengolahan Produk Steril

Pembuatan produk yang berasal dari sumber mikrobiologis hendaklah tidak diproses

atau diisi di area yang digunakan untuk pembuatan obat lain; namun, vaksin yang

mengandung organisme mati atau ekstrak bakterial dapat diisikan ke dalam wadah-wadah, di

dalam bangunan dan fasilitas yang sama dengan obat steril lain, setelah proses inaktivasi

yang tervalidasi dan pembersihan menurut prosedur yang tervalidasi.

Simulasi media (media fill)

Validasi proses aseptis dilakukan dalam kondisi produksi normal. Uji simulasi aseptis

hendaklah dilakukan semirip mungkin dengan proses aseptis pada produksi rutin dan

termasuk semua wadah dan peralatan yang digunakan. Perlu dilakukan pada kombinasi yang

diperlukan dari ukuran wadah (ampul, vial, dsb.) termasuk lebar mulut wadah dan kecepatan

pengisian (lebih dianjurkan kombinasi ekstrim). Bila proses produksi aseptis dimulai pada

saat pencampuran bahan sampai dengan pengisian, maka proses simulasi hendaklah

mencakup seluruh proses, tangki dan wadah yang digunakan.

Uji simulasi hendaklah menggambarkan semua kondisi pada kasus terburuk (worst

case) yang mungkin terjadi pada produksi normal, misal: pergantian personil, frekuensi

istirahat, lampu mati, mesin rusak dan teknisi masuk ke dalam ruang aseptis, dan lain- lain.

Volume yang terbesar sering dianggap merupakan kondisi worst case karena mulut

wadah produk paling lebar, pengisian paling lambat sehingga produk makin lama terpapar di

lingkungan. Tetapi ada beberapa perkecualian dalam hal pengisian ke dalam wadah yang

kecil misal ampul 1 ml, pada kasus ini proses pengisian membutuhkan waktu paling cepat

dibandingkan dengan ampul volume lain sehingga ada risiko wadah terguling atau tersendat

yang menyebabkan intervensi manual dilakukan lebih sering dari biasanya, disini perlu

dilakukan uji simulasi. Volume pengisian hendaklah cukup untuk memungkinkan media

membasahi seluruh permukaan wadah saat wadah dibalik dan memungkinkan pendeteksian

pertumbuhan mikroba dalam wadah.

Bila ukuran bets produksi lebih kecil dari atau sama dengan 3000 unit maka jumlah

minimal yang harus diisikan pada uji simulasi adalah sama dengan ukuran bets.Simulasi

proses dengan media pertumbuhan untuk validasi awal dan tiap kali terjadi perubahan proses

kritis (untuk proses produksi/ pencampuran aseptis), ukuran wadah baru, perubahan shift,

penambahan personil, alat baru atau modifikasi alat yang langsung kontak dengan produk,

dan atau modifikasi sistem tata udara, hendaklah dilakukan 3 kali untuk tiap shift dan proses.

Sedangkan untuk revalidasi dapat dilakukan 1 kali untuk tiap shift dan proses tiap 6 bulan

sekali.

Bila ada kegagalan atau pertumbuhan pada hasil media pertumbuhan, hendaklah

dilakukan identifikasi jenis cemaran dan dibandingkan cemaran yang mungkin diperoleh dari

pemantauan lingkungan dan personil. Inkubasi hendaklah dilakukan pada 2 (dua) suhu yaitu:

a. 20°C – 25°C selama 7 hari pertama

b. 30°C – 35°C untuk 7 hari berikutnya

Suhu inkubasi lain hendaklah berdasarkan data pendukung yang tervalidasi. Sebelum

inkubasi diawali dan saat/ setelah pengamatan pada hari ke 7 wadah dibolak- balik agar

larutan media dapat membasahi seluruh permukaan wadah. Pengamatan hendaklah dilakukan

pada hari ke 8 (setelah inkubasi pada suhu 20°C – 25°C sebelum inkubasi suhu 30°C –

35°C), bila memungkinkan, dan setelah hari ke 14. Hendaklah dilakukan kontrol negatif dan

kontrol positif minimal menggunakan 1 (satu) bakteri dan 1 (satu) kapang. Media

pertumbuhan yang dipakai hendaklah lulus Growth Promotion Test (GPT) dengan

menggunakan 10 – 100 CFU mikroba gram positif, gram negatif, bakteri anaerob, kapang,

dan ragi seperti: Bacillus subtilis atau Clostridium sporogenes; Staphylococcus aureus;

Pseudomonas aeroginosa; Candida albicans; Aspergillus niger. Pemilihan media hendaklah

juga mempertimbangkan kemampuannya menumbuhkan mikroorganisme lingkungan,

apabila ada riwayat penemuan kontaminasi lingkungan. Hendaklah dilakukan GPT pada

media yang dipakai untuk uji simulasi pada akhir masa inkubasi untuk membuktikan bahwa

media akan dapat menumbuhkan mikroba bila ada kontaminasi. Mikroba harus tumbuh

dalam waktu 5 hari pada suhu inkubasi yang dipakai.

Sediaan tetes mata atau telinga biasanya dikemas dalam wadah plastik. Wadah,

penetes, tutup dan overseal (bila dipakai) dicuci dan disterilkan sesuai pada produksi rutin.

Sebagai pengganti sterilisasi dengan panas, dipakai sterilisasi dengan radiasi atau etilen

oksida untuk wadah dan perangkatnya. Wadah plastik yang buram akan menghambat

pendeteksian pertumbuhan, dalam hal ini seluruh isi wadah hendaklah dituang kedalam

wadah jernih saat pengamatan.

Peralatan dan bahan/ barang lain hendaklah sedapat mungkin disterilkan melalui

sterilisator berpintu-ganda yang berhubungan langsung dengan area Kelas A. Bila sterilisator

tidak langsung berhubungan dengan lokasi di mana proses aseptis berlangsung, peralatan dan

bahan/ barang lain hendaklah selalu secara kontinu dijaga di bawah udara Kelas A selama

transfer dari sterilisator sampai dengan penyimpanan atau pemakaian. Bisa dipakai kereta

(trolley) terlindung dengan aliran udara aktif maupun pasif. Saat kereta otoklaf atau oven

dikeluarkan dari sterilisator ke dalam ruang Kelas B, hendaklah tersedia UDAF zona A di

depan pintu sehingga semua item selalu di bawah udara Kelas A sampai peralatan atau bahan

dingin.

Bila perlindungan kelas A tidak dapat disediakan untuk komponen atau bahan yang di

otoklaf, maka hendaklah dilakukan pembungkusan berlapis, menggunakan bahan

pembungkus untuk otoklaf, yang memungkinkan penghilangan udara/ penetrasi uap panas

dan penghilangan kondensat di samping dapat mempertahankan sterilitas isinya.

Bahan yang disterilkan dengan metode lain misal radiasi sinar Gamma atau etilen oksida

hendaklah dilindungi dengan pembungkusan yang tepat untuk mempertahankan integritas

sterilitas di luar lingkungan Kelas A. Bahan ini hendaklah dimasukkan ke area proses aseptis

melalui rongga transfer (misal passbox) dengan sistem interlock pada pintu-pintunya untuk

menghindarkan biokontaminasi lingkungan Kelas A.

Prosedur pengisian secara aseptis hendaklah diverifikasi ulang tiap 6 (enam) bulan

sekali melalui media fill atau bila dilakukan perubahan baik pada proses maupun pada

peralatan yang sudah tervalidasi.

2.12 Sterilisasi

Sterilisasi dapat dicapai dengan penggunaan panas basah atau panas kering, dengan

radiasi pengionan (tapi tidak dengan radiasi ultraviolet kecuali proses ini divalidasi secara

menyeluruh), dengan etilen oksida (atau gas lain yang sesuai) atau dengan filtrasi yang

dilanjutkan dengan pengisian secara aseptik ke dalam wadah akhir yang steril. Masing-

masing cara sterilisasi mempunyai kelebihan dan kekurangan. Di mana memungkinkan dan

dapat dilaksanakan, sterilisasi cara panas merupakan pilihan utama. Kontaminasi mikroba

pada bahan awal hendaklah dihindarkan dan bioburden-nya hendaklah dipantau sebelum

proses sterilisasi. Spesifikasi bahan awal hendaklah mencakup persyaratan untuk mikroba

bila kebutuhan ini ternyata terindikasi dari pemantauan tersebut.

1. Sterilisasi Akhir

Produk yang ditujukan untuk menjadi steril, bilamana memungkinkan, hendaklah

diutamakan disterilisasi akhir dengan cara panas dalam wadah akhir. Bila sterilisasi cara

panas tidak memungkinkan karena stabilitas dari formula produk hendaklah dipakai metode

sterilisasi akhir yang lain setelah dilakukan filtrasi dan/atau proses aseptik. Sterilisasi produk

tahan panas dalam wadah akhir diutamakan dilakukan dengan cara panas basah pada suhu

121ºC selama 15 menit atau minimum angka F0 yang menunjukkan proses sterilisasi overkill.

Konsep F0 dapat juga diterapkan yaitu sterilisasi yang dilakukan pada suhu dan waktu

tertentu selain suhu 121ºC. F0 pada suhu tertentu, selain suhu 121ºC, adalah waktu (dalam

menit) yang diperlukan untuk mendapatkan kesetaraan letalitas seperti pada suhu 121ºC

selama 15 menit. Bila tidak memungkinkan, karena bahan obat tidak tahan panas sterilisasi

dapat dilakukan dengan cara filtrasi yang diikuti dengan pengisian secara aseptis. Industri

diharapkan selalu berusaha mencari wadah yang dapat disterilisasi akhir.

2. Sterilisasi Cara Panas

Tiap siklus sterilisasi panas hendaklah dicatat pada suatu lembar pencatat waktu/suhu

dengan skala yang cukup besar atau dengan alat perekam yang mempunyai ketepatan dan

kbenaran yang dapat diandalkan. Posisi probe pengukur suhu yang dipakai untuk memantau

dan/atau mencatat hendaklah sudah ditentukan saat melakukan validasi dan, bilamana sesuai,

juga dibandingkan terhadap suatu probe pengukur suhu lain yang independen dan

ditempatkan pada posisi yang sama.

Sebelum pengukuran waktu sterilisasi dimulai, harus diberikan waktu yang cukup

agar seluruh muatan sterilisasi mencapai suhu yang dipersyaratkan. Lamanya waktu ini harus

ditentukan untuk tiap pola muatan yang akan diproses. Setelah fase suhu tinggi dari siklus

sterilisasi cara panas, perlu dilakukan tindakan pencegahan terhadap pencemaran muatan

yang telah disterilkan selama fase pendinginan. Semua cairan atau gas pendingin yang

bersentuhan dengan produk hendaklah disterilkan.

3. Sterilisasi Cara Panas Basah

Sterilisasi cara panas basah (pemanasan dalam otoklaf) hanya sesuai untuk bahan yang

terbasahi dengan air dan formula larutan. Suhu dan tekanan hendaklah digunakan untuk

memantau proses sterilisasi. Instrumen pengendali hendaklah independen terhadap instrumen

pemantau dan lembar pencatat. Pemakaian instrumen pengendali dan pemantau otomatis

hendaklah tervalidasi untuk memastikan tercapainya persyaratan proses kritis.

Selain produk dalam wadah yang disegel, produk yang akan disterilkan hendaklah

dibungkus dengan bahan yang memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi

dapat mencegah rekontaminasi setelah sterilisasi. Semua bagian muatan hendaklah

bersentuhan dengan agens pensteril pada suhu dan waktu yang disyaratkan. Bahan yang

memungkinkan penghilangan udara dan penetrasi uap, tapi dapat mencegah rekontaminasi

setelah sterilisasi dapat terbuat dari baja tahan karat dan didesain secara spesifik untuk

sterilisator dan/ atau bahan pembungkus yang memungkinkan penetrasi agen pensteril.

Yang dimaksud agen pensteril adalah uap air (clean steam) untuk otoklaf dan udara

kering untuk oven. Spesifikasi uap air yang dipakai hendaklah sesuai dengan persyaratan Air

untuk Injeksi (persyaratan kimiawi, mikrobiologis dan endotoksin pada analisis kondensat)

dan tidak mengandung zat aditif dengan konsentrasi yang dapat mengontaminasi produk atau

peralatan. Pemeriksaan uap air yang dipakai untuk sterilisasi hendaklah dilakukan secara

berkala.

4. Sterilisasi Cara Panas Kering

Sterilisasi cara panas kering cocok untuk cairan bukan-air atau serbuk kering. Proses

ini hendaklah dilakukan dengan menyirkulasikan udara dalam “kamar sterilisasi” dan

menjaga tekanan positif untuk mencegah masuknya udara tidak steril. Udara yang masuk

hendaklah melalui filter HEPA. Bila proses ini juga digunakan untuk menghilangkan pirogen,

uji tantang menggunakan endotoksin hendaklah dilakukan sebagai bagian dari validasi. Udara

yang dimasukkan ke dalam oven hendaklah disaring melalui HEPA filter H14 dengan

efisiensi 99,995%.

5. Sterilisasi dengan Cara Radiasi

Sterilisasi dengan cara radiasi terutama digunakan untuk bahan dan produk yang peka

terhadap panas. Banyak obat dan bahan pengemas peka terhadap radiasi, sehingga metode ini

hanya dipakai jika terbukti tidak berdampak merusak yang dibuktikan melalui eksperimen.

Biasanya, radiasi ultraviolet tidak diterima sebagai metode sterilisasi.

Dosis radiasi hendaklah diukur selama proses sterilisasi. Untuk itu, perlu digunakan

indikator dosimetri, yang independen terhadap tingkat dosis yang seharusnya digunakan dan

menunjukkan jumlah dosis yang diterima oleh produk. Dosimeter diselipkan di antara muatan

dalam jumlah yang cukup dan saling berdekatan untuk memastikan bahwa selalu ada satu

dosimeter dalam irradiator. Jika dosimeter plastik digunakan hendaklah selalu dalam kondisi

terkalibrasi. Absorben dosimeter hendaklah dibaca segera setelah pemaparan terhadap

radiasi. Indikator biologis dapat dipakai sebagai alat pemantau tambahan. Cakram warna

peka-radiasi dapat dipakai untuk membedakan kemasan yang sudah diradiasi dan yang

belum; namun bukan merupakan indikator keberhasilan proses sterilisasi. Indikator biologis

yang dipakai untuk sterilisasi dengan radiasi adalah Bacillus pumilus.

6. Sterilisasi dengan Gas dan Fumigan

Metode sterilisasi ini hendaklah hanya digunakan bila cara lain tidak dapat diterapkan.

Selama proses validasi hendaklah dibuktikan bahwa tidak ada akibat yang merusak produk.

Kondisi dan waktu yang diberikan untuk menghilangkan gas hendaklah ditentukan untuk

mengurangi gas residu dan zat hasil reaksi sampai pada batas yang dapat diterima yang sudah

ditetapkan untuk tiap produk atau bahan.

Berbagai gas dan fumigan dapat digunakan untuk sterilisasi (misalnya etilen oksida, uap

hidrogen peroksida). Etilen oksida hendaklah digunakan hanya bila tidak ada metode lain

yang dapat dipakai. Kontak langsung antara gas dan sel mikroba adalah esensial; tindakan

pencegahan hendaklah dilakukan untuk menghindarkan adanya organisme yang mungkin

terperangkap dalam bahan misalnya dalam kristal atau protein yang dikeringkan. Jumlah dan

sifat bahan pengemas dapat mempengaruhi proses secara signifikan.

Sebelum dipaparkan pada gas, bahan hendaklah disesuaikan dengan kelembaban dan suhu

yang dipersyaratkan untuk proses. Waktu yang diperlukan untuk ini hendaklah tidak

mengurangi waktu yang diperlukan untuk fase sebelum sterilisasi.

2.13 Filtrasi Obat yang Tidak Dapat Disterilkan Dalam Wadah Akhirnya

Filtrasi saja dianggap tidak cukup apabila sterilisasi dalam wadah akhir dapat

dilakukan. Merujuk pada metode yang ada saat ini, sterilisasi dengan uap adalah cara yang

diutamakan. Bila produk tidak dapat disterilkan dalam wadah akhirnya, larutan atau cairan

dapat difiltrasi ke dalam wadah yang telah disterilkan sebelumnya melalui filter steril dengan

ukuran pori nominal 0,22 mikron (atau lebih kecil), atau paling tidak melalui filter yang

mempunyai kemampuan menahan mikroba yang ekivalen. Filter tertentu dapat

menghilangkan bakteri dan kapang, tapi tidak menghilangkan semua virus atau mikoplasma.

Hendaklah dipertimbangkan untuk melakukan pemanasan pada suhu tertentu sebagai

pelengkap proses filtras.

Karena metode filtrasi memiliki potensi risiko tambahan dibandingkan dengan proses

sterilisasi lain, dianjurkan untuk melakukan filtrasi kedua dengan filter yang sudah

disterilkan, yang mampu menahan mikroba, segera sebelum pengisian. Filtrasi steril akhir

hendaklah dilakukan sedekat mungkin ke titik pengisian. Karakteristik filter hendaklah yang

seminimal mungkin melepaskan serat (bahkan nol). Filter yang mengandung asbes sama

sekali tidak boleh digunakan.

2.14 Indikator Biologis dan Kimiawi

Penggunaan indikator biologis dan kimiawi saja tidak dapat diterima sebagai bukti

bahwa proses sterilisasi telah efektif. Indikator tersebut hanya menunjukkan kegagalan proses

sterilisasi tetapi tidak membuktikan bahwa proses sterilisasi berhasil dengan sempurna.

Penggunaan indikator biologi kurang dapat diandalkan dibandingkan dengan pamantauan

cara fisik kecuali pada sterilisasi dengan gas etilen oksida. Tindakan pengamanan ketat

hendaklah dilakukan dalam penanganan indikator biologis karena adanya potensi bahaya

untuk mencemari area bersih secara mikrobiologis. Indikator biologis hendaklah disimpan

sesuai dengan spesifikasi dari pembuatnya.

Tersedia indikator kimiawi untuk sterilisasi cara panas, gas etilen oksida dan radiasi,

biasanya dalam bentuk pita atau lembaran adhesif, kartu bercak-warna, tabung kecil atau

sachet. Indikator tersebut akan berubah warna akibat reaksi kimiawi karena proses sterilisasi.

Karena ada kemungkinan perubahan warna terjadi sebelum proses sterilisasi selesai, indikator

tersebut tidak cocok untuk pembuktian sterilisasi sempurna, kecuali dosimeter plastik yang

digunakan pada proses sterilisasi cara radiasi.

2.15 Penyelesaian Produk Steril

Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang sesuai. Terhadap

penutupan wadah dengan fusi, misalnya ampul kaca atau plastik, hendaklah dilakukan uji

integritas 100%. Uji integritas wadah lain hendaklah dilakukan terhadap sampel dengan

menggunakan prosedur yang sesuai. Ketentuan ini tidak hanya berlaku untuk vial yang

dibeku-keringkan (diliofilisasi) tapi untuk semua vial yang diisi secara aseptis. Jika

pencengkeraman tutup aluminium dilakukan sebagai “proses bersih” (lihat Butir 149)

ketentuan ini menetapkan persyaratan bagi lingkungan untuk vial dari saat mereka

meninggalkan area pengolahan aseptis sampai tutup aluminium telah dicengkeramkan pada

vial yang ditutup dengan stopper. Pasokan udara Kelas A diperlukan untuk terowongan

konveyor yang menghubungkan daerah pengolahan aseptis dengan mesin pengcengkeram

tutup aluminium untuk sediaan cair dan serbuk, serta transportasi vial yang diliofilisasi dari

mesin liofilisasi ke mesin pencengkeram tutup aluminium dan mesin pencengkeram tutup

aluminium itu sendiri.

Klasifikasi Kelas D dianggap sebagai persyaratan minimal untuk ruang bersih di mana

mesin pencengkeram tutup aluminium berada. Industri hendaklah membuat justifikasi

pendekatannya dalam memilih kelas ruangan yang sesuai. Untuk menghindarkan kontaminasi

produk pada tahap di atas, hendaklah diperhatikan beberapa faktor penting, seperti desain

kombinasi tutup (stopper) vial, sistem pendeteksi stopper salah posisi atau tidak terpasang

yang tervalidasi secara menyeluruh, pembatasan akses operator, pelatihan operator yang baik,

prosedur lengkap untuk intervensi manual, tindak lanjut dan kondisi lingkungan yang

memadai.

Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum hendaklah diambil dan diuji setelah

periode yang ditentukan, untuk memastikan keadaan vakum dipertahankan. Wadah terisi

produk parenteral hendaklah satu persatu diinspeksi terhadap kontaminasi oleh benda asing

atau cacat lain. Bila inspeksi dilakukan dengan cara visual hendaklah dilakukan dalam

kondisi pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan sesuai. Operator yang

melakukan inspeksi hendaklah lulus pemeriksaan mata secara berkala, dengan menggunakan

kacamata bila memakai, dan diperbolehkan sering melakukan istirahat selama proses

inspeksi.

Bila digunakan metode inspeksi lain, proses ini hendaklah divalidasi dan kinerja

peralatan hendaklah diperiksa secara berkala. Hasil pemeriksaan hendaklah dicatat.

2.16 Pengawasan Mutu

Uji sterilitas yang dilakukan terhadap produk jadi hendaklah dianggap hanya sebagai

bagian akhir dari rangkaian tindakan pengendalian untuk memastikan sterilitas dari produk.

Uji sterilitas ini hendaklah divalidasi untuk produk yang berkaitan. Sampel yang diambil

untuk pengujian sterilitas hendaklah mewakili keseluruhan bets, tetapi secara khusus

hendaklah mencakup sampel yang diambil dari bagian bets yang dianggap paling berisiko

terhadap kontaminasi, misalnya:

a) untuk produk yang diisi secara aseptik, sampel hendaklah mencakup wadah yang

diisi pada awal dan akhir proses pengisian bets serta setelah intervensi yang

signifikan; dan

b) untuk produk yang disterilisasi cara panas dalam wadah akhir, sampel hendaklah

diambil dari bagian muatan dengan suhu terendah.

Kepastian sterilitas dari produk jadi diperoleh melalui validasi siklus sterilisasi untuk

produk yang disterilisasi akhir, dan melalui “media fill” untuk produk yang diproses secara

aseptik. Catatan pengolahan bets dan, dalam hal proses aseptik, catatan mutu lingkungan,

hendaklah diperiksa sejalan dengan hasil uji sterilitas. Prosedur pengujian sterilitas

hendaklah divalidasi untuk produk yang berkaitan. Metode farmakope harus digunakan untuk

validasi dan kinerja pengujian sterilitas.

Untuk produk injeksi, Air untuk Injeksi, produk antara dan produk jadi hendaklah

dipantau terhadap endotoksin dengan menggunakan metode farmakope yang diakui dan

tervalidasi untuk tiap jenis produk. Untuk larutan infus-volume-besar, pemantauan air atau

produk antara hendaklah selalu dilakukan sebagai pengujian tambahan terhadap pengujian

yang dipersyaratkan dalam monografi produk jadi yang disetujui. Bila terdapat kegagalan uji

sampel, penyebab kegagalan hendaklah diinvestigasi dan dilakukan tindakan perbaikan bila

diperlukan.

BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten memenuhi persyaratan

yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek

produksi dan pengendalian mutu. Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus

dengan tujuan memperkecil risiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen, yang sangat

tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap dari personil yang terlibat. Pemastian Mutu

sangatlah penting dan cara pembuatan ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode

pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan tervalidasi.

DAFTAR PUSTAKA

Republic of Indonesia, 2006. Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik. Indonesia.

Badan POM

Republic of Indonesia, 2012. Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik. Indonesia.

Badan POM