slide kti

51
Assalammualaikum Wr Wb

Upload: mhdilhamsyufi

Post on 05-Dec-2015

221 views

Category:

Documents


4 download

DESCRIPTION

antimikroba

TRANSCRIPT

Assalammualaikum Wr Wb

PENGGUNAAN ANTIBIOTIK PROFILAKSIS PADA PASIEN SECTIO CAESAREA DI RUMAH SAKIT PUTRI

HIJAU MEDAN KESDAM I/BB TAHUN 2013.

 

Oleh:MUHAMMAD ILHAM SYUFINIM : 101001139

BAB 1PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Istilah sectio caesarea berasal dari perkataan latin caidere yang artinya memotong. Persalinan melalui sectio caesarea didefinisikan sebagai pelahiran janin melalui insisi di dinding abdomen (laparotomi) dan dinding uterus (histerotomi).1.2

WHO memperkirakan bahwa angka persalinan dengan sectio caesarea sekitar 10% sampai 15% dari semua proses persalinan. Di negara-negara maju, angka sectio caesarea meningkat dari 5% pada 25 tahun yang lalu menjadi 15%. Peningkatan ini sebagian disebabkan oleh karena ketakutan timbul perkara jika tidak dilahirkan bayi yang sempurna, sebagian lagi karena pola kehamilan, wanita menunda kehamilan anak pertama dan membatasi jumlah anak.3

Di Indonesia sendiri, presentase sectio caesarea cukup besar. Di rumah sakit pemerintah rata-rata persalinan dengan sectio caesarea sebesar 11%, sementara di rumah sakit swasta bisa lebih dari 30%. Dan tercatat dari 17.665 angka kelahiran terdapat 35,7% - 55,3% ibu melahirkan dengan proses sectio caesarea pada tahun 2007, sedangkan pada tahun 2011 mengalami peningkatan sebesar 2,3%.4

Beberapa studi telah menunjukkan manfaat profilaksis antimikroba perioperatif dalam mencegah infeksi setelah sectio caesarea. Profilaksis dosis tunggal merupakan regimen yang sangat baik dibandingkan regimen selama beberapa hari, tidak tergantung pada segera atau tidaknya prosedur dilakukan. Sebagian besar infeksi pada luka operasi setelah cesarea delivery adalah infeksi jaringan lunak yang disebabkan organisme dari traktus genitalia bagian bawah seperti bakteri gram negatif dan anaerob.5

Pemberian antibiotik profilaksis pada tindakan obstetri dan ginekologi adalah untuk mencegah terjadinya infeksi pasca-operasi dan menurunkan morbiditas dan mortalitas akibat infeksi pasca-operasi berkurang. Studi penggunaan antibiotik profilaksis, salah satunya dilakukan Dr. Anand dan rekan-rekan melalui studi retrospektif di “the Obstetrics and Gynecology Department”, Guru Gobind Singh Hospital Jamnagar, yang membandingkan efektivitas ceftriaxone dan ciprofloxacin dalam mencegah infeksi pasca pembedahan obstetri ginekologi. Kesimpulan dari studi ini adalah regimen ceftriaxone lebih superior dibandingkan ciprofloxacin dalam mengontrol infeksi pada luka operasi pada pembedahan obstetri dan ginekologi.5

Berdasarkan uraian ringkas latar belakang masalah diatas, memberi dasar bagi peneliti untuk merumuskan bagaimana penggunaan antibiotik profilaksis pada pasien sectio caesarea di Rumah Sakit Putri Hijau Medan Kesdam I/BB tahun 2013.

1.2. Rumusan Masalah

Untuk memperoleh informasi tentang gambaran penggunaan antibiotik profilaksis pada pasien sectio caesarea meliputi:

1.3.1 Kriteria jenis terapi antibiotik 1.3.2 Cara pemberian 1.3.3 Lama penggunaan

1.3. Tujuan Penelitian

1. Manfaat penelitian adalah diperolehnya informasi tentang penggunaan antibiotik profilaksis pada kasus sectio caesarea.

2. Terkumpulnya informasi jenis antibiotik profilaksis yang lebih efektif pada sectio caesarea.

1.4. Manfaat Penelitian

BAB 2TINJAUAN PUSTAKA

2.1.1. DefinisiSectio caesarea adalah suatu cara

melahirkan janin dengan membuat sayatan pada dinding uterus melalui dinding depan perut. Jacob Nufer tercatat sebagai orang yang pertama kali melakukan sectio caesarea pada istrinya, dia adalah seorang tukang potong babi.1

2.1. BEDAH CAESAR

Indikasi sectio caesarae bisa indikasi absolut atau relatif. Setiap keadaan yang membuat kelahiran lewat jalan lahir tidak mungkin terlaksana merupakan indikasi absolut untuk sectio caecaria. Di antaranya adalah kesempitan panggul yang sangat berat dan neoplasma yang menyumbat jalan lahir. Pada indikasi relatif, kelahiran lewat vagina bisa terlaksana tetapi keadaan adalah sedemikian rupa sehingga kelahiran lewat sectio caesarea akan lebih aman bagi ibu, anak atau pun keduanya.7

2.1.2. INDIKASI BEDAH CAESAR

1. Proses persalinan normal yang lama atau kegagalan proses persalinan normal (distosia).

2. Detak jantung janin melambat (fetal distress).3. Adanya kelelahan persalinan.4. Komplikasi pre-eklamsia.5. Ibu menderita herpes.6. Putusnya tali pusar.7. Resiko luka parah pada rahim.8. Persalinan kembar (masih kontroversi).9. Bayi dalam posisi sungsang atau menyamping.10. Kegagalan persalinan dengan induksi.11. Kegagalan persalinan dengan alat bantu (forceps atau vakum).12. Bayi besar (makrosomia- berat badan lahir lebih dari 4,2kg).13. Masalah plasenta seperti plasenta previa (ari-ari menutupi jalan lahir).14. Kontraksi pada pinggul.15. Kepala bayi jauh lebih besar dari ukuran normal(hidrosefalus).8

Hal-hal lainya yang dapat menjadi pertimbangan disarankannya bedah sesar antara lain:

2.2.1 Definisi Antibiotik

Antibiotik secara sempit adalah senyawa yang dihasilkan oleh berbagai jenis mikroorganisme (bakteri,fungi, aktinomisetes) yang menekan pertumbuhan mikroorganisme lainnya.9

 

2.2. ANTIBIOTIK

Sejarah Pasteur dan Joubert termasuk orang-orang pertama yang menyadari potensi produk-produk mikroba sebagai senyawa terapeutik. Pada tahun 1877, keduanya mempublikasikan hasil pengamatannya, yaitu bahwa mikroorganisme dapat menghambat pertumbuhan basilus antraks dalam urin.

Era modern kemoterapi mikroba dimulai sejak 1936, saat diperkenalkannya sulfanilamida dalam praktek klinis. Pada tahun 1941, penisilin mulai tersedia dalam jumlah yang memadai untuk pengunaan klinis. Steptomisin, kloramfenikol, dan klortetrasiklin ditemukaan menjelang akhir Perang Dunia II atau tidak lama setelah itu. Sejak saat itu, banyak golongan senyawa antimikroba telah ditemukan, dan saat ratusan obat telah tersedia digunakan. Antimikroba termasuk obat yang paling umum digunakan.9

2.2.2. SEJARAH ANTIBIOTIK

Penggolongan antibiotik berdasarkan spektrum aktifitasnya dapat di golongkan sebagai berikut.10

1.Antibiotik dengan spektrum luas, efektif baik terhadap gram-positif maupun gram-negatif.

2.Antibiotik yang aktifitasnya lebih dominan terhadap bakteri gram-positif.

10

2.2.3. PENGGOLONGAN ANTIBIOTIK

1.Penyebab infeksi Pemberian antibiotik yang paling ideal

adalah berdasarkan hasil pemeriksaan mikrobiologi dan uji kepekaan kuman. Namun dalam praktek sehari-hari, tidak mungkin melakukan pemeriksaan mikrobiologis untuk setiap pasien yang dicurigai menderita suatu infeksi. Di samping itu, untuk infeksi berat yang memerlukan penanganan segera. Pemberian antibiotik dapat segera dimulai setelah pengambilan sampel bahan biologik untuk biakan dan pemeriksaan kepekaan kuman. 10

2.2.4. PRINSIP PENGGUNAAN ANTIBIOTIK

2.Faktor pasienDiantara faktor pasien yang perlu

diperhatikan dalam pemberian antibiotik antara lain fungsi ginjal dan fungsi hati, riwayat alergi, daya tahan terhadap infeksi (status imunologi), daya tahan terhadap obat, beratnya infeksi.10

Antibiotik profilaksis diberikan sebelum operasi atau segera saat operasi pada kasus yang secara klinis tidak didapatkan tanda-tanda adanya infeksi. Diharapkan saat operasi jaringan target sudah mengandung kadar antibiotik tertentu yang efektif untuk menghambat pertumbuhan kuman atau membunuh kuman.11 

2.2.5.ANTIBIOTIK PROFILAKSIS.

Profilaksis antibiotik diperlukan dalam keadaan berikut:12

1.Untuk melindungi seseorang yang terkena kuman tertentu.2.Endokarditis pada pasein yang mengalami kelainan katub

jantung atau defek septum yang akan menjalanin prosedur dengan resiko bakteremia, misalnya ektrasi gigi, pembedahan dan lain-lain.

3.Untuk kasus bedah, profilaksis diberikan untuk tindakan bedah tertentu yang sering disertai infeksi pasca bedah atau yang berakibat berat bila terjadi infeksi pasca bedah. Antibiotik profilaksis digunakan untuk membantu mencegah infeksi. 11

Dasar pemilihan jenis antibiotik untuk tujuan profilaksis adalah sebagai berikut:11

1.Sesuai dengan mikroba patogen terbanyak pada kasus yang bersangkutan

2.Antibiotik yang dipilih memiliki spektrum sempit untuk mengurangi resiko resistensi kuman

3.Memilki toksisitas rendah4.Memiliki potensi sebagai bakterisidal5.Harga terjangkau   Dilihat dari waktu pemberian antibiotik profilaksis

pada umumnya 30-60 menit sebelum operasi. Secara praktis umumnya diberikan pada saat induksi anestesi. Pada bedah sesar, untuk menghindari masuknya antibiotik pada janin, antibiotik dapat diberikan segera setalah penjepitan tali pusat.11

Lama penggunaan antibiotik yang digunakan untuk keperluan profilaksis pada umumnya memiliki waktu paruh yang pendek (1-2 jam). Oleh karena itu, pemakaian antibiotik harus diulang apabila operasi telah berlangsung 1 jam atau lebih. Namun, pada penelitian lain didapatkan slow clearance antibiotik pada saat operasi. Sefuroksim yang memliki waktu paruh 1-2 jam, dapat bertahan sampai 2-4 jam sehingga pemberian tunggal tampaknya konsentrasi antibiotik dalam jaringan masih tetap terpelihara.11

Pemberian antibiotik pada bedah sesar dianjurkan segera setelah penjepitan tali pusat untuk menghindari masuknya antibiotik pada janin. Namun, sebagain konsekuensinya harus digunakan dosis 2 kali lipat jika dibandingkan dengan apabila diberikan sebelum operasi. Hal ini disebabkan hal –hal berikut:11

1.Diperlukan segera tercapai konsetrasi antibiotik yang cukup untuk menghambat pertumbuhan kuman di jaringan operasi

2.Pada saat bedah sesar terjadi perdarahan yang cukup bnayak sehingga konsentrasi antibiotik akan cepat turun.

3.Pemberian dosis ulangan hanya atas pendarahan >1500 ml atau operasi berlangsung lebih dari 3 jam.

 

Antibiotik menghambat mikroba melalui mekanisme yang berbeda yaitu:

1.Mengganggu metabolisme sel mikroba, diperoleh efek bakteriostatik.13

2. Menghambat sintesis dinding sel mikroba dengan menghambat sintesis enzim atau inaktivasi enzim, sehingga menyebabkan hilangnya viabilitas dan sering menyebabkan sel lisis.13

3. Mengganggu permeabilitas membran sel mikroba.13

4. Menghambat sintesis protein sel mikroba.13

5. Menghambat sintesis atau merusak asam nukleat sel.13

 

Mekanisme kerja

2.2.6. ANTIBIOTIK PADA SECTIO CAESAREA1. Penisilin1. Mekanisme kerja penisilin :

Tahapan pertama adalah pembentukan prekursor yang terjadi didalam sitoplasma. Hasilnya yaitu disebut uridin difosfat (UDP)-asetilmuramil-pentapeptida, yaitu disebut ”nukleotida Park” sesuai nama penemunya.9

Selama reaksi tahap kedua, UDP-asetilmuramil-pentapeptida dan UDP-asetilglukosamin tersambung (dengan dilepaskannya nukleotida uridin) membentuk polimer panjang.9

Pada tahap ketiga dan tahap akhir, terjadi penyelesaian ikatan silang. Hal ini dicapai melalui reaksi transpeptida yang terjadi diluar membrane sel. 9

2.Penggolongan penisilin dan ringkasan sifat farmakologisnya1.Penisilin G dan turunan terdekatnya penisilin V

sangat aktif terhadap galur kokus gram-positif yang peka namun sangat mudah terhidrolisis oleh penisilinase, karenanya tidak efektif terhadap sebagian besar galur S.aures.9

2.Penisilin yang resisten terhadap penisilinase (metisilin, nafsilin, oksasilin, kloksasilin, dan dikloksasilin) memiliki aktivitas antimikroba yang kurang poten terhadap mikroorganisme yang peka terhadap penisilin G, namun senyawa ini efektif terhadap S. aureus yang menghasilkan penisilinase dan S. epiderrmidis yang tidak resisten terhadap metisilin.9

3.Ampisilin, amoksilin, bakampisilin, dan lain-lain membentuk kelompok penisilin yang spectrum antimikroba diperluas sehingga meliputi mikroorganisme gram-negatif seperti Haemophilus inflienzae, E. coli, dan Proteus mirabilis. Sayangnya obat-obat ini dan obat lain yang tercantum dibawah ini mudah dihidrolisi oleh β-laktamase berspektrum luas yang ditemukan dalam frekuensi yang terus meningkat dalam isolasi klinis bakteri gram-negatif ini.9

4.Aktivitas antimikroba Karbenisilin, ester indanil karbensilin (karbenislin indanil), dan tikarsilin diperluas hingga meliputi pseudomonas, Enterobakter, dan spesies Proteus. Kemampuan senyawa ini masih dibawah penislin dalam melawan kokus gram-positif dan Listeria monocytogenes.9

5.Mezlosilin, azlosilin, dan pipetasilin memiliki aktivitas antimikroba yang bermanfaat terhadap Pseudomonas, klebsiela, dan beberapa mikroorganisme gram-negatif lainnya dan masih memiliki aktivitas ampisilin yang sangat baik terhadap kokus gram-positif dan L. monocytogenes.9

2. Sefalosporin Cephalosporin acremonium, sumber awal

senyawa sefalosporin , diisolasi pada tahun 1948 oleh Brotzu dari laut di dekat saluran pembuangan air dipesisir Sardinia. Filtrate kasar kultur jamur ini diketahui dapat menghambat pertumbuhan S. aureus secara in vitro dan menyembuhkan infeksi stafilokokus dan demam tifoid pada manusia.9

Sefalosforin dan sefamisin menghambat sintesis dinding sel bakteri dengan cara yang mirip dengan penisilin.15

Sefalosporin diekresikan terutama melalui ginjal, sehingga dosis harus diubah pada pasien yang mengalami insufisiensi ginjal.15

Mekanisme kerja

a.Sefalosporin Generasi PertamaSefalosporin generasi-pertama

meliputi sefadroksil, sefazolin, sefalotin, sefapirin, dan sefradin. Obat-obat sangat aktif terhadap kokus gram positif, seperti pneumokokus, streptokokus dan stafilokokus. Sefalosforin tidak aktif terhadap galur stafilokokus yang resisten terhadap metisilin E.coli, K. Pneumoniae, dan Proteus mirabilis.15

b. Sefalosporin Generasi Kedua.Anggota sefalosporin generasi-kedua

meliputi sefaklor, sefamandol, sefuroksim, sefprazol, lorakarbef, dan seforanid serta sefamisin yang terkait secara struktural, seperti sefoksitin,sefmetazol dan sefotetan, yang memiliki aktivitas terhadap bakteri anaerob. Pada umumnya, obat ini aktif terhadap organisme yang dihambat oleh obat generasi-pertama, tetapi selain itu, obat ini memiliki cakupan gram-negatif yang lebih luas.15

c.Sefalosporin Generasi KetigaObat generasi-ketiga termasuk

sefoperazon, sefoktaksim, seftazidim, seftizoksim, seftriakson, sefiksim, sefpodoksim proksetil, sefdinir, sefditoren pivoksil, seftibuten, dan moksalaktam.15

Dibandingkan dengan agen generasi-kedua, obat ini memiliki cakupan gram-negatif yang lebih luas, dan beberapa obat mampu melintas sawar darah otak.15

d.Sefalosporin Generasi KeempatSefepim merupakan salah satu contoh obat sefalosporin generasi-keempat. Obat ini lebih resisten terhadap hidrolisis oleh β-laktamase kromosomal (yang diproduksi oleh enterobakter). Sefepim cukup efektif mengatasi P.aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus, dan S.pneumoniae. sefepim sangat efektif terhadap hemofilus dan neisseri serbi, cukup mempenetrasi cairan serebrospinal. Obat ini dibersihkan oleh ginjal dan memiliki waktu paruh 2 jam, dan farmakokinetiknya serupa dengan seftazidim.15

 

3. Kuinolon dan Florokuinolon 1. Mekanisme kerja dan spektrum antibakteri. Golongan kuinolon menghambat kerja enzim

DNA girase pada kuman dan bersifat bakterisidal. Fluorokuinolon bekerja dengan mekanisme yang sama dengan kelompok kuinolon terdahulu. Fluorokuinolon baru mengahambat topoisomerase II (DNA girase) dan IV pada kuman. Enzim topoisomerase II berfungsi menimbulkan relaksasi pada DNA yang mengalami positive supercoiling (pilinan positif yang berlebihan) pada waktu transkripsi dalam proses replikasi DNA. Topoisomerase IV berfungsi dalam pemisahan DNA baru yang terbentuk setelah proses replikasi DNA kuman.14

2.Farmakokinetik Fluorokuinolon diserap baik melalui

saluran cerna tetapi diekskresi dengan cepat melalui ginjal. Obat ini tidak bermanfaat untuk infeksi sistemik. Fluorokuinolon diserap lebih baik melalui saluran cerna dibandingkan dengan asam nalidiksat. Ofloksasin, levofloksasin, gatifloksasin dan moksifloksasin adalah fluorokuinolon yang diserap baik sekali pada pemberin oral.14

 

4. AminoglikosidaAminoglikosida mengandung gula amino

yang terikat pada cincin aminosiklitol melalui ikatan glikosida. Senyawa ini merupakan polikation,dan polaritasnya turut berperan dalam menentukan sifat farmakokinetiknya yang serupa untuk semua anggota kelompok ini.9

Aminoglikosida terutama digunakan untuk mengobati infeksi yang disebabkan oleh bakteri aerob gram-negatif. Senyawa ini mengganggu sintesis pada mikroorganisme yang rentan. Berlawanaan dengan sebagia besar inhibitor sintesis protein mikroba yang bersifat bakteriostatik, aminoglikosida bersifat bakterisida.9

Antibiotik aminoglikosida merupakan bakterisida dengan kerja cepat. Pemusnahaan bakteri tergantung pada konsentrasi; semakin tinggi konsentrasi, semakin tinggi pula pemusnahan bakteri. Efek pasca antibiotik, yakni aktivitas bakterisid residual yang bertahan setelah konsetrasi obat dalam serum turun dibawah konsentrasi hambat minimum, juga merupakan karakteristik antibiotik aminoglikosida, dan durasi efek ini terganggu pada konsentrasi.9

MEKANISME KERJA

2.3 kerangka konsep penelitian

Penggunaan antibiotik profilaksis

Sectio caesaria

Sectio caesariaSectio caesariaSectio caesaria

Definisi operasional adalah pengertian variabel-variabel yang diamati/diteliti yang bermanfaat untuk mengarahkan kepada pengukuran atau pengamatan terhadap variabel-variabel yang bersangkutan serta pengembangan instrument (alat ukur).1.Antibiotik adalah senyawa yang dihasilkan oleh berbagai jenis mikroorganisme (bakteri,fungi, aktinomisetes) yang dapat membunuh atau menghambat pertumbuhan mikroorganisme lainnya.2.Antibiotik profilaksis adalah penggunaan antibiotik untuk mencegah terjadinya infeksi pasca operasi dan menurunkan angka morbiditas dan mortalitas pasca operasi.3.Sectio caesarea adalah suatu cara melahirkan janin dengan membuat sayatan pada dinding uterus melalui dinding depan perut atau untuk melahirkan janin dari dalam rahim

 

2.4. Defenisi operasional

BAB 3METODE PENELITIAN

Ditinjau dari tujuan penelitian yang akan dicapai, penelitian ini menggunakan penelitian deskriptif yaitu suatu penelitian yang dilakukan dengan tujuan utama untuk membuat gambaran atau deskripsi suatu keadaan secara objektif. Metode ini digunakan untuk memecahkan atau menjawab permasalahan yang sedang dihadapi pada situasi sekarang.

3.1. Jenis Penelitian

Penelitian ini dilaksanakan di Rumah Sakit Putri Hijau Medan Kesdam I/BB.

3.2.lokasi dan waktu Penelitian

3.2.1 lokasi penelitian

Populasi yang digunakan dalam penelitian ini adalah seluruh pasien yang melakukan tindakan sectio caesarea.

3.3. Populasi Penelitian

3.4 Sampel

Menurut Soekidjo Notoadmajo, jika populasi <10.000, besar sampel ditentukan dengan menggunakan formula yang sederhana sebagai berikut:

Keterangan : n = Jumlah sampel yang digunakanN = Jumlah populasid = Derajat kesalahan yang digunakan (0,1).

Teknik pengambilan sampel yang digunakan dalam penelitian ini adalah random sampling yaitu pengambilan sampel dengan cara acak yang ada dalam anggota populasi.

Agar karakteristik sampel tidak menyimpang dari populasinya, maka perlu ditentukan kriteria inklusi dan kriteria eksklusi. Kriteria inklusia dalah ciri-ciri yang perlu dipenuhi oleh setiap anggota populasi yang dapat diambil sebagai sampel. Kriteria eksklusi adalah ciri-ciri anggota populasi yang tidak dapat diambil sebagai sampel.

 Kriteria inklusi :1.Pasien sectio caesarea yang menerima pengobatan antibiotik profilaksis2.Sehat jasmani dan rohani Kriteria eksklusi :1.Pasien sectio caesarea yang tidak menerima pengobatan antibiotik

profilaksis2.Tidak sehat jasmani dan rohani 

3.5. Teknik Pengambilan sampel

1.  Mochtar, R. Sinopsis Obstetri, Obstetri Operatif, Obstetri Sosial, Ed 3. Jakarta: EGC, 2012

2. Gant NF, Cunningham FG. Dasar-dasar Ginokologi &Obstetri. Ed 10. Jakarta:EGC,2011.

3. Dereh, Uewellyn, Jones. Dasar-dasar Obstetri & Genekologi. Ed 6. Jakarta: Hipokrato. 2002

4. Depkes RI, Penyebab kematian ibu. Meneg. 20095. WWW.Kalbemed.com, diakses pada tanggal 3 april 2013.6. Staf Pengajar Dapertemen Farmakologi FK US. Kumpulan Kuliah

Farmakologi. Ed 2. Jakarta: EGC. 2009.7. Oxorn H, Forte WR. Ilmu Kebidanan Patologi & Fisiologi Persalinan. Ed

1. Yogyakarta: YEM, 2010.8. Leveno KJ, Cunnigham FG, Gant NF, etal. Obstetri Williams. Jakarta:

EGC. 2009.9. Goodman and Gilmen, Dasar Farmakologi Terapi, Ed 10. Jakarta: EGC,

2007

DAFTAR PUSTAKA

10. Siswandono, Suekarjo. Kimia Medical. Ed 2. Surbaya : Airlangga University Press, 2009.

11. Saifuddin, B.A. Buku Awan Nasional Pelayanan Kesehatan Maternal, Neonatal. Jakarta: Yayasan Bina Pustaka Sarwono Praninohardjo, 2006.

12. http://id. Wikipedia. org/wiki/antibiotik13. Setiabudy R, Gan V. Farmakologi dan Terapi, Ed 5, Jakarta: Gaya

Bbaru, 2007.14. Dapertement Farmakologi & Teraupetik FK UI. Farmakologi Terapi.

Ed 5. Jakarta:Balai Penerbit KKUI, 2009.15. Katzung BG. Farmakologi Dasar & Klinik Buku 3. Ed 8. Surabaya:

Penerbit Salemba Medika, 2004.16. Notoadmodjo S. Metode Penelitian Kesehatan. Jakarta: PT. Rineka

Cipta, 2005.