penanda biokimiawi untuk stroke

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

1

PENANDA BIOKIMIAWI UNTUK STROKE

P R O D I A D I A G N O S T I C S E D U C A T I O N A L S E R V I C E SForumDiagnosticum

ISSN 0854-7173 | No. 5/2002

LABORATORIUM KLINIK

PENANDA BIOKIMIAWI UNTUK STROKERita Kurniasih dan Andi Wijaya

Laboratorium Kimia Klinik, FMIPA, Universitas Padjadjaran BandungLaboratorium Klinik Prodia

PENDAHULUANStroke adalah salah satu penyebab kematian ke tiga di banyak negara dan penyebab utama terjadinyadisabilitas neurologikal pada orang dewasa. Dua pertiga penderita stroke mengalami disabilitas yangmeliputi paralisis, kehilangan kemampuan berbicara dan ingatan (1).

Walaupun stroke dapat menyebabkan suatu keadaan yang merugikan, tetapi metode diagnosis danpilihan dalam pengobatan masih terbatas. Salah satu obat yang biasa digunakan untuk terapi strokeadalah rtPA (recombinant tissue plasminogen activator),suatu trombolisis untuk terapi stroke iskemik.Terapi dengan rtPA akan memberikan efek yang menguntungkan jika diberikan dalam waktu 3 jamsetelah serangan stroke, sehingga apabila pasien mengalami stroke, pasien harus segera didiagnosisdalam waktu tersebut (window time) untuk menjamin kualitas pengobatan dan harus dibedakan duluantara stroke hemoragik atau iskemik. Hal ini disebabkan rtPA memiliki efek negatif jika diberikan kepadapenderita stroke hemoragik (2).

Saat ini belum tersedia rapid test untuk diagnosis stroke. Untuk mendiagnosis dan membedakan tipestroke, klinisi masih menggunakan CT (computed tomography) dan MRI (magnetic resonanceimaging), yang membutuhkan waktu agak lama dan kadang-kadang kurang sensitif untuk membedakanantara stroke hemoragik dan iskemik. MRI dapat mengidentifikasi daerah dan lokasi di otak yangmengalami sumbatan, tetapi MRI tidak dapat mendiagnosis dengan baik pada tahap awal seranganstroke (2).

Untuk mengatasi hal tersebut, para peneliti sudah menemukan beberapa protein yang akan dilepaskandalam sirkulasi dan kadarnya meningkat selama serangan stroke, yaitu S-100B, NSE (neuron spesificenolase) dan MBP (myelin basic protein). Protein-protein tersebut dapat digunakan sebagai rapidmarker yang akan membantu diagnosis dan deteksi dini serta prognosis stroke termasuk tingkat keparahanstroke (2).

ABSTRAK

Telah lama diketahui bahwa penanda biokimiawi dapat digunakan untukmengetahui faktor risiko terhadap stroke, penelitian lain menunjukkan bahwaberbagai penanda biokimiawi juga dapat digunakan untuk diagnosis dan deteksidini kerusakan serebral. Penanda biokimiawi tersebut terdiri dari protein S-100B, Myelin Basic Protein (MBP) dan Neuron Spesific Enolase (NSE). Penandabiokimiawi ini merupakan protein yang secara normal terdapat dalam otak denganfungsinya masing-masing. Dalam keadaan stroke, penanda biokimiawi ini adadalam sirkulasi disertai terjadinya peningkatan kadar. Penanda biokimiawi inisangat dibutuhkan untuk memperoleh terapi stroke yang optimal terutama untukstroke iskemik, mengingat stroke sebagai penyebab kematian tertinggi darikelompok penyakit saraf dan kecacatan yang terjadi terutama disebabkan olehstroke.

2

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


PATOFISIOLOGI STROKE

Penyakit serebrovaskular merupakan penyebab kematian ketiga di beberapa negara dan penyebab utama peningkatanmorbiditas, terutama pada orang usia pertengahan dan lanjutusia. Pada penyakit serebrovaskular terjadi abnormalitas diotak yang disebabkan adanya gangguan pada pembuluhdarah serebral dan stroke menunjukkan keadaan ini,terutama apabila simptom mulai menjadi akut. Efek akhirdari penyakit serebrovaskular adalah terjadinya penurunansuplai oksigen ke serebral/otak yang menyebabkan sel otakmengalami hipoksia (4,2).

Jaringan otak sangat rentan terhadap gangguan suplaiglukosa maupun oksigen. Otak membutuhkan sekitar 20%dari pemakaian oksigen tubuh setiap hari. Selain itu, secaranormal, otak membutuhkan glukosa untuk menghasilkanenergi melalui proses glikolisis dan siklus Krebs sertamembutuhkan ± 4 x 1021 ATP per menit. Oksigen dan glukosatersebut diantarkan ke otak melalui aliran darah secarakonstan. Metabolisme ini merupakan proses yang tetap danberkesinambungan, tanpa ada periode istirahat (1,3).

Stroke merupakan suatu keadaan yang amat kompleks yangmenyangkut terjadinya iskemia serebral, perubahan alirandarah serebral, inflamasi, peningkatan produksi radikalbebas, nekrosis neuronal dan apoptosis serta disfungsineurologik. Stroke dapat terjadi secara tiba-tiba danberlangsung lama sekurang-kurangnya selama 24 jam,sedangkan iskemia serebral terjadi apabila aliran darahmenurun sampai pada satu titik dimana substrat metabolikyang tersedia gagal untuk memenuhi kebutuhanmetabolisme normal pada serebral/otak (1,3,4,5,6) (Gambar1).

Insiden stroke akan meningkat sesuai dengan pertambahanusia. Faktor risiko yang penting meliputi hipertensi,hiperkolesterolemia, diabetes, hiperhomosisteinemia,merokok, faktor inflamasi dan hemostatik. Stroke dapatdigolongkan sesuai dengan etiologi atau dasar perjalananpenyakitnya. Sesuai dengan perjalanan penyakit tersebut,stroke dapat dibagi menjadi tiga yaitu, stroke in evolution,stroke lengkap dan transient iskemic attacks (TIA), suatugangguan neurologis fokal yang timbul secara tiba-tiba danmenghilang dalam beberapa menit sampai beberapa jam(kurang dari 24 jam). TIA adalah faktor risiko utama infarkserebral, dan sebagian besar disebabkan oleh penurunanaliran darah otak yang terjadi sebagai akibat abnormalitasirama jantung, tekanan darah atau spasme.

Berdasarkan patogenesisnya, stroke dibagi menjadi dua yaitustroke iskemik dan hemoragik (5,7).

Stroke iskemik merupakan penyebab sebagian besar kasusstroke (± 85%). Stroke iskemik disebabkan oleh trombosisatau emboli pada pembuluh darah serebral. Proses yangmendasari terjadinya trombosis atau emboli adalahaterosklerosis pada arteri karotid kranial yang meliputi ter-minal arteri karotid internal, arteri basilar, middle cerebralarteri, arteri pericallosal, dan arteri posterior serebral.Aterosklerosis terjadi karena kerusakan sel endotel (disfungsiendotel) vaskular yang disebabkan gangguan mekanik,biokimia dan inflamasi. Beberapa penyebab disfungsiendotel adalah peningkatan dan modifikasi LDL (low den-sity lipoprotein); radikal bebas akibat merokok, hipertensi,diabetes mellitus; perubahan genetik; peningkatan kadarhomosistein plasma; serta infeksi mikroorganisme sepertivirus herpes atau Chlamydia pneumoniae. Disfungsi endotelberhubungan dengan peningkatan ekstravasasi sel inflamasi,peningkatan adhesi trombosit, aktivitas prokoagulan dankegagalan fibrinolisis (6,8,9).

Gambar 1. Stroke iskemik

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

3


Tahap awal aterosklerosis adalah terjadinya adhesi lekosityaitu monosit dan limfosit T pada permukaan endotel yangmengekspresikan molekul-molekul adhesi seperti : VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule),ICAM-1 (intracellular celladhesion molecule) serta E-selektin dan oleh proteinkemotaktik (MCP-1/monocyte chemoattractan protein-1) sellekosit tersebut akan masuk ke dalam intima. Mediatorinflamasi seperti M-CSF (macrophage colony stimulatingfactor) dapat meningkatkan ekspresi reseptor scavengermakrofag yang menyebabkan pengambilan partikel lipopro-tein termodifikasi dan pembentukan sel busa. M-CSF danmediator lain yang dihasilkan dalam plak dapat mengawalireplikasi makrofag dalam intima (8,9).

Limfosit T bersama dengan makrofag terdapat dalam in-tima (fatty streak) selama perkembangan aterosklerosis.Lekosit dan makrofag dapat mensekresi sitokin, kemokindan faktor pertumbuhan yang akan mengawali terjadinyamigrasi dan proliferasi sel otot polos (SMC). SMC dapatmengekspresikan enzim yang akan mendegradasi elastindan kolagen sebagai respon terhadap stimulasi inflamasi.Degradasi matriks ekstraselular ini menyebabkan penetrasisel otot polos melalui lamina elastik dan terjadi pembentukanmatriks kolagen yang akan menutupi ateroma yangmengandung lekosit, lipid dan debris yang akan membentukinti nekrotik, selain itu juga terjadi akumulasi makrofag yangdimediasi oleh MCSF, MCP-1, ox-LDL dan terbentukadvanced, complicated lesi atherosclerotic (8,9).

Pada akhirnya, mediator inflamasi dapat menghambatsintesis kolagen dan menyebabkan ekspresi kolagenaseoleh sel busa dalam intima. Perubahan metabolisme matriksekstraselular menyebabkan fibrous cap menjadi tipissehingga mudah koyak. Penelitian menunjukkan bahwakoyaknya plak, ulserasi dan hemoragik intraplak dimediasiterutama oleh MMP-9 (matriks metalloproteinase). Crosstalk antara limfosit T dan makrofag dapat meningkatkanekspresi tissue factor / faktor pertumbuhan yang merupakanprokoagulan yang kuat (8,9,11).

Gambar 2. Disfungsi endotel

Gambar 3. Pembentukan fatty streak pada proses aterosklerosis

Gambar 4. Pembentukan advanced, complicated lesi atherosclerotic

4

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


Perubahan tekanan pada intraluminal, irama vaskular,perubahan pada derajat aliran, stenosis, fibrous cap yangtipis, mengandung sedikit kolagen dan sel otot polos,konstituen plak yang banyak mengandung lipid, makrofagdan limfosit T, serta enzim kolagenase dan elastase yangmenguraikan matriks plak ekstraselular dapat menyebabkanplak koyak. Koyaknya plak aterosklerosis akan merangsangagregasi trombosit dan trombosis dengan mekanisme yangberbeda dengan kejadian hemostasis biasa. Trombositteraktivasi akan mensekresikan senyawa-senyawa yangmeningkatkan respon trombogenik. Disfungsi endotel jugaakan mengekspresikan tissue factor yang akan mengaktivasiproses koagulasi dan menyebabkan terbentuknya fibrin. Jadipada tahap awal akan terbentuknya mural trombus yang kayaakan trombosit di dalam plak (12).

Trombus dapat mengalami disolusi, organisasi-rekanalisasi,mengoklusi lumen pembuluh darah yang menyebabkaniskemia serebral serta sumber terbentuknya emboli. Emboliyang terjadi di otak dapat berasal dari berbagai sumber.Trombus mural kardiak adalah sumber utama emboli di otak.Infark miokardial, penyakit valvular dan fibrilasi atrial adalahfaktor-faktor penting yang dapat menyebabkan terbentuknyatrombus mural kardiak (4,6,10).

Emboli dapat terdiri dari kolesterol, trombosit dan fibrin.Bergantung kepada ukuran, komposisi, konsistensi danumurnya, emboli dapat mengalami lisis, fragmentasi ataumenetap dan mengoklusi arteri distal dan mungkin pulamencetuskan terbentuknya trombosis anterograd danretrogard. Emboli arterial dapat menyebabkan gangguanfungsi otak karena : sebagian besar bagian otak sangatsensitif terhadap obstruksi aliran darah serebral dan embolidari jantung cenderung menuju ke arteri karotis danbrakhiosefalik disebabkan pengaruh dari bentuk arkus aortaserta pembuluh darah besar jantung (4,15).

Infark serebral yang terjadi setelah oklusi arteri serebral dapatdimediasi oleh berbagai faktor diantaranya mediatorinflamasi. Pada awalnya iskemia akan mencetuskanekspresi sitokin, yang dapat menarik lekosit ke tempat iskemikdan menstimulasi molekul adhesi. Upregulasi mediatorinflamasi juga menyebabkan adhesi dan infiltrasi selinflamasi selama reperfusi. Akibatnya lekosit postiskemikdapat meningkatkan kerusakan otak melalui obstruksi kapilersecara fisik yang akan menurunkan aliran darah selamareperfusi dan atau pelepasan produk sitotoksik ke dalamparenkim otak (14).

Gambar 5. Koyaknya fibrous cap atau ulserasi fibrous plak yang dapatmenyebabkan trombosis

Gambar 6. Hubungan antara koyaknya plak dengan trombosis

Gambar 7. Stroke hemoragik (A= hemoragik epidural, B= hemoragik subdu-ral, C= hemoragik subarakhnoida, D= hemoragik intraserebral)

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

5


Di otak juga dapat terjadi perdarahan yang disebabkanpecahnya pembuluh darah serebral oleh berbagai faktorpenyebab. Perdarahan/hemoragik dalam parenkim danrongga subarakhnoida otak merupakan manifestasi daripenyakit serebrovaskular (stroke) walaupun trauma kepalajuga dapat menyebabkan perdarahan di tempat ini (4).

Lima belas persen kasus stroke terutama disebabkan olehhemoragik subarakhnoida dan intraserebral. Perdarahansubarakhnoida (SAH/Subarachnoida hemorrhage) sebagianbesar disebabkan oleh koyaknya berry aneurisma padasirkulasi Wilisi. Penyebab lainnya adalah trauma kepala,koyak hemoragik intraserebral hipertensi dalam sistemventrikular, malformasi vaskular, tumor dan gangguanhemostasis (4,5).

Beberapa penelitian menunjukkan faktor risiko SAHdifokuskan pada hipertensi, merokok, konsumsi alkohol danpenggunaan kontrasepsi oral (15,16).

Walaupun patogenesis aneurisma serebral masih tetapkontroversial, tetapi ada 3 hipotesis utama yang dapatmenjelaskan terbentuknya aneurisma serebral yaitu :1. Aneurisma terjadi akibat defek kongenital pada lapisan

muskular arteri serebral (pendapat ini merupakanpendapat yang paling populer). Sindroma akan munculsetelah usia dewasa.

2. Perubahan degeneratif dalam dinding arterimenyebabkan kerusakan membran elastik internal danterjadi dilatasi dinding arteri yang akan membentukaneurisma.

3. Aneurisma terjadi sebagai hasil dari interaksi defisiensikongenital dengan perubahan degeneratif (17).

Terjadinya defek pada media arteri serebral masih belumjelas tetapi adanya penelitian menunjukkan bahwa frekuensiterbesar terjadinya berry aneurisma pada arteri di sirkulasiWilisi kemungkinan disebabkan oleh perbedaan jaringanelastik dengan arteri lain. Sedangkan perubahan degeneratifdan fragmentasi lamina elastik internal terutama disebabkanoleh stress hemodinamik. Degenerasi dinding arterialterutama dimediasi oleh iNOS (inducible Nitric OxideSynthase) yang dapat merusak dinding arterial. Merokok dankonsumsi alkohol melalui mekanisme hipertensi sertahipertensi dapat menginduksi pembentukan aneurismamelalui peningkatan stress hemodinamik. Sel endotelvaskular dan sel otot polos menghasilkan protein matriksekstraselular pada dinding aneurisma, yang dapatmempertahankan integritas struktur aneurisma terhadapstress hemodinamik (17,18,19,20,21).

Faktor hereditas juga berperan dalam terjadinya gangguantersebut. Penelitian menunjukkan bahwa faktor risiko SAHsecara signifikan berhubungan dengan SAH positif padapaternal dan maternal walaupun pengaruh yang terbesardari maternal. Aneurisma serebral akibat faktor hereditasberasal dari gangguan mesenkimal yang mempengaruhidinding pembuluh darah serebral karena kerusakan padakromosom 16 (16,17,20). Peningkatan risiko terbentuknyaberry aneurisma juga terjadi pada penderita ginjal autoso-mal dominant polycystic, sindrom Ehlers-Danlos tipe IV, neu-rofibromatosis tipe 1, sindrom Marfan dan displasiafibromuskular pada arteri ekstrakranial serta coarctation aorta(4,20).

Probabilitas koyaknya berry aneurisma akan meningkatsesuai dengan ukuran lesi, di mana aneurisma dengan di-ameter lebih besar dari 10 mm akan meningkatkan risikoperdarahan hingga 50% per tahun. Peningkatan usia,perbedaan jenis kelamin (prevalensi perempuan lebih tinggipada laki-laki) serta wanita postmenopause dapatmeningkatkan risiko koyaknya berry aneurisma. Sedangkanterapi hormon pengganti dapat menurunkan risikohemoragik. Risiko koyak lebih tinggi pada serebral posterioratau vertebrobasilar dibandingkan lokasi lain, disebabkangangguan media tunica dinding arteri selain itu faktorhemodinamik juga dapat mempengaruhi peningkatan risikokoyak aneurisma melalui pengaruh peningkatan tekanandarah, merokok, aktivitas fisik serta konsumsi alkohol(4,17,20,23).

Infiltrasi makrofag dalam dinding aneurisma berperanpenting dalam kerentanan koyaknya berry aneurisma.Makrofag dan lekosit memproduksi berbagai senyawaaktif biologik seperti protease. Cathepsin merupakansalah satu jenis dar i protease di mana makrofagmensekresi cathepsin D dan lekosit menghasilkancathepsin G. Kedua senyawa tersebut dapat merusakprotein matriks ekstraselular pada dinding aneurisma.Protease yang berasal dari sel inf lamasi bersamadengan aterosklerosis dapat mempengaruhi integritasaneur isma yang akan menyebabkan koyaknyaaneurisma (18). Koyaknya berry aneurisma secara tiba-tiba dapat meningkatkan tekanan intrakranial yang akanmengganggu aliran darah serebral dan secara umummenyebabkan hi langnya kesadaran pada ± 50%penderi ta stroke hemoragik subarakhnoida. Padapenderita dengan perdarahan yang hebat, iskemiaserebral global dapat menyebabkan kerusakan otak dankoma yang lama. Iskemia fokal yang terjadi kemudian,

6

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


disebabkan oleh vasospasme arteri pada atau dekattempat terjadinya koyak. Pada hari-hari pertama dapatter jadi hemoragik berulang dan menyebabkankomplikasi fatal (5).

Vasospasme terjadi pada hampir 45% penderita aneurismaintrakranial dan merupakan penyebab utama mortalitas danmorbiditas. Beberapa mediator yang terlibat dalampatogenesis vasospasme adalah :1. Mediator endotel (NO, radikal oksigen bebas, endotelin,

lipoksigenase dan siklooksigenase serta metabolitnya)2. Mediator vaskular otot polos (inhibisi channel kalium,

aktivasi channel kalsium, reduksi second messenger(cAMP dan cGMP) serta aktivasi PKC

3. Mediator proinflamasi yang melibatkan gangguan padasawar darah otak (serotonin, histamin, bradikinin), sitokin(IL-1,TNF-a dan IL-6) serta adhesi molekul

4. Aktivasi stress induced gen (heat shock protein,hemeoksigenase-1)

Penelitian oleh Borel dkk. menunjukkan peran faktorpertumbuhan (PDGF dan VEGF) pada vasospasme melaluimekanisme sebagai berikut : koyaknya aneurismaintrakranial akan melepaskan darah arterial ke dalam ronggasubarakhnoida. Faktor koagulasi subarakhnoida dapatmengaktifkan trombosit yang akan melepaskan faktorpertumbuhan pada dinding vaskular. Di antara faktorpertumbuhan tersebut, PDGF dan TGF-b1 merupakan mi-togen yang kuat untuk sel otot polos pada media vaskulardan fibroblast pada adventisia, sedangkan VEGF akanmenstimulasi proliferasi endotel vaskular. Penelitianmenunjukkan bahwa terjadi peningkatan faktor pertumbuhanpada sampel CSF penderita SAH. Faktor pertumbuhan inidapat memediasi proliferasi sel vaskular pada arteri serebralsetelah SAH. Proliferasi sel dan peningkatan ketebalandinding pembuluh darah menyebabkan pengerasan vaskularsehingga terjadi vasospasme serebral (24).

Penelitian lain menunjukkan peroksidasi lipid danpembentukan radikal bebas ikut juga berperan dalampatogenesis vasospasme. Pemecahan oksihemoglobinmenjadi methemoglobin akan melepaskan radikalsuperoksida yang dapat bereaksi dengan NO menghasilkanperoksinitrit. Nitrotirosin, adalah produk antara hasil reaksiantara peroksinitrit dengan protein selular, yang akanmeningkat pada saat vasospasme setelah SAH (30).

CH (Intracerebral hemorrhage/perdarahan intraserebral)adalah perdarahan yang terjadi dalam parenkim otak hingga

ventrikel dan pada beberapa kasus terjadi dalamsubarakhnoida. ICH merupakan penyebab kematian tertinggidibandingkan stroke iskemik maupun SAH. Berdasarkan ataspenyebabnya, ICH primer (penyebab 78-88% kasus ICH)disebabkan koyaknya pembuluh darah kecil akibat hipertensiatau amyloid angiopathy. ICH sekunder disebabkan olehabnormalitas vaskular (seperti malformasi arteriovena dananeurisma), tumor atau gangguan koagulasi. ICH lebihbanyak diderita oleh laki-laki dibandingkan perempuanterutama dengan usia lebih dari 55 tahun (25).

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa hipertensimerupakan faktor risiko utama ICH. Konsumsi alkohol jugadapat meningkatkan risiko ICH melalui gangguan koagulasiyang secara langsung mempengaruhi integritas pembuluhdarah serebral. Selain itu, faktor genetik (mutasi gen padasubunit a faktor XIII), penumpukan protein b-amyloid padapembuluh darah korteks serebral dan leptomeningesterutama pada orang usia lanjut, juga merupakan faktor risikoICH (25).

CH terutama terjadi pada lobus serebral, ganglia basal, thala-mus, brain stem, serebelum. ICH disebabkan oleh koyaknyasmall penetrating arteri pada arteri basiler atau anterior, middleatau posterior arteri serebral. Perubahan degeneratif pada dindingpembuluh darah yang diinduksi oleh hipertensi kronik dapatmeningkatkan risiko koyak. Perubahan degeneratif dinding arte-riolar ditandai sebagai lipohyalinosis. Fisher menyatakan bahwaICH disebabkan oleh koyaknya satu atau dua arteri lipohyalinosisyang disertai dengan koyaknya arteriol pada perifer yang dapatmemperluas hematoma. Sedangkan pada tahun 1868, Char-cot-Bouchard menyatakan bahwa ICH disebabkan oleh koyaknyamikroaneurisma (dilatasi dinding arteriol kecil) (25,26,27).

Russel menyatakan bahwa pada small cerebral arteripenderita hipertensi, terjadinya penebalan pada dindingpembuluh darah merupakan keadaan yang abnormal,disebabkan oleh peningkatan jaringan konektif pada dindingarterial disertai dengan terjadinya degenerasi pada jaringanelastik serta muskular tetapi pada jaringan muskular tidakterjadi hipertrofi. Peningkatan resistensi serebrovaskular padapenderita hipertensi tersebut merupakan perubahan adaptifotak terhadap tingginya tekanan intravaskular, sehinggamembuat otak lebih rentan terhadap iskemia, pada tekanandarah yang rendah. Arteri serebral pada penderita hipertensimengalami kehilangan kemampuan dalam mendilatasipeningkatan tension karbon dioksida (26).

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

7


perkiraan pentingnya faktor risiko ini didasarkan ataspenelitian oleh Framingham dan penelitian epidemiologiklain. Faktor risiko tersebut meliputi : peningkatan tekanandarah, kadar lipid dalam darah, diabetes, hiperkoagulasi,obesitas, penyakit jantung, ras, riwayat keluarga, homosisteindan faktor inflamasi (32).

Hipertensi merupakan faktor risiko utama untuk stroketrombotik dan stroke hemoragik. Penelitian menunjukkanbahwa peningkatan tekanan darah merupakan stimulusterjadinya inflamasi. Peningkatan tekanan darah mengawaliaterogenesis yang dimodulasi oleh stimulus biomekanikaldari pulsasi aliran darah, seperti peningkatan tekananhidrostatik atau cyclic strain yang kemudian dapatmempengaruhi ekspresi dan fungsi gen sel endotel. Cyclicstrain dapat meningkatkan ekspresi ICAM-1 yangmenyebabkan adhesi monosit semakin besar terhadap selendotel. Peningkatan cyclic strain juga mengatur ekspresimRNA dan sekresi MCP-1. MCP-1 berperan dalampengambilan monosit dan proses inflamasi padaaterosklerosis. Selain itu, stimulus angiotensin II (Ang II), yangmerupakan kunci pengatur tekanan darah, menghasilkanaktivasi inflamatori yang akan meningkatkan ekspresi danpelepasan IL-6. Hipertensi juga memiliki efek proinflamasi

Edema yang terjadi setelah ICH dapat meningkatkan tekananintrakranial dan menyebabkan herniasi, kompresi brain stemdan kematian. Penelitian menunjukkan bahwa aktivasikaskade koagulasi menyebabkan pembentukan klot yangmerupakan tahap penting dalam pembentukan edema.Beberapa tahap pembentukan edema meliputi :1. Retraksi klot yang disertai dengan penurunan volume klot

dan peningkatan volume edema perihematomal selama4 jam pertama sejak ICH

2. Ekstravasasi plasma protein yang bertindak sebagaioncotically yang akan menginduksi perkembangan edemaperihematomal dengan cepat

3. Peningkatan imunoreaktif perihematomal terhadap fi-brinogen yang menandai terjadinya koagulasiekstravaskular dan deposisi fibrin (28).

Peningkatan intrakranial yang terjadi setelah edema dapatmenurunkan tekanan perfusi serebral hingga dibawah 50mmHg yang dapat menyebabkan iskemia otak (29).

Hubungan Antara Stroke-Kalsium dan Fungsi SawarDarah OtakSawar darah otak (blood brain barrier/BBB) terdapat padapermukaan kapiler otak yang berfungsi dalam homeostasision di sistem saraf pusat. Dalam keadaan normal, ion trans-porter pada sel endotelial pembuluh darah kecil mengaturfluks ion melewati BBB. Dalam keadaan stroke, diabetes,multiple sclerosis, penyakit Alzheimer dan inflamasi, terjadigangguan integritas BBB, yang disertai gangguan homeo-stasis ion dan fungsi transporter. Pada penderita stroke,hilangnya regulasi ion disertai difusi pasif air menyebabkanedema di otak.

Hipoksia menyebabkan peningkatan sementara kadarkalsium intraselular pada beberapa sel. Kalsium merupakansecond messenger di mana pengaturan kadar intraselulardiatur oleh channel membran calcium dan pompa kalsiumyang akan memindahkan kalsium dari sitoplasma danmengembalikannya ke ekstraselular atau disimpan dalamintraselular (retikulum endoplasma). Aktivasi alur signalkalsium terjadi setelah peningkatan kadar kalsium (lihatgambar 8) (1).

FAKTOR RISIKO STROKE

Aterosklerosis dan trombosis sebagai pangkal mulaterjadinya stroke, mempunyai penyebab yang multifaktoral.Identifikasi faktor risiko merupakan hal yang penting untukmemudahkan pencegahan terjadinya stroke. Pada mulanya

Gambar 8. Hubungan antara stroke, kalsium dan fungsi sawar darah otak (1)

8

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


pada dinding arterial sebab terjadi peningkatan stressoksidatif. Ang II berperan dalam pengaturan tekanan darah,ekspresi IL-6 dan stimulus peningkatan ekspresi ICAM-1 (31).

Hipertensi juga merupakan penyebab utama koyaknyamikroaneurisma maupun berry aneurisma pada strokehemoragik intraserebral dan subarakhnoida (13).

Penderita diabetes diketahui memiliki peningkatankerentanan terhadap aterosklerosis arteri serebral, koronaridan femoral. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa padapasien diabetes diketahui mempunyai risiko infark serebrallebih tinggi, tetapi risiko hemoragik subarakhnoida danhemoragik intraserebral tidak meningkat (32,33). Baikhiperglikemia maupun hiperinsulinemia dapatmenyebabkan ateroma dan meningkatkan pertumbuhan selotot polos. Hiperinsulinemia dapat meningkatkan hialinosispada arteri kecil serebral yang selanjutnya dapat mengawalipenyakit pembuluh darah kecil serebral (arteriosklerosisensefalopati lakunar dan subkortikal) (33).

Hiperlipidemia telah lama diketahui sebagai faktor risikoutama untuk aterosklerosis dan aterotrombosis pada aortic

arch dan arteri di leher, tetapi fungsinya secara langsungsebagai salah satu penyebab stroke iskemik masih menjadiperdebatan. Hal ini antara lain dapat disebabkan oleh etiologistroke iskemik cukup heterogen dan proses aterosklerosisdi arteri intrakranial (terutama di arteri dan arteriol yang lebihkecil) berbeda dengan aterosklerosis di arteri koroner yangdisebabkan oleh perbedaan kondisi hemodinamik di antaraarteri tersebut (33,34,35).

Obesitas dapat meningkatkan hipertensi, hiperlipidemia,diabetes serta mengawali penyakit kardiovaskular yangsemuanya merupakan faktor risiko stroke (33). Penelitianmenunjukkan dengan ditemukan leptin, dapatmenghubungkan antara obesitas, resistensi insulin danpeningkatan risiko penyakit vaskular. Leptin dapatmenurunkan asupan makanan dan meningkatkanpengeluaran energi. Peningkatan kadar leptin merupakanprediktor independen untuk stroke hemoragik (36).

Banyak penelitian menunjukkan bahwa aktivitas fisik dapatmenurunkan risiko stroke. Aktivitas fisik yang berlebihan tidakterlalu bermanfaat untuk menurunkan risiko stroke yangbermakna, justru aktivitas fisik yang moderat yangmenunjukkan penurunan yang bermakna. Mekanisme yangmendasari efek proteksi aktivitas fisik terhadap stroke masihbelum jelas diketahui, tetapi diduga dapat meningkatkankolesterol HDL, menurunkan tekanan darah dan berat badan,menurunkan agregasi trombosit dan koagulabilitas sertameningkatkan sensitivitas insulin (38).

Merokok dapat meningkatkan 2 - 3,5 kali risiko stroke.Mekanisme yang mendasari efek negatif merokok terhadapstroke masih belum jelas diketahui, tetapi diduga merokokdapat meningkatkan kadar fibrinogen, hematokrit danagregasi trombosit, menurunkan aktivitas fibrinolitik dan alirandarah serebral melalui vasokonstriksi arteri dan dalam jangkapanjang dapat menyebabkan disfungsi endotel (33,39).

Alkohol merupakan salah satu faktor risiko stroke terutamastroke hemoragik. Efek beracun dari alkohol terhadap sistemkoagulasi dan hipervolaemia disertai dengan hipertensimerupakan mekanisme terjadinya perdarahan, sedangkanpeningkatan alkohol disertai dengan merokok secara tidaklangsung meningkatkan risiko stroke iskemik (33).

Banyak penelitian menunjukkan bahwa hiperhomosisteinemiamerupakan faktor risiko stroke iskemik. Homosistein tidakterbentuk secara alami akan tetapi berasal dari metabolismeasam amino esensial metionin, melalui siklus metilasi yang

Gambar 9. Efek Ang II terhadap peningkatan tekanan darah, aterosklerosisdan trombosis (22)

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

9


Stroke iskemik berhubungan erat dengan terjadinya defekpada sistem antikoagulan tersebut yang meliputi defisiensiatau defek pada activated protein C, protein C, protein S danAT III baik karena faktor hereditas maupun dapatan(46,47,49).

Pada tabel 1 ditunjukkan penderita stroke iskemik yangmemerlukan ujisaring koagulopati dan pada tabel 2ditunjukkan pemeriksaan laboratorium yang perlu dilakukanuntuk ujisaring koagulopati (49).

merupakan satu-satunya sumber homosistein. Peningkatankadar homosistein dapat disebabkan mutasi pada genMTHFR (5,10-metilenetetrahidrofolat reduktase) dan enzimCBS (Cystathionine b-synthase) serta defisiensi vitamin B12,B6 dan asam folat. Beberapa mekanisme yangmenghubungkan antara homosistein dengan stroke adalahgangguan pada fungsi endotel, oksidasi LDL, peningkatanadhesi monosit pada dinding pembuluh darah, gangguanpada respon NO dan proses trombosis yang dimediasi olehaktivasi faktor koagulasi. Selain itu, penelitian lain jugamenunjukkan bahwa homosistein merupakan faktor risikountuk recurrent stroke (33,42,43,44,45).

Infeksi oleh Chlamydia pneumoniae diketahui merupakanfaktor risiko stroke iskemik. Infeksi kronik oleh Chlamydiapneumoniae, suatu patogen respiratory dapat menginfeksiendotel, sel otot polos arterial, dan monosit. Penderita strokelebih rentan terhadap infeksi oleh Chlamydia pneumoniaeIgG (40,46). Selain itu, penelitian juga menunjukkan bahwaseropositivitas Helicobacter pylori merupakan faktor risikountuk penyakit kardiovaskular dan serebrovaskular. H. pyloriditemukan pada plak aterosklerotik dengan identifikasimenggunakan PCR dan imunohistokimia. Adanya H. pyloritersebut berhubungan dengan peningkatan ekspresi ICAM-1 (41).

Dalam keadaan normal, sistem koagulasi akan mengaturkeseimbangan antara aliran darah dalam pembuluh darahdan proses pembekuan apabila terjadi disrupsi dari integritaspembuluh darah. Aktivasi faktor koagulasi dan trombosismerupakan gambaran utama dari stroke iskemik. Hyperco-agulable state meliputi aktivasi proses koagulasi,peningkatan reaktivitas trombosit dan kegagalan fibrinolisis(49). Pada gambar 10 ditunjukkan apabila terjadi luka padaendotel, pembentukan klot disebabkan karena aktivasitrombosit dan proses koagulasi yang diinisiasi oleh tissuefactor. Pemecahan fibrinogen menjadi fibrin oleh trombinmerupakan proses yang penting. Endotel dalam keadaannormal dapat menghambat proses trombosis melaluiinaktivasi trombin, pelepasan prostasiklin (PGI2) dan tissueplasminogen activator (tPA). Trombomodulin yangdiekspresikan pada permukaan endotel akan mengawaliaktivasi protein C (APC) melalui kompleks dengan trombin.APC dengan protein S dapat menginaktivasi faktor V dan VIII.Permukaan endotel juga mengekspresikan heparan yangdapat mengikat dan meningkatkan fungsi antikoagulan ATIII. Kompleks AT III dengan heparan dapat menetralisirtrombin, faktor X dan serin protease (49).

Tabel 1. Ujisaring koagulopati untuk penderita stroke iskemik

Gambar 10. Sistem antitrombosis dan tromboltik

Tabel 2. Pemeriksaan Laboratorium untuk ujisaring koagulopati

10

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


Antiphospholipid Syndrome (APS) suatu sindrom yangberhubungan dengan Antibody Antiphospholipid (aPL) yangmeliputi Lupus Anticoagulant (LA) dan atau AnticardiolipinAntibody (ACA), dan disertai dengan salah satu darimanifestasi sebagai berikut yaitu trombosis arterial dan atauvena, trombositopenia, gangguan neurologis, recurrent fetalloss (50).

aPL dapat menyebabkan stroke diduga melalui efeknyapada trombosit, protein koagulasi dan sel endotel. aPL dapatmeningkatkan aktivasi dan agregasi trombosit yang dimediasimelalui ikatan aPL dengan fosfatidilserin yang merupakanfosfolipid yang paling umum ada pada membran sel ataub2-glikoprotein 1. aPL dapat mempengaruhi alur protein Cmelalui penghambatan pembentukan trombin, menggangguekspresi trombomodulin dan menghambat degradasi APC(51).

Trombomodulin merupakan reseptor dengan afinitas yangtinggi untuk trombin yang terdapat pada permukaan selendotel. Melalui ikatannya dengan trombin, trombomodulindapat mengubah aktivitas prokoagulan trombin dan bertindaksebagai kofaktor untuk aktivitas protein C. Alur trombin-trombomodulin merupakan salah satu mekanismeantitrombotik utama pada sel endotel, sehingga membuattrombomodulin merupakan regulator penting untukmempertahankan fluiditas sirkulasi darah. Down regulatedtrombomodulin pada sel endotel menyebabkan proinflamasidinding pembuluh darah akan diaktifkan sehingga terjadiproses trombosis (56).

Homeostasis tergantung pada keseimbangan antarapembentukan klot dan degradasi klot atau fibrinolisis. Sistemfibrinolitik merupakan keseimbangan antara tissue plasmi-nogen activator (t-PA) dan inhibitornya yaitu plasminogenactivator inhibitor-1 (PAI-1). Penurunan kadar tPA ataupeningkatan PAI-1 dapat menginhibisi fibrinolisis dan dapatmenyebabkan trombosis. Kedua mekanisme ini didugaterjadi pada trombosis vena dan arteri pada penderita stroke(48).

Banyak penelitian menunjukkan bahwa peningkatan fibrino-gen merupakan faktor risiko independen untuk stroke melaluiaktivasi hemostasis, peningkatan viskositas darah,penurunan aliran darah dan efeknya pada proses inflamasi.Fibrinogen juga berperan dalam aktivasi trombosit melaluiikatan fibrinogen dengan trombosit pada reseptor membranglikoprotein IIb-IIIa (49).

Lipoprotein (a)/Lp(a) dapat menghambat proses fibrinolisissecara in vitro dan efeknya secara in vivo diperkirakan sama.Lp(a) memiliki kemiripan dengan LDL dan plasminogensehingga menandakan bahwa Lp(a) mempunyai kaitandengan aterosklerosis dan trombosis. Lp(a) dapatmenstimulasi pelepasan PAI-1 dari sel endotel danberkompetisi dengan plasminogen untuk berikatan denganfibrin maupun permukaan sel endotel sehingga dapatmenghambat fibrinolisis. Selain itu, Lp(a) dapat merangsangproliferasi sel-sel otot polos melalui penghambatanpembentukan TGF-b dan menyebabkan disfungsi endotel(49).

HUBUNGAN INFLAMASI DENGAN STROKE

Banyak penelitian menunjukkan bahwa inflamasi berperanpenting dalam perkembangan penyakit kardiovaskular danserebrovaskular. Peningkatan kadar ox-LDL dan kontributorpotensial kerusakan endotel lain, akan menginisiasi kaskadeinflamasi pada tahap awal aterogenesis, perkembanganateroma dan komplikasi trombotik (8,57). Lihat gambar 2-4pada patofisiologi stroke.

Setelah terjadi kerusakan pada sistem saraf pusat (CNS),sawar darah otak mengalami kebocoran yang memudahkanmasuknya sel imun teraktivasi dari sirkulasi ke dalam CNS(58).

Respon inflamasi juga merupakan reaksi parenkim otakterhadap iskemia dan reperfusi dimana secara histologikalditandai dengan perubahan reaksi lekosit pada microvessel.Sebelum adhesi, lekosit akan mengalami rolling selanjutnyabermigrasi ke dalam parenkim iskemik (57). Penelitianmenunjukkan bahwa lekosit berperan dalam perkembangankerusakan sekunder setelah infark iskemik akut.Pengambilan lekosit pada daerah iskemik dapat terjadisegera setelah iskemia dan reperfusi serebral. Akumulasilekosit yang disertai dengan akumulasi fibrin dan trombosit,terlibat dalam vascular plugging. Pada manusia, peningkatanhitung lekosit dalam tahap iskemik akut berhubungan denganoutcome yang buruk. Induksi iskemia fokal serebral padasaat lekosit dan endotel teraktivasi dapat dimediasi olehTNF-a (Tumor Necrosis Factor-a) dan IL-1 (Interleukin-1).Blokade akumulasi lekosit dapat menurunkan kerusakanjaringan serebral akibat iskemia. Pada saat reperfusi, lekositdapat mempercepat kerusakan jaringan baik melaluiobstruksi pembuluh darah dan pelepasan radikal bebas,sitokin proinflamasi serta enzim sitolitik (37,58).

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

11


Respon inflamasi juga berhubungan dengan mediatorinflamasi seperti sitokin, kemokin dan molekul adhesi (8,57).

Molekul adhesi dapat digunakan sebagai penanda aktivasiendotel dan inflamasi lokal maupun sistemik. Molekul adhesimemediasi marginasi, adhesi, transmigrasi transendotelialmonosit dari aliran darah ke kompartemen ekstravaskular,yang merupakan tahap penting dalam inisiasi danperkembangan plak aterosklerotik (59).

Tiga famili molekul adhesi terdiri dari selektin, superfamiligen imunoglobulin dan integrin (tabel 3 ). Selektin memediasirolling lekosit pada endotel. Ada tiga selektin yaitu E-, P- danL-selektin. Superfamili gen imunoglobulin memediasiperlekatan lekosit yang lebih kuat pada permukaan endoteldan transmigrasi lekosit. Ada 5 gen imunoglobulin yangdiekspresikan oleh endotel yaitu intercellular adhesionmolecule-1 dan –2 (ICAM-1 dan ICAM-2), vascular celladhesion molecule-1 (VCAM-1), platelet endothelial celladhesion molecule-1 (PECAM-1) dan mucosal addresin(MadCAM-1). Setelah mengalami rolling, lekosit padapermukaan endotel akan tertahan pergerakannya, dimediasioleh integrin yang diaktivasi oleh kemokin, kemoatraktan dansitokin. Integrin merupakan protein permukaantransmembran sel yang terdiri dari b1 dan b2 integrin (60).

Peningkatan ekspresi molekul adhesi terjadi pada daerahiskemik setelah oklusi arteri middle serebral baik yangpermanen maupun sementara. Penelitian pada tikusmenunjukkan bahwa kombinasi terapi molekul antibodiantiadhesi dan tPA (suatu senyawa trombolitik) memberikanhasil yang signifikan dengan penurunan volume infark dandefisit neurologikal. Pada penelitian tersebut juga ditunjukkanbahwa time window untuk terapi dengan trombolisis adalahkurang dari 4 jam, di mana terapi tambahan dengan molekulantibodi antiadhesi tidak saja dapat meningkatkan outcomejuga akan meningkatkan time window terapi stroke (60).

Selain itu, beberapa penelitian (9 penelitian) menyatakanbahwa adhesi molekul mengalami upregulasi padapenderita iskemik tetapi memiliki variasi individu yang besarsehingga belum dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin tetapihasil penelitian tersebut mendukung hipotesis yangmenyatakan bahwa inflamasi terlibat dalam prosesaterosklerosis (60).

Reaksi inflamasi juga dimediasi oleh sitokin, yaituglikoprotein yang diekspresikan oleh berbagai tipe selsebagai respon terhadap iskemia serebral akut. Pelepasansitokin dapat menyebabkan upregulasi molekul adhesi,rekrutmen dan aktivasi lekosit, promosi interaksi lekosit

Tabel 3. Famili molekul adhesi

12

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


dengan endotel dan perubahan fungsi endotelium menjadifungsi protrombotik. Sitokin juga dapat menginisiasi danmempotensiasi respon fasa akut (61).

Penelitian menunjukkan peningkatan sitokin (IL-1b, TNF-a,dan IL-6) dapat dideteksi pada korteks iskemik setelah oklusimiddle arteri cerebral artery (MCA) (58,61). Selain ituditunjukkan bahwa terjadi peningkatan ekspresi IL-17, IL-8dan IL-1b pada penderita stroke iskemik. IL-17 dapatmenginduksi sekresi sitokin lain termasuk IL-8 danmeningkatkan ekspresi ICAM-1 sedangkan IL-1b tidaksecara langsung terlibat dalam rekrutmen lekosit melaluiinduksi peningkatan produksi IL-8 (58). TNF-a merupakansitokin proinflamasi yang kuat. Peningkatan kadar TNF-adan reseptor TNF-a terjadi pada penyakit autoimun,neoplastik, infeksi, inflamasi (62).

IL-10 merupakan sitokin antiinflamasi yang berperan dalampengaturan sistem imun innate. IL-10 dapat mendeaktivasiefek respon inflamasi dan menghambat produksi sitokinproinflamasi. Penelitian menunjukkan bahwa defisiensi IL-10 pada tikus dapat meningkatkan ukuran lesi stroke. IL-10merupakan supresor kuat terhadap respon imun, yangdihasilkan oleh sel T, sel B, monosit, makrofag dan mikroglia.IL-10 dapat menghambat IL-6, TNF-a dan CRP. IL-10merupakan senyawa terapi untuk penyakit inflamasi sepertiaterosklerosis dan stroke (63).

Selain molekul adhesi, faktor yang bertindak sebagaikemoatraktan juga berperan penting dalam akumulasi lekositdi daerah iskemik otak. Kemokin merupakan subgroup darifamili sitokin yang memiliki aktivitas kemotaktik terhadapselektif lekosit. Kemokin terdiri dari dua subfamili yaitu a-subfamili (CXC) yang berinteraksi terhadap lekositpolimorfonuklear (meliputi : IP-10, MIP-1, IL-8) dan b-subfamili (CC) yang berinteraksi pada limfosit dan monosit(meliputi : MIP-1a, RANTES, MCP 1/2/3). IL-8 merupakansalah satu anggota a-kemokin. Peningkatan kadar IL-8terdeteksi pada otak dan serum setelah reperfusi serebral.Pemberian senyawa antibodi terhadap IL-8 merupakan terapiterhadap kerusakan otak postiskemik yang dimediasi olehlekosit polimorfonuklear. Produksi IL-8 juga dapat diinduksioleh sitokin IL-1 (58,63,64).

Polipeptida growth factor berperan penting dalam prosespenyembuhan luka dan pengembalian fungsi setelah terjadistroke iskemik akut. Kerusakan otak dapat menginduksiekspresi berbagai faktor pertumbuhan dan sitokin, yang dapatmelindungi neuron terhadap eksitotoksisitas, hipoksia,

hipoglikemia, asidosis dan pro-oksidan. Ada 3 jenispolypeptida growth factor yaitu : bFGF (basic fibroblas growthfactor), VEGF (vascular endothelial growth factor, TGF-b1(transforming growth factor-b) (65).

Penelitian menunjukkan pemberian TGF-b1 dapatmenurunkan kerusakan otak akibat iskemia. Mekanismekerja TGF-b1 adalah memodulasi kaskade sitokin,penghambatan proliferasi limfosit T dan B, sebagaiantioksidan dan memiliki efek antiapoptotik. TGF-b1merupakan neuroprotektif terhadap iskemia dan reperfusiserebral. TGF-b1 dapat menurunkan volume infark danekspresi kemokin (57).

Pada proses inflamasi, infeksi maupun kerusakan jaringanakan terjadi peningkatan kadar berbagai protein plasmadalam sirkulasi yang dikenal sebagai protein fase akut. Pro-tein ini, contohnya CRP dan amiloid A, terutama dihasilkanoleh hepatosit dan ekspresinya diatur oleh sitokin. Proteinfase akut berperan ganda dalam etiologi aterosklerosis yaituterlibat dalam proses trombogenesis dan penghubung antarainflamasi dengan aterosklerosis. Banyak penelitianmenunjukkan bahwa CRP merupakan faktor risiko terhadappenyakit kardiovaskular maupun serebrovaskular. CRPterlibat dalam pengambilan monosit pada aterogenesis danCRP dapat berikatan dengan monosit yang menyebabkanekspresi tissue factor pada permukaan monosit, sehinggaterjadi trombosis vaskular. Penelitian lain juga menunjukkanbahwa peningkatan kadar CRP pada 12-24 jam setelahserangan stroke dapat memperkirakan unfavorable outcomeyang berhubungan dengan peningkatan insidenserebrovaskular dan kardiovaskular. Kadar CRP dapatmenunjukkan tingkat keparahan stroke yang berhubungansecara langsung dengan faktor inflamasi. Aterosklerosismerupakan proses inflamasi kronik karena rekrutmen sel-sel inflamasi seperti monosit/makrofag, limfosit T, molekuladhesi, sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan terjadi secaraterus menerus (52,53,54)(Lihat Gambar 11).

hs CRP merupakan metode pengukuran penandabiokimiawi yang dapat digunakan untuk diagnosis inflamasikronik (52,53,54).

DIAGNOSIS STROKE

Dalam mendiagnosis stroke, harus dapat ditentukanpenyebab, perkiraan tingkat keparahan, kemungkinanperkembangan atau kekambuhan serangan stroke serta

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

13


menentukan terapi yang akan dilakukan terhadap penderitastroke. Penderita juga harus dibedakan antara penderitastroke dengan bukan stroke seperti tumor dan hematomasubdural; stroke iskemik atau hemoragik serta identifikasipatofisiologis spesifik subtipe infark serebral (66).

Untuk menghindari kemungkinan bertambah buruk ataukambuhnya kembali serangan stroke, dibutuhkan diagnosisdini dan akurat sehingga dapat dilakukan terapi yang opti-mal. Hal ini disebabkan jam-jam pertama setelah seranganstroke merupakan waktu yang kritis untuk intervensi terapioptimal (66).

Metode diagnosis stroke yang sudah biasa dilakukan adalahbrain imaging, meliputi CT scan (computed tomography) danMRI (magnetic resonance imaging). Jika kedua alat tersebuttidak tersedia, perkiraan terhadap faktor risiko dan klinikmemiliki peran yang besar walaupun tidak dapatmenggantikan brain imaging. Dengan menggunakan CTscan, signal densitas tinggi menunjukkan terjadinya strokehemoragik sedangkan signal densitas rendah untuk strokeiskemik, sedangkan MRI didasarkan atas densitas proton,kontras T1 atau T2 untuk menunjukkan stroke hemoragikatau iskemik (66,67).

Infark serebral akan tampak 12 – 48 jam pada sebagiankasus stroke yang didiagnosis dengan CT scan, sedangkandengan MRI infark akan tampak setelah 12 –24 jam.Walaupun infark hemoragik jarang terjadi pada jam-jampertama setelah terjadi stroke tetapi hal ini tetap tidak dapatdipastikan. MRI lebih sensitif dibandingkan CT scan untukmendiagnosis infark hemoragik. MRI lebih ungguldibandingkan CT scan untuk menunjukkan infark yang lebihkecil pada otak dan brain stem (66,67).

Pada daerah-daerah tertentu terjadinya infark di otak sepertiposterior fossa lebih baik menggunakan MRI sebagai pilihandiagnosis. Pada stroke ICH, diagnosis dengan CT scan dapatmendeteksi ICH pada tahap awal. Apabila dari hasil CT scandiduga temudian terjadi perdarahan akibat tumor ataumalformasi vaskular, maka diagnosis selanjutnya dilakukandengan MRI dan angiography. Sedangkan pada SAH, CTscan lebih sensitif dibandingkan MRI untuk diagnosis SAH(68,69).

PENANDA BIOKIMIAWI UNTUK DIAGNOSISDAN MONITORING STROKE

Telah diketahui bahwa stroke merupakan penyebab utamadisabilitas pada orang usia pertengahan (17%) dan orangusia lanjut (50%). Tetapi pilihan pengobatan dan diagnosismasih terbatas. Pemberian recombinant tissue plasminogenactivator (rtPA) memberikan efek yang menguntungkanterhadap outcome neurologikal apabila diberikan dalamwaktu 3 jam (time window) setelah serangan stroke dan telahmendapat persetujuan dari FDA (Food and Drug Adminis-tration). Terapi dengan rtPA terutama efektif untuk strokeiskemik, sedangkan stroke hemoragik biasanya diterapimelalui operasi (70).

Banyak penelitian menunjukkan bahwa restorasi aliran darahyang dilakukan sejak dini dapat menyelamatkan keadaanotak akibat iskemia. Penundaan reperfusi dapatmenyebabkan efek negatif seperti kerusakan sawar darahotak, terjadinya perdarahan dan edema (71,72). Tetapipenelitian lain menunjukkan bahwa reperfusi yang dilakukansedini mungkin selain memiliki efek menguntungkan karenaoksigen dan glukosa dapat segera dialirkan ke otak melaluipembuluh darah serebral juga menyebabkan pembentukanradikal bebas (71).

Pengaliran kembali oksigen (resirkulasi/reperfusi) ke dalamjaringan otak iskemik selain dapat meningkatkan produksiradikal bebas juga menyebabkan terjadi peningkatanpengambilan netrofil dan makrofag serta pelepasan pro-tease. Reperfusi dapat menyebabkan kerusakan sawar darahotak. Radikal bebas, sitokin dan protease dapat memediasikerusakan pada kapiler serebral (71,72).

Penelitian menunjukkan bahwa MMP-9 (matrixmetalloproteinase) berperan penting dalam disrupsi integritasvaskular selama reperfusi. MMP-9 dapat mendegradasi

Gambar 11. Beberapa penelitian risiko relatif stroke (55)

14

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


basal lamina yang mengelilingi kapiler serebral sepertikolagen V, fibronektin, laminin dan heparan sulfat yang dapatmembuat dinding pembuluh darah menjadi lemah sehinggaterjadi edema dan koyaknya pembuluh darah (hemoragik).Mekanisme yang mendasari keterlibatan MMP-9 adalah :klot emboli mengandung beberapa faktor koagulasi darahseperti trombin yang dapat menstimulasi produksi MMP-9,tPA dapat mempromosikan ekspresi MMP-9 pada jaringanotak iskemik dan penelitian terbaru menunjukkan bahwapenundaan pemberian rtPA secara signifikan dapatmeningkatkan ekspresi MMP-9 pada jaringan otak iskemik(71,72,73,74).

Pembentukan radikal bebas dihasilkan melalui reaksi xantinoksidase dan aktivasi fosfolipase. Peningkatan radikalsuperoksida dan NO (Nitric Oxide) memilki efek terhadapfungsi mitokondria melalui penghambatan aktivitas aconi-tase atau inisiasi reaksi rantai yang akan menyebabkankerusakan sistem saraf pusat (75).

Keadaan setelah iskemia/reperfusi berbeda dengankeadaan normal di mana pada saat iskemia kaskadeeksotoksisitas dapat diinduksi. Pada saat iskemia terjadigangguan produksi energi dari mitokondria yang dapatmenyebabkan produksi radikal bebas, depolarisasimembran serta aktivasi reseptor NMDA di neuron.Peningkatan kadar Ca2+ akan menginisiasi sejumlah prosesseperti aktivasi proteinase dan pembentukan radikal bebas.Produksi radikal superoksida terjadi pada sitosol neuronmelalui kaskade asam arakidonat atau alur xantin oksidasepada saat awal reperfusi (75,76).

Diagnosis stroke dengan menggunakan CT scan maupunMRI memiliki beberapa keterbatasan, antara lain waktuterlihatnya daerah otak yang mengalami infark melaluipengamatan dengan CT scan adalah 12-48 jam setelahterjadi serangan stroke atau 12-24 jam setelah terjadiserangan stroke dengan MRI, serta CT scan kurang sensitifuntuk membedakan antara stroke hemoragik dengan strokeiskemik (66,67,68).

Oleh karenanya, untuk memperoleh efek optimal dari rtPAdibutuhkan suatu rapid diagnosis yang memiliki sensitivitasdan spesifisitas yang tinggi serta waktu diagnosis yangsingkat (< 3 jam) (70). Idealnya, penanda biokimiawi ini haruscukup sensitif dan spesifik untuk identifikasi, diagnosis danprognosis kerusakan otak, kadarnya adequat dalam darahatau serum serta memiliki waktu paruh yang panjang untukmenentukan tingkat keparahan dan prognosis stroke (77).

Berdasarkan banyak penelitian, ditunjukkan pada penderitastroke hemoragik maupun iskemik terjadi peningkatan kadarbeberapa protein neurospesifik yaitu Neuron Spesific Eno-lase (NSE), Protein S-100B dan Myelin Basic Protein (MBP).

Protein S-100BProtein S-100 adalah protein asidik yang berikatan denganCa2+ membentuk ikatan tipe EF. Pada tahun 1965, protein inipertama kali ditemukan dan dinamakan S-100B karenakelarutannya adalah 100% dalam amonium sulfat . ProteinS-100B sebagian besar terdapat dalam sel glial dan sistemsaraf periferal (terutama astrosit dan sel Schwann) dan jugadiekspresikan pada melanosit, adiposit dan chondrosit (77)

Protein S-100B secara intraselular terlibat dalam transduksisignal melalui penghambatan fosforilasi protein, regulasiaktivitas enzim dan homeostasis Ca2+. Protein S-100B jugaberfungsi dalam regulasi morfologi sel melalui interaksidengan elemen sitoskleton sitoplasmatik. Protein S-100Bjuga memiliki efek ekstraselular yang secara aktif disekresimelalui mekanisme yang belum diketahui. Sekresi proteinS-100B oleh sel glial dapat memiliki efek tropik ataupuntoksik, tergantung pada kadarnya. Pada kadar nanomolarmemiliki efek neurotrofik misalnya dapat menstimulasiperkembangan neuronal, meningkatkan kelangsunganhidup neuron selama dan setelah terjadinya kerusakan otak.Sedangkan pada kadar mikromolar, protein S-100B memilikiefek neurotoksik melalui induksi apoptosis kematian sel neu-ronal. Selain itu, efek neurotoksik ditunjukkan melaluipeningkatan kadar protein S-100B pada penderita DownSyndrome atau Alzheimer (77).

Gambar 12 . Efek intraselular dan ekstraselular protein S-100b

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

15


Penelitian menunjukkan bahwa protein S-100B dapatdigunakan untuk identifikasi, diagnosis dan prognosis strokehemoragik dan terutama untuk stroke iskemik sertaperkiraan kerusakan otak setelah operasi jantung.Peningkatan kadar S-100B disebabkan lolosnya proteintersebut dari sel glial nekrotik melalui sawar darah otak yangsudah rusak lalu ke cairan serebrovaskular selanjutnya kesirkulasi darah (77,78,79,80,81).

Peningkatan kadar S100B merupakan respon pada kaskadepatofisiologik dan reaksi mikroglial terhadap iskemia. Baikkerusakan sel nekrotik penumbra karena infark fokal maupunrusaknya integritas membran karena edema sitotoksik danvasogenik akan menyebabkan lolosnya protein S-100B darisitosol ke ekstraselular (85).

Kadar protein S-100B yang dilepaskan secara signifikanberhubungan dengan volume infark. Selain itu, adanyahubungan antara S-100B dengan pengukuran derajat strokeberdasarkan skala stroke Scandinavian. Pada penderitadengan outcome neurologikal yang buruk ditunjukkanmelalui peningkatan kadar S-100B. Informasi ini dapatdigunakan sebagai surrogate awal untuk mengukur tingkatkeparahan rusaknya sel otak dan outcome pasien setelahstroke iskemik (77).

Selain itu, protein S-100B dapat digunakan sebagai prediktoroutcome penderita hipoksia serebral global. Salah satu halpenting pada penderita yang mengalami hipoksia serebralglobal, apakah penderita tersebut akan menjadi siuman/sadar kembali, sehingga Martens dkk. mengadakanpenelitian terhadap 64 pasien dalam keadaan tidak sadar/unconscious hingga pasien tersebut menjadi sadar kembali,meninggal atau pada tahap vegetatif. Dari hasil penelitian

ditunjukkan bahwa kadar protein S-100B > 0,7 mg/l darisampel serum 24 jam setelah hipoksia serebral globalmerupakan prediktor independent dan reliable untuk pasienyang tidak menjadi siuman kembali dengan nilai prediktifpositif (PPV) 95% dan spesifisitas yang tinggi yaitu 96% (82).

NSE (Neuron Spesific Enolase)Enolase adalah enzim glikolitik yang mengubah 2-fosfogliserat menjadi fosfoenolpiruvat. Enzim ini ada dalambentuk 3 isoprotein yaitu ENO1,ENO2 dan ENO3. NSEadalah isoform dari enzim enolase (ENO3) yang ditemukandalam sel neuron dan neuroendokrin (78).

Penelitian menunjukkan peningkatan kadar NSE digunakanuntuk identifikasi, diagnosis, dan prognosis stroke iskemikdan terutama infark ringan dan TIA (Transient Ischemic At-tacks) serta memiliki korelasi dengan tingkat keparahanstroke iskemik (78,82,83,84).

Gambar 13. Hasil pengukuran protein S-100B pada orang normal danpenderita stroke

Gambar 14. Korelasi antara kadar protein S-100B dengan ukuran infark

Gambar 15. Korelasi antara kadar protein S-100B dengan tingkat keparahanstroke iskemik berdasarkan NIHSS score

16

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


Penelitian menunjukkan bahwa kadar protein S100B danNSE memiliki hubungan yang signifikan dengan volumeinfark dan NIHSS score. Penderita dengan outcomeneurologikal yang buruk memiliki kadar yang lebih tinggidisertai dengan pelepasan yang lebih lama untuk keduapenanda biokimiawi tersebut (85).

Peningkatan kadar NSE pada hari ketiga (72 jam) setelahserangan jantung merupakan indikator terbaik untuk outcomeneurologikal setelah serangan jantung. Selain itu, perbedaankadar NSE pada hari ketiga tersebut signifikan untukmenunjukkan perbedaan antara outcome pasien yang burukdan baik (86).

MBP (Myelin Basic Protein)MBP adalah protein spesifik otak yang terletak pada sheathmyelin dan 30% total protein myelin ada dalam bentuk MBP.Myelin merupakan senyawa yang melapisi saraf danberfungsi sebagai insulator. Tanpa adanya insulator,informasi dari sel saraf tidak dapat ditransmisikan secaraefisien sehingga menyebabkan hilangnya efek sensorik,kelumpuhan atau disfungsi neurologik yang lain. Sintesismyelin dikonduksi oleh oligodendrosit di sistem saraf pusatdan sel Schwan di sistem saraf perifer (87,88). Penelitianmenunjukkan bahwa kadar MBP dapat digunakan untukidentifikasi, diagnosis dan prognosis terutama untuk strokehemoragik serta tingkat keparahan dari stroke iskemik (89).

Gambar 16. Hasil pengukuran NSE, S-100B dan MBP pada penderita TIA

Gambar 17. Koefisien korelasi antara NIHSS score dengan pelepasan pro-tein S-100 B dan NSE (filled markers menunjukkan p<0,01)

Gambar 18. Perbedaan NSE dalam waktu 72 jam (hari ketiga) setelahrestorasi sirkulasi secara spontan (ROSC) antara pasiendengan outcome neurologikal yang baik dan buruk

Gambar 19. Peningkatan kadar MBP pada penderita stroke hemoragikintraserebral setelah terjadi serangan stroke

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

17


KESIMPULAN

Stroke merupakan penyebab kematian ke tiga di banyaknegara. Lebih dari dua pertiga penderita stroke mengalamidisabilitas. Penanda biokimiawi dapat digunakan untukmembantu menentukan faktor risiko hingga diagnosis, prog-nosis dan tingkat keparahan stroke.

Selain itu, diagnosis stroke dengan penanda biokimiawidapat membantu memperoleh terapi yang optimal.Berdasarkan penelitian penanda biokimiawi yang dapatdigunakan untuk diagnosis, prognosis dan tingkat keparahanstroke adalah protein S 100 B, NSE dan MBP, Homosisteinmaupun hsCRP, sedangkan pemeriksaan status antioksidantotal dapat digunakan untuk mengetahui status antioksidandalam tubuh sehubungan dengan terjadinya reperfusiinjury. Penelitian juga menunjukkan adanya hubungan antarafaktor inflamasi dengan insiden stroke.

DAFTAR PUSTAKA

1. Brown RC, DavisTP, Calcium Modulation of Adherens and TightJunction Function. A potensial mechanism for blood brain barrierdisruption after stroke. Stroke. 2002; 33: 1706-1711.

2. Skye Pharma Tech Inc. Launching the first rapid diagnostic test forstroke. 1998.

3. Kurniasih R, Wijaya A. Peran radikal bebas pada iskemia-reperfusiserebral atau miokardium. Forum Diagnosticum Prodia. 2002;1:1-23.

4. Gerolami UD, Anthony DC, PF Matthew. Cerebrovascular Dis-eases in Pathologic Basis of Disease. Kumar, Ramzy, Collins. Phila-delphia : WB Saunders, 1999, p. 1306-1313.

5. Messing RO. Nervous System Disorders in Pathophysiology ofDisease An Introduction to Clinical Medicine . Mc Phee, Lingappa,Ganong, Lange. New York : Mc Graw Hill, 2000. 3rd ed. p. 124-164.

6. Garcia JH, Ho KH, Pantoni L. Pathology in Stroke, Pathophysiol-ogy, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr, Stein, Yatsu.Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p. 139-153.

7. Underwood. Cerebrovascular Disease in General and System-atic Pathology. Philadelphia : Churchill Livingstone. 2000. 3rd ed, p.748-751.

8. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and Atherosclerosis.Circulation. 2002; 105:1135-1143.

9. Ross R. Atherosclerosis – An Inflammatory Disease. N Engl JMed.1999 ; 340:115-126.

10. Wolf PA, Grota JC. Cerebrovascular Disease.Circulation.2000;102:IV.75-IV.80.

11. Loftus IM, Naylor AR, Goodall S, Crowther M, Jones L, Bell P R F,Thompson MM. Increased Matrix Metalloproteinase-9 Activity inUnstable Carotid Plaques. Stroke.2000;31:40-47.

12. Yatsu FM, Cordova CV. Atherosclerosis in Stroke, Pathophysiol-ogy, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr, Stein, Yatsu.Philladelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p. 29-39.

13. Sacco RL, Toni D, Mohr J P. Classification of Ischemic Stroke inStroke, Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Barnett,Mohr, Stein, Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd

ed, p. 341-351.14. Ding Y,Li J, Rafols JA, Philis JW, Diaz FG. Prereperfusion Saline

Infusion into Ischemic Territory Reduces Inflammatory Injury afterTransient Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats. Stroke.2002;33: 2492-2498.

15. Ohkuma H, Tabata H, Suzuki S,Islam S. Risk Factors for Aneuris-mal Subarachnoid Hemorrhage in Aomori, Japan.Stroke.2003;34:96-100.

16. Okamoto K, Horisawa R, Kawamura T, Asai A, Ogino M, Takagi T,Ohno Y. Family History and Risk of SubarachnoidHemorrhage.Stroke.2003;34:422-426.

17. Mohr JP, Kistler JP. Intracranial Aneurysms in Stroke, Pathophysi-ology, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr, Stein, Yatsu.Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p. 701-710.

18. Kataoka K, Taneda M, Asai T, Kinoshita A, Ito M, Kuroda R. Struc-tural Fragility and Inflammatory Response of Ruptured CerebralAneurysms. Stroke. 1999;30:1396-1401.

Gambar 20. Peningkatan kadar MBP beberapa hari kemudian setelahserangan stroke pada penderita stroke iskemik

Tabel 4. Perbandingan sensitivitas pemeriksaan MBP dan S-100B padapenderita stroke iskemik (AIS), stroke hemoragik (ICH) dan TIAberdasarkan waktu sejak serangan stroke

Serum Marker SensitivityInt. AIS ICH TIA Other

Time(hrs) MBP S100 T M MBP S100 T M MBP S100 T M MBP S100 T M0 - 3 25 63 38 100 66 66 0 0 0 0 0 00 - 6 27 64 36 75 50 50 0 33 0 0 0 00 - 24 27 73 36 100 75 50 0 33 0 0 0 0

18

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


19. Hachinski V. Stroke : the next 30 year. Stroke. 2002; 33:1-4.20. Iwamoto H, Kiyoshara Y, Fujishima M, Kato I, Nakayama, Sueishi

K et al. Prevalence of Intracranial Saccular Aneurysms in a Japa-nese Community Based on a Consecutive Autopsy Series Duringa 30 Year Observation Period. The Hisayama Study. Stroke.1999;30:1390-1395.

21. Fukuda S, Hashimoto N, Naritomi H, Nagata I, Nozaki K, Kondo S,et al. Prevention of Rat Cerebral Aneursyms Formation by Inhibi-tion of Nitric Oxide Synthase. Circulation. 2000;101:2535-2538.

22. Hankey G. Angiotensin-Concerting Enzyme Inhibitory for StrokePrevention. Stroke. 2003;34: 354-356.

23. Feigen VL, Anderson S ,Anderson E, Broad J, Pledger M, BonitaR,et al . Is There a Temporal Pattern in the Occurrence ofSubarachnoi Hemorrhage in the Southern Hemisphere? Stroke.2001;32:613-619.

24. Broel C, McKee A, Parra A, Haglund M,Solan A, Prabhakar V, etal. Possible Role for Vascular Cell Proliferation in Cerebral Vasos-pasm after Subarachnoi Hemorrhage. Stroke. 2003;34:427-433.

25. Qureshi A, Tuhrim S, Broderick J, Batjer H, Hondo H, Hanley D.Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med.2001;344:1450-1460.

26. Dickinson JC. Why are strokes related to hypertension? Classicstudies and hypotheses revisited. J of Hypertension.2001;19:1515-1521.

27. Kase C, Mohr JP, Caplan LR. Intracerebral Hemorrhage in Stroke,Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr,Stein, Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p.649-667.

28. Xi G, Wagner KR, Keep R, Hua Y, Myers G, Broderick JP. Role ofBlood Clot Formation on Early Edema Development after Experi-mental Intracerebral Hemorrhage. Stroke.1998; 29:2580-2586.

29. Wijman C A C, Kase CS. Intracerebral Hemorrhage in Stroke,Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr,Stein, Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p.1359-1369

30. Mc Girt MJ, Parra A, Sheng H, Higuchi Y, Oury T, Laskowitz DT.Attenuation of Cerebral Vasospasm after Subarachnoid Hemor-rhage in Mice Overexpressing Extracellular Superoxide Dismutase.Stroke. 2002;33:2317-2323.

31. Chae CU, Lee RT, Rifai N, Ridker PM. Blood pressure and inflam-mation in apparently healthy men. Hypertension. 2001;38:399-405.

32. Wolf PA, D Agostino RB. Epidemiology of Stroke in Stroke, Patho-physiology, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr, Stein,Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p. 3-28.

33. Ringelstein EB and Nabavi D. Long Term Prevention of IschaemicStroke and Stroke Recurrence. Trombosis Research. 2000,V83-V96.

34. Shahar E, Chambless LE, Rosamond WD, Boland LL, BallantyCM, McGovern PG, Sharrett AR. Plasma Lipids Profile and Inci-dent Ischemic Stroke. Stroke. 2003;34:623-631.

35. Gorelick PB, Mazzone T. Plasma lipids and stroke. J of Cardiovas-cular Risk.1999; 6:217-221.

36. Soderberg S, Ahren B, Stegmayr B, Johnson O, Wiklund PG,Weineball L, Hallmans G, Olsson T. Leptin is a Risk Marker for FirstEver Hemorrhage Stroke in a Population Based Cohort.Stroke.1999;30:328-337.

37. Sharp FR, Swanson RA, Honkaniemi J, Kogure K, Massa SM.Neurochemistry and Molecular Biology in Stroke, Pathophysiol-ogy, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr, Stein, Yatsu.Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p. 51-63.

38. Wannamethee SG, Shaper AG. Physical activity and the preven-tion of stroke. J of Cardiovascular Risk. 1999;6:213-216.

39. Hankey GJ.Smoking and risk of stroke. J of Cardiovascular Risk.1999;6:207-211.

40. Elkind M, Lin I F, Grayston J T, Sacco R L. Chlamydia pneumoniaeand the Risk of First Ischemic Stroke. Stroke. 2000; 31: 1521-1525.

41. Mayr M, Kiechl S, Mendall MA, Willeit J, Wick G, Xu Q. IncreasedRisk of Atherosclerosis is Confined to CagA-Positive Helicobacterpylori Strains. Stroke.2003;34:610-615.

42. Kristensen BK, Malm J, Nilsson T , Hultdin J, Carlberg B, DahlenG, Olsson T. Hyperhomocysteinemia and Hypofibrinolysis on YoungAdults with Ischemic Stroke.Stroke. 1999;30:974-980.

43. Perry IJ. Homocysteine and risk of stroke. J of CardiovascularRisk. 1999;6:235-240.

44. Boysen G, Brander T, Christensen H, Gideon R, Truelsen T.Homocysteine and Risk of Recurrent Stroke. Stroke.2003;34:1258-1261.

45. Lentz SR. Does Homocysteine Promote Atherosclerosis?Atheroscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:1385-1386.

46. Liswati E. Factor Risiko Stroke. Forum Diagnosticum Prodia. 1999;6: 1-11.

47. Shibata M, Kumar R, Amar A, Fernandez JA, Hofman F, Griffin JH,Zlokovic BV. Anti-Inflammatory, Antithrombotic and NeuroprotectiveEffects of Protein C in a Murine Model of Focal Ischemic Stroke.Circulation. 2001; 103:1799-1805.

48. Johansson L, Jansson JH, Boman K, Nilsson T, Stegmayr B,Hallmans G. Tissue Plasminogen Activator, Plasminogen ActivatorInhibitor-1 and Tissue Plasminogen Activator/Plasminogen Activa-tor Inhibitor-1 Complex as Risk Factors for the Development of aFirst Stroke. Stroke. 2000;31:26-32.

49. Coll BM, Loughery TG, Feinberg WM. Coagulation Abnormalitiesin Stroke in Stroke, Pathophysiology, Diagnosis, and Manage-ment. Barnett, Mohr, Stein, Yatsu. Philadelphia : ChurchillLivingstone. 1998. 3rd ed,p.963-971.

50. Arnout J and Carreras L. The Antiphospholipid Syndrome in Car-diovascular Trombosis : Thrombocardiology andThromboneurology . Topol, Fuster and Verstraete. Philadelphia :Lippincott-Raven. 1998. 2nd ed,p.759-779.

51. Brey RL, Stallworth CL, McGlasson DL, Wozniak MA, Wityk RJ,Stern BJ, et al. Antiphospholipid Antibodies and Stroke in YoungWomen. Stroke. 2002;33:2396-2401.

52. Winbeck K, Poppert H, Etgen T, Conrad B, Sander D. PrognosticRelevance of Early Serial C-Reactive Protein Measurements afterFirst Ischemic Stroke. Stroke.2002;33:2459-2464.

53. Gussekloo J, Schaap MCL, Frolich M, Blauw GJ, WestendorpRGJ. C-Reactive Protein is a Strong but Nonspecific Risk Factor ofFatal Stroke in Fatal Stroke in Elderly Persons. Arterioscler ThrombVasc Biol. 2000;20:1047-1051.

54. Hashimoto H, Kitagawa K, Hougaku H, Shimizu Y, Sakaguchi M,Nagai Y, et al. C-Reactive Protein is an Independent Predictor ofthe Rate of Increase in Early Carotid Atherosclerosis. Circulation.2001;104:63-67.

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

19


55. Ridker PM. Inflammation, Biomarkers,Statin and the Risk of Stroke.Circulation.2002;105:2583-2585.

56. Tohda G, Oida K, Okada Y, Kosaka S, Okada E, Takahashi S.Expression of Thrombomodulin Atherosclerotic Lessions and Mito-genic Activity of Recombinant Thrombomodulin in Vascular SmoothMuscle Cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1998;18:1861-1869.

57. Pang Li, Ye W, Che XM, Roessler BJ, Betz AL, Yang GY. Reduc-tion of Inflammatory Response in the Mouse Brain with AdenoviralMediated Transforming Growth Factor-b1 Expression. Stroke.2001;32:544-552.

58. Kostulas N, Pelidou SH, Kivisakk P, Kostulas V, Link H. IncreasedIL-1, IL-8, IL-17mRNA Expression in Blood Mononuclear CellsObserved in a Prospective Ischemic Stroke Study. Stroke.1999;30:2174-2179.

59. Tanne D, Haim M, Boyko V, Goldbourt U, Reshef T, Matetzky S,Adler Y. Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1 and Risk ofFuture Ischemic Stroke. Stroke. 2002;33:2182-2186.

60. Frijns CJM, Kapple LJ. Inflammatory Cell Adhesion Molecules inIschemic Cerebrovascular Disease. Stroke. 2002;33:2115-2122.

61. Villa N, Castillo J, Davalos A, Chamorro A. ProinflammatoryCytokines and Early Neurological Worsening in IschemicStroke.Stroke. 2000;31:2325-2329.

62. Elkind MS, Cheng J, Albala BBA, Rundek T, Thomas J, Chen H.Tumor Necrosis Factor Receptor Levels are Associated with Ca-rotid Atherosclerosis. Stroke. 2002;33:31-38.

63. Exel EV, Gussekloo J, Craen AJM, Wiel A, Frolich M, WestendorpRGJ. Inflammation and Stroke. Stroke.2002;33:1135-1138.

64. Kostulas N, Kivisakk P, Huang Y, Matusevicius D, Kostulas V, LinkH. Ischemic Stroke is Associated with a Systemic Increase of BloodMononuclear Cells Expressing Interleukin-8 mRNA. Stroke.1998;29:462-466.

65. Slevinn M, Krupinski J, Slowik A, Kumar P, Szczudik A, Gaffney J.Serial Measurement of Vascular Endothelial Growth Factor andTransforming Growth Factor-b1 in Serum of Patients with AcuteIschemic Stroke. Stroke. 2000;31:1863-1870.

66. Mohr JP, Donnan G. Overview of Laboratory Studies in Stroke,Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr,Stein, Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p.189-193.

67. Gao JH, Zhong J, Fox PT. Functional Magnetic Resonance Imag-ing in Stroke, Pathophysiology, Diagnosis, and Management.Barnett, Mohr, Stein, Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone.1998. 3rd ed,p. 121-125.

68. Savoiardo M, Grisoli M. Computed Tomography Scanning inStroke, Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Barnett,Mohr, Stein, Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd

ed,p. 195-226.69. Delapaz RL, Mohr JP. Magnetic Resonance Scanning in Stroke,

Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Barnett, Mohr,Stein, Yatsu. Philadelphia : Churchill Livingstone. 1998. 3rd ed,p.227-256.

70. Ringleb PA, Schellinger PD, Schranz C, Hacke W. ThrombolyticTheraphy within 3-6 hours after Onset of Ischemic Stroke Useful orHarmful? Stroke. 2002;33:1437-1441.

71. Aoki T, Sumii T, Mori T, Wang X, Lo E H. Blood Brain BarrierDisruption and Matrix Metalloproteinase-9 Expression DuringReperfusion Injury. Stroke.2002;33:2711-2717.

72. Rosenberg GA, Estrada EY, Dencoff JE. Matrix Metalloproteinaseand TIMPa are Associated with Blood Brain Barrier Opening afterReperfusion in Rat Brain. Stroke.1998;29:2189-2195.

73. Lapchak PA, Chapman DF, Zivin JA. Metalloproteinase InhibitionReduces Thrombolytic- Induced Hemorrhage after Thromboem-bolic Stroke. Stroke.2000;31:3034-3040.

74. Sumii T, Lo EH. Involvement of Matrix Metalloproteinase in Throm-bolysis-Associated Hemorrhagic Transformation after Embolic Fo-cal Ischemia in Rats. Stroke. 2002;33:831-836.

75. Kim G, Kondo T, Noshita N. Manganese Superoxide DismutaseDeficiency Exacerbates Cerebral Infarction after Focal CerebralIschemia/Reperfusion in Mice. Stroke.2002;33:809-815.

76. Ozdemir Y G, Bolay H, Saribas O, Dalkara T. Role of EndothelialNitric Oxide Generation and Peroxynitrite Formation in ReperfusionInjury after Focal Cerebral Ischemia. Stroke. 2000;31:1974-1981.

77. Raabe. Sangtec 100, A biochemical marker for diagnosis andmonitoring of brain damage. Sangtec Medical

78. Neuron Specific Enolase, Myelin Basic Protein and Brain S-100Protein in Neuroscience Panel. 2002, p.15-20.

79. Rosen H, Rosengren L, Herlitz J, Blomstrand C, Increased SerumLevels of the S-100 Protein are Associated with Hypoxic BrainDamage after Cardiac Arrest. Stroke. 1998;29:473-477.

80. Bottiger BW, Mobes S, Glatzer R, Bauer H, Gries A, Bartsch P etal. Astroglial Protein S-100 is an Early and Sensitive Marker ofHypoxic Brain Damage and Outcome after Cardiac Arrest in Hu-mans. Circulation, 2001;103:2694-2698.

81. Smart S-100. Skye82. Martens P, Raabe A, Johnsson P. Serum S-100 and Neuron Spe-

cific Enolase for Prediction of Regaining Consciousness after Glo-bal Cerebral Ischemia. Stroke. 1998;29:2362-2366.

83. Smart NSE. Skye84. Hill MD, Bayer N, Takahashi M, Jackowski G, Jaeschke R, Stanton

EB. Serum S-100 B and Neuron Spesific Enolase (NSE) in AcuteIschemic Stroke : Pilot Study. Skye

85. Wunderlich M, Ebert A, Kratz T, Goertler M, Jost S, Herrmann M.Early Neurobehavioral Outcome after Stroke is Related to Releaseof Neurobiochemical Markers of Brain Damage. Stroke.1999;30:1190-1195.

86. Schoerkhuber W, Kittler H, Sterz F, Behringer W, Holzer M, FrossardM, Spitzauer S, Laggner A. Time Course of Serum Neuron Spe-cific Enolase . Stroke. 1999;30:1598-1603.

87. CSF myelin basic protein. Http://www.accessatianta.com88. Human Myelin Basic Protein. Http://homepages. Strath.ac.uk89. Smart MBP. Skye90. E Davies, Y Hong, A El-Badry, G Jackowski. Clinical Utility and

Performance of a Rapid and Sensitive Immunoassay for the Deter-mination of Serum Myelin Basic Protein. Skye

20

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○


ForumDiagnosticumISSN 0854-7173

Redaksi KehormatanProf. DR.Dr. Marsetio Donosepoetro, Drs. Andi WijayaProf. DR.Dr. FX Budhianto Suhadi, DR.Dr. Irwan Setiabudi

Ketua Dewan Redaksi/Penanggung JawabDra. Marita Kaniawati

Anggota Dewan RedaksiDra. Dewi Muliaty, Dra. Ampi RetnowardaniDra. Evy Liswati, Dra. Indriyanti RSDra. Lies GantiniFaliawati Moeliandari S.Si.

Alamat RedaksiLaboratorium Klinik ProdiaJl.Wastukencana 38, Bandung 40116Telepon: (022) 4202011, 4219392, 4219394, Fax : (022) 4236461e-mail: [email protected]: www.prodia.co.id

Agustus 2003-3480

Certificate Number: 403247Certified to QMS

penanda biokimiawi untuk stroke

Documents