Metabolisme Metabolisme BilirubinBilirubin

Dr. Hidayat, SpPK.,M.Kes

Laboratorium Patologi Klinik RSUD. Dr. Hi. Abdul Moeloek Bandar Lampung

Pendahuluan

Seseorang dgn berat badan 70 kg akan mengkatabolisis + 6 gram Hemoglobin setiap harinya.Globin diuraikan menjadi asam amino.Besi-heme disimpan dalam depot besi.Porfirin diuraikan dalam sel-sel retikulo- endotel yg terdapat dalam;- hepar- limpa- sumsum tulang

Heme diuraikan dalam mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem heme oksigenase.Sistem ini terletak sangat dekat dengan sistem transpor elektron.Oksigen ditambahkan pada jembatan -metenil antara pirol I dan II.Produk yg terbentuk adalah biliverdin IX-.Biliverdin IX-akan direduksi jadi bilirubin.

Pembentukan bilirubin pada dewasa + 250-350 mg/hari.Terutama berasal dari:1. Hemoglobin;

Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg bilirubin.2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.

Eric NiederhofferSIU-SOM

Heme(250 to 400 mg/day)

Heme oxygenase

Biliverdin reductase

Hemoglobin(70 to 80%)

Erythroid cellsHeme proteinsmyoglobin, cytochromes

(20 to 25%)

Biliverdin

Bilirubin

NADPH + H+

NADP+

3 [O]

Fe3+ + CO

apoferritinferritin

indirectunconjugatedpre-hepatic

albumin

11

1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum endoplasma halus.3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu.

12

1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar

Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka senyawa ini harus berikatan nonkovalen dengan albumin.Sejumlah obat-obatan bersaing dengan bilirubin utk dapat terikat pd albumin.Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid hepatosit oleh sistem pengangkutan yang difasilitasi.Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan berikutnya.

2. Konjugasi Bilirubin 2. Konjugasi Bilirubin

Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin berbentuk polar.Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim; 2 isoform enzim glukuronosiltransferase

Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.Intermediat bilirubin monoglukuronida menjadi dominan pada ikterus obstruktif.

14

Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa

UDP-glukosa dehidrogenase UDP-glukosa UDP- asam glukuronat 2NAD+ 2NADH+2H+

15

Konjugasi Konjugasi Bilirubin :Bilirubin :

UDP-glukuronosil transferase

UDP-asam glukuronat bilirubin monoglukuronida + + bilirubin UDP

UDP-glukuronosil transferase

UDP-asam glukuronat bilirubin diglukuronida + + bilirubin UDP monoglukuronida

albumin-Bilirubin

ligandin

Bilirubin diglucuronide

ER

hepatocyte

UDP-Glucuronyl transferase

albumin

ligandin-Bilirubin

bile (gall bladder)

directconjugatedpost-hepatic

2 UDP-glucuronate

2 UDP

17

Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif.Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat yang menginduksi konjugasi bilirubin.Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu.Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam empedu pada pasien yang telah menjalani fototerapi.Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan diekskresikan ke duodenum.

18

Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan dilepas oleh enzim bakteri -glukuronidase.

Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora feses menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen.

Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar.Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke dalam lumen usus.Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke dalam urine.

20

Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg berwarna.

Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa urobilinogen menjadi urobilin.

Bilirubin form Normal value

Pre-hepatic, unconjugated, indirect 0.1 to 1.0 mg/dL

Post-hepatic, conjugated, direct 0.0 to 0.4 mg/dL

Fecal urobilinogen 40 to 280 mg/day

Conjugated bilirubin - water soluble - direct reaction with dyes

Unconjugated bilirubin - water insoluble - alcohol is needed for dye (indirect) reaction

Observe the color changes associated with heme degradation by watching the progress of a bruise (dark red to green to yellow).

22

HiperbilirubinemiaHiperbilirubinemia

Peninggian kadar bilirubin darah yang melampaui 1 mg/dl.Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah warna menjadi kuning, disebut ikterus (jaundice).

23

Bilirubin IBilirubin I Bilirubin IIBilirubin II

- indirect- terikat albumin- non-polar- dibawa ke hepar- Hiperbilirubinemia; > retensi > bisa masuk ke SSP > tidak ada dlm urine

- direct- terikat glukuronat- polar- disekresikan dari hepar- Hiperbilirubinemia; > regurgitasi > tidak bisa ke SSP > bisa masuk ke urine

24

Ikterus fisiologik neonatorum; - Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,tetapi

sistem hepatik masih prematur.- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.- UDP-glukuroniltransferase belum matur.- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin

tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.- Terapi = - fenobarbital - fototerapi

25

Sindrom Crigler-Najjar tipe I;

- Kelainan autosomal-resesif.- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg

berat atau enzim tidak ada sama sekali.- Fatal menjelang usia 15 bulan.- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.

- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

Sindrom Crigler-Najjar tipe II;

- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg ringan.- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.- Empedu penderita masih mengandung bilrubin monoglukuronida.- Berespon terhadap terapi fenobarbital dosis besar.

27

Sindrom Gilbert;- Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-

glukuronosiltransferase I.- Hemolisis terkompensasi.- Tidak berbahaya.

Hiperbilirubinemia toksik;- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,

karbontetraklorida, asetaminofen, virus, sirosis, dan jamur amanita.

28

Obstruksi percabangan saluran empedu;

- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus biliaris komunis.- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik & saluran limfatik.- bilirubin terlihat di dalam darah & urine (ikterus kolurik).- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus ikterus obstruktif ekstrahepatik.

Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);- Gangguan autosomal resesif ringan.- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt pigmen hitam abnormal.

Sind. Rotor (gambaran histologis normal);- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd

transportasi anion anorganik.

30

Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang tetap tinggi dalam plasma dapat terikat kovalen dengan albumin.Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.Terjadi pada sebagian pasien ikterus obstruktif yang tetap kuning setelah kadar bilirubin II kembali normal.

Ikterus

Bil. I

Darah

Bil. II

Darah

Urobil.

Urine

Bilirubin

Urine

Hemolitik negatif

Hepatik

Obstruksi negatif negatif

Thank You For Your Attention

Thank’s For Your Attention …