Porfirin dan bilirubinDr. Ismawati,M.Biomed

Gugus prostetik heme berikatan dengan protein globin.

Hemoglobin

Biosintesis Hem Hem merupakan gugs prostetik Hb dan sejumlah protein lain. Merupakan anggota kelompok senyawa yang berwarna (porfirin) Porfirin merupakan senyawa siklik yang terdiri atas 4 cincin pirol dan suatu sistem ikatan rangkap yang terkonjugasi. Hem merupakan porfirin terbanyak pada metabolisme manusia dan satu-satunya yang diketahui fungsinya.

porfirin

Pirol

porfirin

Biosintesis Hem Lintasan sintesis hem diawali dan diakhiri pada mitokhondria. Dibagi dalm 5 tingkat fungsional: 1. Pembentukan unit pirol monomer 2. Kondensasi 4 unit pirol untuk membentuk polimer siklik. 3. Modifikasi rantai samping 4. Oksidasi cincin untuk membentuk ikatan rangkap terkonjugasi. 5. Pemasukan besi.

Biosintesis porfirin

Gangguan biosintesis porfirin Bila sintesis hem terganggu, akibatnya dapat berat karena 2 alasan: 1. Kekurangan pembentukan hem mengakibatkan anemia 2. Penimbunan zat antara dan hasil samping lintasan adalah toksik. Gangguan pembentukan hem dinamakan porfiria dapat bersifat herediter atau akuisita.

Mitochondria

PORPHYRIASALA synthase

GLYCINE + SuccinylCoA d-aminolevulinic acid(ALA) Porphobilinogen(PBG)

Agent OrangeALA-dehydratase Deficiency porphyria Acute intermittent porphyria Congenital erythropoietic porphyria Prophyria cutanea tarda

3p21/Xp11.21 9q34

ALA dehydratase PBG deaminase11q23

hydroxymethylbilaneuroporphyrinogen III coprophyrinogene III

Uroporphyrinogen III cosynthase 10q26 Uroporphyrinogen decarboxylase1q34

Protoporphyrinogene IXprotoporphyrin IX Heme

Coproporphyrinogen oxidase 9

Herediatary coproporphyriaVariegate porphyria Erythropoietic protoporphyria

Protoporphyrinogen oxidase 1q14Ferrochelatase18q21.3

Porfiria Autosom dominan, kecuali porfiria eritropoietic kongenital resesif. Gejala ditimbulkan akibat defisiensi produk tertentu atau akibat akumulasi metabolit yang terhambat.

Mutasi DNA

AbN enzim pada sintesis hem

Akumulasi ALA & PBG

Akumulasi porfirinogen pada kulit dan jaringan

Gejala neuropsikiatrik dll

Oksidasi spontan porfirinogen menjadi porfirin

fotosensitif

Katabolisme hem Katabolisme berlangsung di sel retikuloendotelial pada hati, limpa dan sum-sum tulang.

Katabolisme hem Pada burung dan amphibi, ekskresi hasil katabolisme dalam bentuk biliverdin (pigmen hijau). Pada mamalia, terdapat enzim biliverdin reduktase bilirubin (pigmen kuning).

Bilirubin Bilirubin I ( Bilirubin indirect) yaitu bilirubin yang bereaksi tidak langsung dengan zat warna diazo (reaksi Hymans van den Bergh), bersifat tidak larut air tetapi larut dalam lemak. Bilirubin II (bilirubin direct).

Metabolisme bilirubinAda 3 proses utama : 1. Uptake bilirubin oleh sel parenkim hepar 2. Konjugasi bilirubin 3. Eksresi bilirubin terkonjugasi.

Uptake bilirubin Bilirubin I ditransport ke hepar dalam bentuk ikatan non kovalen dengan albumin. Albumin memiliki 2 tempat pengikatan bilirubin ( afinitas tinggi dan afinitas rendah). 100 mL plasma mampu mengikat 25 mg bilirubin. Bilirubin yang terikat albumin (Bilirubin I) tidak dapat masuk SSP dan bersifat non toksik.

Uptake bilirubin Di hati, bilirubin dipisahkan dari albumin dan ditransport secara terfasilitasi (kapasitasnya besar) oleh ligandin.

Konjugasi bilirubin Hepatosit merubah sifat nonpolar bilirubin melaluin penambahan asam glukoronat (konjugasi) bilirubin II. Ekskresi mayoritas dalam bentuk bilirubin diglukoronida. UDP-Glukurunosil tranferase dapat diinduksi oleh fenobarbital.

Konjugasi bilirubin

ekskresi bilirubin Eksresi bilirubin terkonjugasi ke empedu melalui mekanisme transport aktif. Pada ileum terminal dan usus besar, beta glukoronidase melepaskan gugus glukoronida bilirubin Sebagian kecil bilirubin direabsorbsi (siklus enterohepatik).

Ekskresi bilirubin Sebagian besar bilirubin direduksi membentuk urobilinogen. Sebagian kecil direabsorbsi dan melalui siklus urobilinogen enterohepatik. Sebagian besar dioksidasi di kolon menjadi sterkobilin feses.

Metabolisme bilirubin

Metabolisme bilirubin pada neonatus Pemecahan bilirubin meningkat. Pada bayi kurang bulan, kadar albuminnya rendah Uptake bilirubin oleh hati terbatas. Kekurangan enzim glukoronil transferase. Ekskresi berkurang. Peningkatan siklus enterohepatik.

Hiperbilirubinemia Jika kadar bilirubin darah > 1 mg/dL. Akibat : - produksi bilirubin meningkat. - Kerusakan hati - Gangguan ekskresi bilirubin Jika kadarnya 2 mg/dL, bilirubin akan berdifusi ke jaringan kuning (jaundice atau ikterus).

Ikterus pada sclera

Jenis hiperbilirubinemia Tergantung pada bilirubin tipe apa yang ada dalam plasma terkonjugasi atau tidak. - retention hiperbilirubinemia akibat overproduksi. regurgitation hiperbilirubinemia akibat refluks karena obstruksi. Bilirubin tak terkonjugasi dapat menembussawardarah-otak ensefalopati akibat hiperbilirubinemia (kernicterus).

Hiperbilirubinemia Bilirubin tak terkonjugasi dapat menembus sawar darah-otak ensefalopati akibat hiperbilirubinemia (kernicterus) (bilirubin 20-25mg/dL). Bilirubin terkonjugasi dapat keluar melalui urin chloric jaundice.

Conjugated hiperbilirubinemiaA. Obstruksi ductus biliaris - Ekskresi (-) regurgitasi bil II darah dan urin. - intrahepatik atau ekstra hepatik B. Jaundice kronik idiopatik (Sindroma Dubin Johnson) - autosom resesif

Retention hiperbilirubinemiaA. Anemia hemolitik Biasanya hiperbilirubinemianya rendah ( 12,5 mg% pada cukup bulan dan 10 mg% pada kurang bulan. 3. Peningkatan bilirubin >5mg%/hari 4. Ikterus yang menetap sesudah 2 minggu pertama 5. Ada hubungan dengan proses hemolitik, infeksi atau keadaan patologis lainnya. 6. Kadar bilirubin direk > 1 mg%.