kerusakan neurologi akibat bilirubin

5/21/2018 Kerusakan Neurologi Akibat Bilirubin

1/15

KERUSAKAN NEUROLOGI AKIBAT BILIRUBIN MEKANISME DAN

PENDEKATAN TATALAKSANA

Jon F. Watchko, MD., dan Claudio Tiribelli, MD, PhD

Hiperbilirubinemia tidak terkonjugasi pada neonatus yang menghasilkan

ikterus terjadi pada sekitar 85% bayi baru lahir. Walaupun keadaan ini hanya

bersifat jinak dan sementara, kadar bilirubin tidak terkonjugasi dapat

mengakibatkan perkembangan cedera otak serius pada sebagian kecil neonatus.

Ensefalopati bilirubin akut dapat berkembang menjadi kernikterus (ensefalopati

bilirubin kronis), sebuah kondisi cacat neurologis permanen yang secara klasik

dicirikan dengan gangguan pergerakan ekstrapiramidal, choreoathetosis, ataupun

keduanya; pendengaran berkurang karena gangguan spektrum neuropati

auditorius; dan parese okulomotor. Sekuele SSP ini mencerminkan topografi SSP

regional dari neuropatologi akibat bilirubin, yaitu globus palidus, nukleus

subtalamikus, nukleus batang otak, neuron hipocampus CA2, dan sel Purkinje

serebral.

Kernikterus sebagai masalah di seluruh dunia

Meskipun kernikterus terus dilaporkan di seluruh dunia, tetap terdapat

perbedaan secara geografis. Di Amerika Utara dan Eropa, perkiraan insiden

kernikterus berkisar dari 0,4 menjadi 2,7 kasus per 100.000 kelahiran antara

neonatus cukup bulan dan lebih bulan ( 35 minggu kehamilan). Pada beberapa

negara berkembang, insiden ikterus berat kira-kira sebesar 100 kali lebih tinggi.

Pada daerah seperti ini, sekitar 3% neonatus masuk rumah sakit dengan gejala

ensefalopati bilirubin akut, dan kematian akibat kernikterus sama frekuensinya

dengan kematian akibat tetanus. Resiko hiperbilirubinemia neonatus dan

kernikterus tidak dimasukkan ke dalam kategori beban penyakit global (global

burden disease) oleh Bank Dunia dan World Health Organization (WHO);

penaksiran yang lebih komprehensif sangat dibutuhkan.

Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap insiden kernikterus di negara

berkembang adalah skrining yang tidak adekuat untuk ikterus neonatus;


2/15

ketidakmampuan menghitung kadar serum bilirubin total dengan mudah; dan

prevalensi tinggi kondisi kesehatan yang meningkatkan resiko hiperbilirubinemia

berat atau neurotoksisitas bilirubin, seperti defisiensi glukosa-6-fosfat

dehidrogenase, Rh isoimunisasi, dan sepsis. Termasuk juga yaitu terlambatnya

merujuk neonatus yang ikterus ke RS dengan fasilitas memadai; pemakaian

fototerapi yang kurang sumber daya dan listrik; dan keterbatasan donor darah

segar, tempat penyediaan darah yang aman, atau gabungan keduanya untuk

mendukung proses transfusi darah pada bayi dengan kadar bilirubin yang kritis

atau toksisitas bilirubin akut. Masalah ini memerlukan respon multifaktorial. Jika,

seandainya, kadar serum bilirubin total dapat dihitung secara akurat tanpa bantuan

laboratorium, kadar bilirubin toksik dapat teridentifikasi lebih cepat.

Pengembangan alat tes bilirubin yang akurat dan murah telah dilaporkan akhir-

akhir ini, namun pengujian pada penelitian skala besar masih dibutuhkan.

Peran kaskade molekuler dan selular dalam neurotoksisitas akibat bilirubin

masih belum jelas digambarkan. Ulasan ini menggambarkan kerusakan otak

akibat bilirubin dan pengetahuan mengenai patogenesis dan pencegahannya.

Bilirubin mana yang neurotoksik?

Penatalaksanaan terhadap bayi dengan hiperbilirubinemia untuk mencegah

toksisitas bilirubin akut semata-mata hanya berdasarkan kadar bilirubin total.

Kadar ini terbatas untuk memprediksi gangguan neurologis dan kenikterus pada

bayi dengan hiperbilirubinemia; kesimpulan ini telah dikonfirmasi dalam

penelitian terbaru.

Kadar serum bilirubin total adalah kadar bilirubin yang telah terikat

albumin. Bilirubin yang tidak terikat dengan albumin dihitung berdasarkan kadar

bebasnya dalam darah.

Selama tahun-tahun terakhir, terdapat ketertarikan mengenai pengukuran

bilirubin bebas dan kegunaannya dalam memprediksi cedera neurologik akibat

bilirubin. Bilirubin bebas ada dalam keseimbangan dinamin dengan jaringan

ekstravaskular, termasuk SSP, dan dia memberikan ukuran jumlah bilirubin relatif

yang akan keluar dari vaskuler pada serum bilirubin total yang ada, konsentrasi


3/15

albumin, dan konstanta bilirubin yang terikat albumin (Gambar 1). Dua nilai yang

terakhir sangat bervariasi di antara bayi-bayi baru lahir. Kapasitas bilirubin terikat

albumin diturunkan pada bayi dengan kondisi tidak stabil dan juga diturunkan

melalui komponen yang bersaing dan melalui kadar serum albumin yang rendah.

Meskipun konsetrasi albumin yang rendah meningkatkan afinitas ikatan bilirubin

dan albumin in vitro, efek ini menjadi penting hanya ketika kadar albumin sangat

rendah, yang tidak khas terlihat pada bayi baru lahir. Sesuai dengan itu, kadar

bilirubin bebas harus menjadi indeks resiko neurotoksisitas daripada kadar

bilirubin total.

Meskipun bilirubin bebas memiliki efek biologis di otak, efek ini tidak

dapat menyebabkan resiko ensefalopati bilirubin. Neurotoksisitas akibat bilirubin

bergantung pada interaksi kompleks antara kadar dan durasi paparan SSP terhadap

bilirubin bebas dan sifat sel innate dalam perkembangan SSP yang dapat

membuat suatu predisposisi atau proteksi melawan cedera neuronal akibat

bilirubin.

Mengukur kadar bilirubin bebas pada SSP menimbulkan tantangan dan

batasan, memberikan kemungkinan adanya oksidasi bilirubin dalam SSP dan

efluks bilirubin melewati sawar darah otak (Gambar 1).

Terdapat sedikit kesepakatan mengenai apa yang mengangkat ambang

neurotoksik bilirubin bebas (yaitu konsentrasi bilirubin bebas menghasilkan

perubahan fungsi seluler yang dapat memuncak pada cedera sel permanen dan

kematian sel). Sebagai tambahan, data dibatasi pada nilai bilirubin bebas yang

harus digunakan sebagai ambang standart untuk tatalaksana awal. Bahkan susunan

data untuk penelitian kohort pada bayi dengan berat lahir rendah dalam Eunice

Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development

Neonatal Network phototherapy trialtidak digunakan untuk memperkirakan kadar

bilirubin bebas plasma. Dalam penelitian itu, pengukuran hasilnya tidak

dikhususkan untuk bilirubin, cedera SSP lebih banyak, dan setengah bayi

meninggal atau memiliki gangguan perkembangan neurologis. Usia kehamilan

dan berat lahir tidak digunakan sebagai prediktor kuat munculnya hasil yang


4/15

buruk; faktor-faktor ini juga dihubungkan dengan perbedaan afinitas ikatan

bilirubin dengan albumin dalam berbagai perkembangan usia.

Tatalaksana klinis juga mempengaruhi resiko toksisitas SSP akibat bilirubin.

Contohnya, fotoisomer, yang terhitung lebih dari 25% bilirubin total dihasilkan

selama fototerapi, dapat mempengaruhi ikatan bilirubin-albumin, mengubah kadar

bilirubin bebas. Tampilan dan luasnya pengaruh fotoisomer masih kurang jelas.

Rasio bilirubin:albumin

Pengukuran bilirubin bebas di laboratorium tidak tersedia secara luas, dan

teknik yang sering dipakai yaitu metode peroksidase, membutuhkan sampel cair,

menghasilkan sebuah kadar bilirubin bebas yang meragukan.

Telah diusulkan wakil untuk menaksir kadar bilirubin bebas dalam darah

dan digunakan juga untuk memprediksi cedera SSP akibat bilirubin. Rasio serum

bilirubin total (dalam mg/dL) dengan serum albumin (dalam gr/dL) memiliki

hubungan dalam menghitung kadar bilirubin bebas pada bayi baru lahir dan telah

digunakan sebagai wakil pengukuran; pendekatan ini disahkan oleh American

Academy of Pediatrics. Namun, bukti awal dari penelitian prospektif dan acak

oleh Billirubin Albumin Ratio Trial di Netherlands mengindikasikan bahwa

perkembangan neuronal dan mental pada bayi prematur diobati berdasarkan rasio

serum bilirubin total:albumin bersama dengan kadar serum bilirubin total yang

tidak tinggi. Penemuan ini menegaskan pentingnya teknik peningkatan,

standarisasi, dan validasi untuk mengukur bilirubin bebas sebagaimana

pentingnya untuk melaksanakan percobaan untuk membuat definisi dan ambang

tatalaksana berdasarkan kadar bilirubin bebas.


5/15

Gambar 1. Hubungan kadar bilirubin bebas dengan bilirubin terikat albumin pada ruang

vaskuler dengan disposisi bilirubin bebas dan klirensnya dari SSP

Sirkulasi bilirubin bebas ada dalam keseimbangan dinamik dengan bilirubin terikat albumin sebagaimanaditentukan melalui konsentrasi albumin plasma; konstanta ikatan bilirubin-albumin k1, k2, dan k3; dan kadar totalbilirubin serum. Nilai-nilai ini sangat bervariasi di antara bayi-bayi baru lahir,dan kapasitas ikatan bilirubin-albumin menurun pada bayi dengan kondisi tidak stabil,seperti halnya melalui tampilan komponen bersaingdankadar albumin serum yang rendah. Meskipun kadar albumin rendah meningkatkan afinitas ikatan albumin-bilirubin,efek ini mencolok hanya ketika kadar albumin tidak secara umum terlihat. Albumin khasnya terikat padalebih dari 1 molekul bilirubin pada rasio bilirubin:albumin lebih dari 0,5 dan bilirubin bebas meningkat lebihlambat daripada ikatan tunggal. Manusia juga memiliki albumin polimorfism, dan ikatan konstan lebih lanjutmerumitkan perhitungan ini. Sirkulasi bilirubin bebas memiliki keseimbangan dengan jaringan ekstravaskuler,dan masuknya bilirubin bebas ke dalam SSP terjadi berdasarkan gradien konsentrasi dari ruang vaskuler.Diduga pembawa bilirubin seperti ATP-binding cassette transporter B1 (ABCB1) pada sawar darah otak danATP-binding cassette transporter C1 (ABCC1) pada sawar darah cairan serebrospinal yang mungkinmemfasilitasi efluks bilirubin dari SSP dan klirens bilirubin dari otak. Bilirubin bebas di SSP dapat jugadijelaskan melalui oksidasi bilirubin dan sitokrom P-450 isoenzim atau mungkin berikatan dengan membran sel.

Kapasitas pengikatan jaringan bervariasi di antara bayi-bayi dan ditingkatkan oleh asidosis; ada jugakekurangan kapasitas pengikatan jaringan pada bayi prematur daripada bayi cukup bulan.


6/15

Gambaran patobiologis dari cedera SSP akibat bilirubin

Bilirubin bebas merangsang beragam kejadian seluler dan molekuler yang

berakhir pada neurotoksisitas. Beberapa aspek tentang kejadian tersebut

dijelaskan di bawah ini.

Respon regional dan sel spesifik terhadap bilirubin di SSP

Topografi regional SSP dan kealamian sel spesifik pada cedera SSP akibat

bilirubin sangat menarik, karena terutama berdampak hanya dalam subgrup

neuron pada area tertentu di ganglia basalis, batang otak, dan serebelum. Pola ini

secara khusus lebih jelas dari gambaran neuropatologi hipoksia, iskemik, dan

cedera otak hiperoksik pada bayi.Penelitian telah menunjukkan respon regional

dan sel terhadap bahaya peningkatan bilirubin, menunjukkan kerumitan yang

lebih hebat mengenai neurotoksisitas akibat bilirubin daripada yang sebelumnya

diketahui.

Kealamian regio khusus terhadap kernikterus dapat mencerminkan

perbedaan paparan bilirubin neurotoksik karena perbedaan ambilan bilirubin,

ikatan jaringan, dan klirens atau sensitivitas sel yang berbeda terhadap cedera.

Ambilan bilirubin SSP pasif dan sama, dengan bilirubin tak terkonjugasi lipofilik

siap menyebar ke seluruh hubungan darah dan otak yang sulit. Dengan cara yang

sama, ada sedikit bukti untuk mengusulkan perbedaan regional dalam ikatan

bilirubin dan jaringan dalam SSP.

Bilirubin tampaknya menjadi jelas masuk dalam SSP atas pertolongan

efluks pembawa pada sawar darah otak dan sawar darah cairan serebrospinal,

metabolisme seluler, atau keduanya. Pompa efluks bilirubin-membran plasma SSP

diduga termasuk setidaknya 2 tipe pembawa : ATP-binding cassette transporter

B1 (ABCB1) glikoprotein-P, yang berlokasi di sisi luminal sel endotel kapiler dari

sawar darah otak, dan ATP-binding cassette transporter C1 (ABCC1)multidrug

resistance-associated protein 1 (MRP1), yang berlokasi di sisi basolateral epitel

pleksus koroidal dari sawar darah cairan serebrospinal. Pada hewan dan manusia,

ABCB1 dan ABCC1 adalah pembawa ABC yang sangat berlimpah pada

hubungannya dalam perkembangan SSP dan SSP yang matang. Meskipun peran


7/15

pembawa ini, khususnya ABCC1 MRP1, jelas dalam in vitro, tidak ada bukti

bahwa ada perbedaan regio dalam tanda ABCB1 atau ABCC1. Sehingga, secara

keseluruhan efeknya dalam klirens bilirubin tidak didefinisikan.

Enzim untuk metabolisme bilirubin di otak, seperti sitokrom P-450 (CYP),

mungkin memiliki peran dalam pengaturan toksisitas bilirubin di serebral.

Oksidasi bilirubin tak terkonjugasi dikatalisis oleh CYP monooksigenase 1a1,

1a2, dan 2a3. Penelitian terbaru menunjukkan hubungan yang terbalik antara isi

bilirubin otak dan ekspresi RNA messenger CYP, mengusulkan bahwa enzim

CYP memiliki peran dalam melindungi area tertentu dari toksisitas otak. Memang,

pada penelitian menggunakan tikus Gunn (model kernikterus), serebelum dan

kolikulus inferior, dua regio yang secara khas terpengaruh dalam kernikterus,

mengalami penundaan induksi enzim CYP, dibandingkan dengan induksi pada

korteks serebral dan kolikulus superior, area yang secara khas tidak terpengaruh.

Perbedaan yang mencolok dalam akumulasi bilirubin tak terkonjugasi antara

kolikulus inferior dan kolikulus superior tidak mungkin karena perbedaan suplai

darah atau sawar darah otak dalam mekanisme seluler selama perpindahan

bilirubin tak terkonjugasi.

Dalam penelitian in vitro menunjukkan pentingnya respon neuronal dan

non-neuronal terhadap bilirubin tak terkonjugasi. Penemuan ini mengusulkan

bahwa ada interaksi tambahan dan mekanisme yang rumit dari toksisitas bilirubin

(Gambar 2).

Efek bilirubin pada saraf

Bilirubin sangat gemar terikat pada membran sel, khususnya membran yang

kaya akan mielin, membuat neuron menjadi sasaran empuk toksisitas bilirubin.

Paparan bilirubin tak terkonjugasi pada neuron secara in vitro sering bersama

dengan perubahan makroskopik, termasuk penurunan arborisasi dendrit dan

aksonal, penurunan ekstensi dan ramifikasi neurite, penurunan proliferasi sel, dan

meningkatkan apoptosis sel. Bilirubin menunda progres S-fase dan

mengakibatkan terhambatnya siklus sel pada SH-SY5Y sel neuroblastoma. Efek

antiproliferatif ini menunjukkan bahwa hipoplasia yang dicirikan dari model


8/15

kernikterus mungkin dihasilkan dari berhentinya siklus sel. Mengubah proliferasi

sel mungkin kurang baik berdampak pada migrasi sel dan pembentukan sinaps.

Gangguan biokimia yang dirangsang oleh bilirubin termasuk oksidasi

protein, peroksidasi lipid, penurunan komposisi glutation seluler, peningkatan

kadar laktat dehidrogenase, dan pelepasan nitric oxide (melalui aktivasi sintesis

nitric oxide neuronal oleh reseptor N-methyl-D-aspartate). Sehingga, stres

oksidatif akibat bilirubin dan perubahan mitokondrial mungkin menjadi nexus

cedera neuronal. Bahaya kadar bilirubin tak terkonjugasi dalam penelitian in vitro

bersamaan dengan penurunan pemakaian oksigen, kegagalan energi selular,

penurunan potensial membran mitokondrial, peningkatan akumulasi kalsium

intraselular, dan aktivasi jalur apoptosis mitokondria, dengan aktivasi caspase3

dan pemecahan poli(adenosine difosfat-ribose) polimerase.

Selain itu, N-acethylcysteine, sebuah prekursor glutation, dan asam

glycoursodeoxycholic, sebuah antioksidan asam empedu, membalas perubahan

buruk dalam status redox, membatasi stres oksidatif akibat bilirubin tak

terkonjugasi in vitro, dan meningkatkan pertahanan hidup sel. Bilirubin juga dapat

merangsang mekanisme protektif, seperti yang ditunjukkan in vitro melalui up-

regulationtanda dan aktivasi gen Na+-independent cystine-glutamate exchanger

system Xc(-) (SLC7A11 dan SLC3A2) menghasilkan ambilan sistin lebih besar

dan peningkatan komponen glutation intraseluler dengan konsekuen proteksi dari

cedera oksidatif. Apakah efeknya berupa proteksi atau racun tergantung dari

konsentrasi bilirubin; ini juga menunjukkan astrosit, dimana up-regulation dan

realokasi intraseluler dari pembawa ABCC1 MRP1 efektif pada konsentrasi

bilirubin tak terkonjugasi rendah namun gagal pada bilirubin tak terkonjugasi

konsentrasi tinggi (>140 nM).


9/15

Gambar 2. Tipe-tipe Sel dan Proses Metabolik yang Disebabkan oleh Bilirubin pada CNS

Efek utama dari bilirubin pada neuron adalah menurunkan konsumsi oksigen dan meningkatkan pelepasankalsium dan caspase 3, yang menghasilkan apoptosis. Terdapat juga penurunan penjalaran dendrit dan axon,yang disebabkan kerusakan intraseluler. Pola yang sama terjadi pada oligodendrositik, dengan terjadinyapeningkatan apoptosis, kerusakan redox state(penekanan oksidatif), dan penurunan sintesis dari mielin. Reaksimikroglia terhadap efek toksis berhubungan dengan bilirubin, dengan cara peningkatan pelepasan sitokinproinflamasi dan aktifitas metaloproteinase sebagai sel tipe fagosit. Pola proinflamasi yang sama terjadi padaastrosit, dengan tingginya pelepasa glutamat dan menghasilkan apoptosis. Pada waktu yang sama, sel-seldapat menurunkan konsentrasi intraseluler terhadap bilirubin, salah satunya antara dengan penekanan pigmenmelewati transporter ABC atau dengan meningkatkan susunan produk lesi dari toksik oksidasi bilirubin,melewati bilirubin oksidase, enzym sitokrom P-450 (1a1 dan 1a2, khususnya), atau keduanya. Responnyaberupa efek protektif, dengan segala hasil dari kerusakan sel seperti; sekali kosentrasi intraseluler terhadapbilirubin meningkat, maka akan terjadi toksik (masih diteliti), metabolisme polimorfik mengawali akibatneurotoksik. Bentuk awal cPARP membelah menjadi poli(adenosin difosfat-ribosa) polimerase, TNF alfa, danresistensi TER transelular.


10/15

Respon Sel Non Neural

Sel non neural pada CNS juga menunjukan sesitivitas terhadap bilirubin tak

terkonjugasi; seperti sel astrosit, mikroglia, oligodendrosit, sel endotelial

mikrocaskular otak, barier otak, dan sel epitelial pleksus koroideus pada lapisan

CSF. Respon dari sel-sel ini dapat memegang peranan pada neurotoksisitas akibat

bilirubin.

Kultur astrosit monotipe primer bereaksi terhadap kadar bilirubin tak

terkonjugasi dengan mengsekresi mediator inflamasi (interleukin-1b, TNFa,

interleukin-6 melewati transduksi nitrogen-aktivasi protein kinase, dan nuklear

faktor), melepaskan glutamat dan menjadi apoptosis. Sebagai catatan, astrosit

kurang sensitif dibandingkan neuron terhadap kerusakan yang berasal dari

bilirubin tak terkonjugasi. Mirip dengan astrosit, mikroglia secara langsung

mengaktivasi bilirubin tak terkonjugasi ketika dikultur secara monotipe primer,

mirip fenotipe fagosit, mensekresi sitokin proinflamasi TNFa dan interleukin 1b,

dan menunjukan peningkatan aktifitas matriks metaloproteinase 2 dan 9. Kultur

astrosit dan mikroglia menunjukan bukti dari respon cepat. Pendektesian sitokin

Imunoreaktif pada kultur menunjukan bahwa itu mungkin berupa sebuah respon

neuroinflamasi kuat pada enselopati bilirubin.

Oligodendrositik juga berpengaruh terhadap toksisitas bilirubin tak

terkonjugasi, dengan menurunkan fungsi mitokondria, meningkatkan kadar reaktif

oxygen species, dan meningkatkan caspase 3- yang sebagai mediasi apoptosis

pada bilirubin tak terkunjugasi in vitro. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk

menentukan perbandingan kerusakan oligodendrosit, sntesis myelin, dan fungsi

axon yang seharusnya yang terjadi pada area otak yang secara umum disebabkan

oleh kernicterus.

Pada pengekspresian ABCB1, kultur sel endotel vaskuler otak berespon

terhadap kadar membahayakan dari bilirubin tak terkonjugasi dengan peningkatan

awal dari caveolae, caveolin-1, vascular endothelial growth factors (VEGF), dan

pelepasan reseptor VEGF, yang diikuti dengan penurunan tight-junction protein

expression. Bagaimanapun, perubahan lapisan darah-otak tidak diobservasi secara

in vivo selama hiperbilirubinemia akut berat. Ketika terekspos konsentrasi


11/15

bilirubin yang tinggi, sel epitelial pleksus koroideus menunjukan regulasi

pelepasan ABCC1 dalam in vito dan in vivotanpa perubahan lapisan.

Penelitian Kolkultur

Walaupun kultur sel monotipik memiliki karakteristik respon sel spesifik

terhadap bilirubin tak terkonjugasi, tetapi kuran informasi dibandingkan penelitian

kolkultur, yang mana mengizinkan eksplorasi dari interaksi sel yang munkin

berpengaruh terhadap homeostasis jaringan dan keseluruhan fungsi CNS. Sebagai

catatan, neuron dan sel glia mempunyai respon yang berbeda terhadap toksisitas

bilirubin tak terkonjugasi. Sebagai contoh, sel glia,dapat memodulasi penyerangan

neuron dan menjadi terganggu, yang ditunjukan pada penelitian kolkultur terbaru

dimana astrosit membatasi efek toksik bilirubin tak terkonjugasi pada neuron

dengan meningkatkan kelansungan hidup neuron, mencegah apoptosis sel, dan

memngembangkan ekstensi dan percabangan neuron. Bagaimanapun, teknik

kolkultur tidak sepenuhnya mengreplikasi kompleks dan pengaruh berbagai tipe

sel pada CNS.

PENGGUNAAN MODEL HEWAN UNTUK BILIRUBIN ENSELOPATI

Penggunaan hewan in vivo diperlukan agar dapat sepenuhnya mengetahui

efek dari bilirubin tak terkonjugasi. Yang penting adalah penggambaran penelitian

in vivo dengan observasi terkini bahwa asam tauroursodeoxycholic, suatu zat

yang menunjukan efek sitoprotektif terhadap toksisitas bilirubin, ternyata

bukanlah neuroprotektif, tapi mempunyai efek antioksidan.

Dua model binatang pengerat untuk hiperbilirubinemia dan kernicterus:

tikus (Gunn rat) dan sejenis tikus lainnya. Gunn rat muncul secara tiba-tiba tahun

1936 secara berkoloni. Dasar genetiknya dikenal sebagai Ugtla, yaitu mutasi satu

rantai delesi yang hasilnyadapat menginaktif enzim bilirubin terkonjugasi dan

hiperbilirubinemia. Perbedaannya, tikus lainnya, secara genetik buatan,

menunjukan kodon stop prematur pada gen Ugtlal; hasilnya adalah enzim yang

tidak aktif. Keadaan yang buruk dari kedua gen yang mirip ini adalah,

kemampuan untuk bertahan. Ikterus berat berkembang pada mutasi tikus


12/15

homogenik sesaat setelah lahir, dan kemudian mati sepuluh hari kemudian,

sedangkan Gunn ratdengan hiperbilirubinemia akut, tetap bertahan hidup. Kedua

model hewan tersebut menunjukan perubahan serebelum yang signifikan.

Perbedaan yang mencolok pada neurotoksisitas adalah pemahaman yang masih

kurang dan harus diteliti lebih baik tentang kerusakan dan kematian CNS.

Penyelidikan ini sekiranya dapat menunjukan informasi tentang bagaimana cara

mencegah dan mengobati efek toksis dari bilirubin tak terkonjugasi.

PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN HIPERBILIRUBINEA BERAT

Penjelasan tentang intervensi terapi hiperbilirubinae pada bayi dicantumkan

pada tabel 1. Fototerapi dan transfusi merupakan bagian dari terapi. Keefektifitas

berdasarkan pembetasan dan penurunan kosentrasi bilirubin tak terkonjugasi

menjadi level nontoksik. Kemajuan pada fototerapi ditandai dengan penurunan

keperluan transfusi. Walaupun fototerapi pada umumnya berdasarkan intervensi

yang baik dan telah digunakan secara klinis untuk beberapa lama, tapi

pengembangan penelitian memusatkan tentang potensial efek toksik pada

fototerapi berlebihan pada neonatal dengan berat badan lahir sangat rendah.

Intervensi lainnya didesain untuk membatasi produksi bilirubin,

mempertinggi metabolisme dan ekskresi, atau keduanya (tabel 1). Dari intervensi

seperti, inhibisi metalloporphyrin pada oksigenasi heme, pembatasan produksi

bilirubin, adalah hal-hal terbaik dalam penurunan kadar bilirubin. Penggunaan

timah mesoporphyrin telah diteliti lebih dari 800 bayi, dan sangat efektif untuk

menurunkan kadar bilirubin serum total dan pemakaian fototerapi pada neonatal.

Bagaimanapun juga, percobaan keamanan harus disempurnakan sebelum terapi

ini disetujui oleh Food and Drug Administration. Identifikasi dan evaluasi dari

keamanan metalloporphyrin dengan durasi yang singkat dan tanpa deposisi

jaringan jangka panjang masih dalam pengembangan.

Agen farmakologi yang berperan sebagai neuroproteksi dengan cara efek

langsung pada bilirubin tak terkonjugasi di CNS juga merupakan pilihan yang

menarik. Beberapa penelitian yang termasuk diantaranya: the Gunn rat show that

minocycline, a second-generation tetracycline with broad neuroprotective


13/15

properties, prevents bilirubin-induced cerebellar hypoplasia, unconjugated

bilirubininduced abnormalitiesin brain-stem auditory evoked potentials, and

overt signs of neuromotor dysfunction such as ataxia, lethargy, failure of

locomotion, and feeding difficulty. Perhatian pada minocycline, bagaimanapun

juga mencakup pengetahuan dan tetrasiklin lainnya juga tidak aman dalam

penggunaan pada neonatal, karena efek samping gangguan pertumbuhan tulang

dan gigi yang permanen. Karakteristik dari mekanisme efek proteksi pada

minosiklin berlawanan dengan imbas dari bilirubin berupa kerusakan otak yang

dapat diidentifikasi sebagai target baru untuk intervensi terapi dan pengembangan

alternatif terapi untuk investigasi klinis berikutnya.

Tabel 1. Intervensi Terapi Untuk Mengontrol Hiperbilirubinemia dan Pencegahan

Enselopati Bilirubin Akut

Fototerapi

Penanganan ini digunakan untuk mencegah kadar bilirubin mencapai batas

yang membahayakan, dan juga untuk menurunkan perlunya transfusi

Meningkatkan kadar bilirubin darah total, meskipun memerlukan

fototerapi yang intensif, disarankan untuk proses hemolitik yang dimulai

dari hiperbilirubinemia.

Fototerapi pada umumnya aman, namun, sebuah penelitian menunjukan

potensi toksisitas dari fototerapi yang berlebihan pada neonatal dengan

berat badan lahir sangat rendah.

Transfusi

Volume ganda pada transfusi digunakan untuk mencegah dan mengoreksi

kadar membahayakan dari hiperbilirubinemia dan menurunkan resiko

kernicterus

The American Academy of Pediatricsmerekomendasikan transfusi segera

ketika gejala dari stase akut enselopati bilirubin (hipertonik, arching,

retrocollis, opistotonus, demam, dan high-pitched cry) yang menunjukan


14/15

bayi lahir dengan inkterus, tanpa memperhatikan kadar total bilirubin

serum, dan bahkan jika kadar total bilirubin darah menurun. Kasus bertahap menyarankan bahwa terapi yang berlebihan pada stase

akut enselopati bilirubin, termasuk opitotonus dan rectrocollis, dapat

menyebabkan kerusakan neurologi dan gangguan perkembangan neurologi

bagi beberapa bayi.

Perbedaan yang ditemukan pada penelitian sebelumnya, opistotonus dan

rectrocollis tidak selalu merupakan penanda dari cedera yang permanen;

penelitian selanjutnya diperlukan untuk mengetahui seberapa sering kasus

ini terjadi.

Imun-globulin intravena

Produk dari darah memiliki aktifitas biologis untuk melawan sistem imun

yang berperan untuk proses hemodialisis dan bisa jadi berguna pada

penyakit direct Coombs-positive Hemolytic.

Mekanismenya tidak jelas, namun termasukFc receptors

Kadar Karboksihemoglobin menurun pada penyakit direct Coombs-

positive Hemolytic yang berkaitan dengan rendahnya efek imunoglobulin

pada kadar total bilirubin darah.

Cara ini termasuk sederhana, tetapi secara klinis mempunya efek

signifikan pada menurunnya keperluan transfusi darah.

Terapi farmakologi

Heme oksigenase inhibitor seperti metalloporphyrins menurunkan

produksi bilirubin.

Fenobarbital meningkatkan klirens bilirubin dengan mengaktivasi modul

peningkatan fenobarbital pada awal sekuens UGT1A1, yang mana akan

meningkatkan bilirubin terkonjugasi.

Konsep penelitian telah menunjukan bahawa agen farmakologi dapat

secara langsung meproteksi neuron dari toksisitas bilirubin. Sebagai


15/15

contoh, minosiklin telah diteliti memiliki efek protektif terhadap disfungsi

neuromotor akibat bilirubin, hipoplasia serebelum, dan abnormalitas jalanpendengaran pada Gunn rat.

KESIMPULAN

Imbas bilirubin terhadap kerusakan otak, berlanjut menjadi faktor resiko

yang penting pada neonatal. Berdasarkan progres dari karakteristik molekular,

biokimia, sistem seluler yang berkaitan dengan bilirubin neurotoksik, dan

peningkatan interaksi sel non neural. Kompleks multifaktor dari cedera berlanjut

menjadi penemuan terbaru dari batas minimum kadar neurotoksik pada bilirubin

dan prediksi yang akurat dari bilirubin enselopati secara klinis.

kerusakan neurologi akibat bilirubin

Documents