SIMVASTATIN UNTUK PENCEGAHAN PENYAKIT PARU

OBSTRUKTIF KRONIK EKSASERBASI SEDANG-BERAT

G.J. Criner, J.E. Connett, S.D. Aaron, R.K. Albert, W.C. Bailey, R. Casaburi, J.A.D.

Cooper, Jr., J.L. Curtis, M.T. Dransfield, M.K. Han, B. Make, N. Marchetti, F.J.

Martinez, D.E. Niewoehner, P.D. Scanlon, F.C. Sciurba, S.M. Scharf, D.D. Sin, H.

Voelker, G.R. Washko, P.G. Woodruff, and S.C. Lazarus, for the COPD Clinical

Research Network and the Canadian Institutes of Health Research

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Penelitian retrospektif mengenai penggunaan statin menunjukkan adanya

penurunan tingkat keparahan eksaserbasi, angka rawat inap, dan mortalitas

terhadap Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK). Kami melakukan penelitian

secara prospektif mengenai efek simvastatin dalam mencegah eksaserbasi PPOK

pada populasi besar, multisenter dan secara randomized trial.

METODE

Penelitian dengan desain Prospective Randomized Placebo-Controlled Trial

untuk mencegah eksaserbasi PPOK dengan Simvastatin sebagai penelitian acak

dan terkontrol. Penelitian menggunakan simvastatin (40 mg per hari) dan plasebo,

dengan tingkat eksaserbasi per tahun sebagai hasil akhir. Kriteria partisipan adalah

usia 40 hingga 80 tahun, memiliki PPOK (FEV1 < 80% dan rasio FEV1 : FVC <

70%) dan memiliki riwayat paparan roko lebih kurang 10 tahun, serta pernah

mendapatkan suplemen oksigen atau terapi menggunakan glukokortikoid maupun

antibiotik, partisipan pernah mendapatkan terapi rawat inap karena PPOK.

Partisipan dengan diabetes dan resiko kardiovaskular merupakan kriteria ekslusi

partisipan sesuai Adult Treatment Panel III. Partisipan mendapatkan perlakukan

dari 12 hingga 36 bulan di 45 pusat berbeda.

HASIL

Sejumlah 885 partisipan dengan PPOK mendapatkan perlakuan lebih kurang 641

hari; 44% diantaranya adalah wanita. Pasien dengan rata-rata (±SD) usia 62.2±8.4

tahun, FEV1 41.6±17.7% dan riwayat paparan rokok 50.6±27.4 tahun. Setelah

1

penelitian selesai didapatkan hasil tingkat LDL koleterol pasien dengan terapi

simvastatin lebih rendah dibandingkan pasien dengan terapi plasebo. Angka

kejadian eksaserbasi pasien per tahun antara kedua grup tersebut hampir sama

yaitu 1.36±1.61 dan 1.39±1.73 (p=0.54). Nilai median untuk hari pertama

kejadian eksaserbasi kedua grup tersebut hampir sama (p=0.34). Angka kejadian

efek non-fatal antara kedua grup tidak jauh berbeda. Angka kematian pada grup

plasebo adalah 30 orang dan grup simvastatin adalah 28 orang (p=0.89).

KESIMPULAN

Simvastatin pada dosis 40 mg per hari yang biasa digunakan, tidak dapat

menurunkan tingkat eksaserbasi atau perpanjangan waktu eksaserbasi pertama

pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat. Selanjutnya, simvastatin tidak

memiliki efek pada fungsi paru, kualitas hidup, tingkat efek samping berat

ataupun mortalitas. Oleh karena itu, data tidak menunjukkan keuntungan terapi

simvastatin pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat.

2

Penyakit paru obstruktif kronik adalah urutan ketiga penyebab kematian di

Amerika, ditandai dengan eksaserbasi akut yang berhubungan dengan peningkatan

rawat inap dan biaya perawatan, menurunkan kualitas hidup, dan meningkatkan

kematian. Pengobatan efektif untuk pencegahan eksaserbasi masih terbatas.

Statin adalah penghambat HMG CoA reduktase, yang menurunkan resiko dari

serangan jantung dan kematian. Walaupun secara luas digunakan untuk

menurunkan nilai profil lipid, statin juga dilaporkan mempunyai efek

antiinflamasi. Penelitian multiple retrospektif menunjukan bahwa statin

bermanfaat untuk PPOK. Dilaporkan juga member manfaat baik seperti

menurunkan angka rawat (PPOK/alasan lain), penurunan fungsi paru, kebutuhan

ventilator mekanik, dan kematian. Bangaimanapun, kecuali pada one small, single

center, dan penelitian acak, semua penelitian menunjukan efek bermanfaat dari

statin terhadap pesien PPOK terdahulu. Penelitian Prospective randomized

placebo controlled trial simvastatin dalam mencegah eksaserbasi PPOK

(STATCOPE) adalah harapan dimasa datang, uji penghubung multicenter oleh

NHLBI PPOK klinis menilai efek pemberian terapi harian dengan simvastatin

selama sekurangnya 12 bulan (rentang 12 sampai 36 bulan) pada jumlah

eksaserbasi pasien PPOK sedang-berat dan tidak ada indikasi lain untuk terapi

statin.

METODE

Design Penelitian dan Kekurangan

Pada penelitian acak, parallel grup, uji placebo terkontrol, peserta ditugaskan acak

dalam ratio 1:1 untuk mendapat terapi simvastatin oral dengan dosis 40mg atau

placebo dengan bentuk yang serupa satu hari sekali. Peserta diambil dari 45

wilayah (29 wilayah negara bagian Amerika dan 16 wilayah di Kanada).

Informed Consent diperoleh dari semua peserta dan sudah disetujui oleh Institusi

peninjau. Protocol lengkap, termasuk metode dan rencana analisis statistic tersedia

pada fulltext dari artikel ini (NEJM.org). Penelitian obat, simvastatin dan placebo

dibeli, disiapkan dan disuplai oleh Temple University School of Pharmacy

3

Current Good Manufacturing Practices Service. Semua editor menerima tanggung

jawab untuk data dan analisa sesuai protocol penelitian agar penemuan penelitian

lengkap akurat.

Populasi

Kami mendaftar pasien, usia 40 sampai 80 tahun dengan diagnose klinik PPOK

sedang-berat sesuai dengan kriteria Global Initiative for Chronic obstructive lung

disease (GOLD) yaitu (rasio FEV1 terhadap FVC dibawah 70% setelah pemberian

bronkodilator, dan FEV1 kurang dari 80% terhadap nilai prediksi setelah

penggunaan bronkodilator). Peserta yang memiliki riwayat merokok diwaktu

dahulu atau merokok saat ini dengan jumlah konsumsi 10 bungkus atau lebih:

penggunaan oksigen suplemen, mendapat terapi glukokortikoid sistemik atau

antibiotic untuk masalah pernafasan, atau kehadiran pada UGD akibat eksaserbasi

COPD.

Kami tidak mengikutsertakan pasien yang sudah mendapat terapi statin

sebelumnya, atau yang seharusnya mendapat terapi statin menurut Adult

Treatment Panel III risk stratification, pasien yang mendapat terapi yang

berkontraindikasi terhadap statin, pesien gangguan hepar, peminum alcohol, atau

alergi terhadap statin, atau pasien yang tidak diperbolehkan mendapat statin.

Pasien yang masuk dalam criteria mendapat terapi statin harus dikeluarkan dari

populasi penelitian sesuai guideline yang ditetapkan. Sebelum pesien terdaftar,

kadar lipid harus dipertibangkan dengan baik setelah pasien puasa 12 jam.

Setalah STATCOPE (the prospective randomized placebo controlled trial of

simvastatin of COPD exacerbation) dimulai pada 4 maret 2010, peraturan

pemasuka obat dan makanan dikeluarkan

Hasil

Hasil primer adalah efek simvastatin dalam jumlah eksaserbasi yang digambarkan

sebagai jumlah serangan perorang pertahun. Hasil sekunder termasuk waktu

terhadap serangan pertama, keparahan serangan, jumlah kejadian serangan

jantung, kualitas hidup, dan perubahan variable spirometri.

4

Serangan digambarkan sebagai peningkatan keparahan atau onset baru dari 2 atau

lebih gejala respirasi terakhir (batuk, sputum, mengi, sesak, nyeri dada)

setidaknya 3 hari dan menuntut terapi Antibiotik atau glukokortikoid. Srangan

berat diklasifikasikan berdasarkan skala : ringan (memerlukan perawatan rumah

saja dan atau tanpa kontak dengan pelayanan kesehatan), sedang (memerlukan

sebuah kunjngan ke UGD), berat (memerlukan perawatan rumah sakit), dan

sangat berat (memerlukan intubasi dan ventilasi mekanik).

Kunjungan Penelitian

Variabel spirometri (FVC dan FEV1) dan penyakit khusus dan seluruh kualitas

hidup (ditaksir dengan menggunakan skor St. George’s respiratory questionnaire

<SGRQ> dan <SF-36>) yang dipertimbangkan dengan baik pada bulan ke 12, 24,

dan 36 dan pada visit terakhir jika tidak bertepatan dengan visit tahunan. skor

SGRQ dari 0-100 dengan skor terbawah mengindikasikan fungsi membaik dengan

minimal perbedaan klinikal bermakna dari 4 poin. Skor SF-36 adalah kuisionare

kesehatan tersendiri yang menggambarkan nilai terhadap 8 dimensi kesehatan.

Skor dari 0-100, dengan skor tertinggi mengindikasikan kesehatan membaik pada

dimensi lain. Perubahan klinik bermakna pada skor SF-36 adalah peningkatan 5

atau 10 poin dalam domain spesifik.

Spirometri sudah masuk dalam American thoracic society guidelines. Data yang

ditampilkan adalah persentasi dari reference predicted values, dengan

menggunakan persamaan prediksi menurut Harkinson dkk. Hanya data yg

diperoleh setelah pasien mendapat bronkodilator yang dapat dianalisa.

Seluruh uji, peserta yang diikuti pada kunjungan kesehatan setiap 3 bulan dan

dengan alat setiap bulan atau telp.

Analisa Sementara, Pemberhentian Pedoman, Rencana Pemantauan

Data dan monitoring keamanan dimulai kira-kira setiap 6 bulan untuk meninjau

dan memantau perkembangan, kepatuhan obat, keamanan dan hasil efikasi.

Tinjauan hasil data pada pertemuan mengundang uji statistic multiple pada

5

akumulasi data dengan menggunakan contoh perencanaan pemantauan yang

berdasarkan pada Alpha Spending approach of Land an DeMets.

Acuan formal untuk menghentikan penelitian akibat kegagalan tidak masuk

rencana pemantauan, tetapi khusus pada protocol hasil dari analisis. Pada

pertemuan maret 2013, tidak ada alas an dari efek terapi, bagaimanapun anggota

devoting untuk melanjutkan penelitian pada oktober 2013 dengan 878 partisipan

yang diambil acak. Hasil primer sama dengan penelitian dua kelompok (jumlah

eksaserbasi PPOK 1,33 eksaserbasi perorang pertahun pada kedua grup) kelebihan

penelitian ini adalah pada jumlah observasi yaitu 5%, tingkatan eksaserbasi

sedang dan berat tidak berbeda signifikan pada kedua kelompok penelitian, dan

jumlah kematian hamper sama (27 dalam simvastatin dan 26 pada placebo).

Analisis Statistik

Ukuran sampel dan kekuatan pertimbangan berdasarkan pada tingkat eksaserbasi

tahunan sebagai hasil utama. Kami memperkirakan bahwa kelompok plasebo akan

memiliki rata-rata 1,54 eksaserbasi per orang-tahun dan simvastatin yang akan

mengurangi tingkat ini sebesar 15%. Perkiraan Tingkat kelompok plasebo

berdasarkan pada tingkat eksaserbasi telah diamati pada kelompok plasebo

sebelumnya dengan percobaan azitromisin yang dilakukan kepada COPD yang

dilakukan oleh Clinical Research Network.

Kami berbasis perhitungan sampel ukuran kami pada tingkat alpha twosided 0,05,

kekuatan studi 90%, yang diharapkan jumlah eksaserbasi per orang/tahun pada

kelompok plasebo (1,54), jumlah yang diharapkan eksaserbasi per orang/tahun

pada kelompok simvastatin (1,54 × 0,85 = 1,31), durasi rata-rata tindak lanjut dari

2 tahun, dan probabilitas yang sama dilakukan ke kelompok plasebo atau

simvastatin. Kami menghitung bahwa kita perlu mendaftarkan 911 pasien; dengan

asumsi kerugian 10% untuk tindak lanjut, estimasi jumlah sampel besar adalah

1.002 pasien. Sebuah hasil sekunder penting adalah waktu untuk eksaserbasi

pertama. Dengan asumsi bahwa pengobatan simvastatin akan mengurangi

eksaserbasi tersebut sebesar 15% dan menyesuaikan dengan kerugian 10% untuk

6

tindak lanjut, kami memperkirakan bahwa 1.126 pasien akan diperlukan untuk

memberikan penelitian dengan kekuatan 90% untuk hasil sekunder ini. Mengikuti

rekomendasi dari FDA dan bimbingan dari papan data dan keamanan pemantauan

dengan pengecualian pasien yang menerima obat-obatan tertentu dan

mengesampingkan pasien dengan diabetes, masing-masing, kami

memproyeksikan bahwa 74 peserta tambahan akan diperlukan, untuk populasi

penelitian akhir 1200 pasien. Semua pasien yang dilakukan pengacakan sampel

diikuti sampai akhir penelitian. Hasil analisis dilakukan pada niat untuk

pengobatan dasar. Tingkat COPD eksaserbasi dalam dua kelompok studi

dibandingkan dengan penggunaan tingkat rasio. Independensi eksaserbasi tiap

individu dipertimbangkan untuk menjadi dua kelompok peserta dengan

memperhatikan eksaserbasi terpisah setidaknya memiliki onset waktu 14 hari

terpisah. Kekesalan nilai di masing-masing kelompok dan perbedaan antara

kelompok dianalisis dengan menggunakan Pemodelan regresi binomial negatif

dan waktu-berat niat untuk mengobati dianalisis dengan penyesuaian interval

kepercayaan antara partisipan variasi. Hasil pengukuran sekunder dinilai pada

awal dan pada 12, 24, dan 36 bulan (dan dikunjungan terakhir jika tidak

bertepatan dengan tahunan kunjungi). Analisis waktu pada eksaserbasi pertama

dan tingkat kematian dari setiap penyebab yang dilakukan dengan menggunakan

metode Kaplan-Meier, dengan kurva survival untuk kemungkinan hasil-bebas

yang tersisa dalam dua kelompok sebagai fungsi waktu dari pengacakan. grafik

dibandingkan dengan penggunaan uji log-rank. Hasil pengukuran yang

berkelanjutan, termasuk mutlak dan perubahan relatif di FEV dan FVC, penilaian

dyspnea, dan SGRQ skor dihitung sebagai tingkat perubahan dari waktu ke waktu,

dari awal sampai tanggal pengamatan terakhir.

HASIL

Pendaftaran dan Tindak Lanjut

Skrining untuk studi, pengacakan, dan tindak lanjut dari peserta ditunjukkan pada

Gambar 1. Pendaftaran mulai 4 Maret 2010, dan peserta terakhir terdaftar pada

7

tanggal 11 Oktober 2013. Peserta diikuti selama rata-rata (± SD) dari 641 ± 354

hari untuk Kelompok simvastatin dan 639 ± 351 hari pada kelompok plasebo.

Karakteristik Peserta

Karakteristik klinis demografis dan dasar dari peserta ditunjukkan pada Tabel 1

(Untuk lengkap demografi dan data dasar klinis, lihat Tabel S1 di Lampiran

Tambahan, tersedia di NEJM.org). Kami secara acak 885 peserta dengan COPD

ke dua kelompok belajar. Sebanyak 44% pasien adalah perempuan. pasien itu

memiliki usia rata-rata 62,2 ± 8,4 tahun, untuk FEV 41,6 ± 17,7% dari nilai

prediksi, dan riwayat merokok 50,6 ± 27,4 bungkus/tahun. Tidak ada perbedaan

yang signifikan antara dua kelompok sehubungan dengan karakteristik dasar.

Tindak lanjut informasi tambahan tidak tersedia untuk 8 dari 885 peserta (0,9%),

sehingga 430 pasien dalam kelompok simvastatin dan 447 di kelompok plasebo

termasuk dalam analisis primer.

Eksaserbasi COPD

Sebanyak 1.982 COPD eksaserbasi akut terjadi selama penelitian: 965 eksaserbasi

diantaranya 430 pasien dalam kelompok simvastatin dan 1017 eksaserbasi

diantaranya 447 pasien di kelompok plasebo. Tingkat COPD eksaserbasi adalah

serupa pada simvastatin dan plasebo kelompok: 1.36 ± 1,61 eksaserbasi per orang-

tahun dan 1,39 ± 1,73 eksaserbasi per orang-tahun, masing-masing (P = 0,54)

(Gambar. 2). Kami tidak menemukan hubungan jenis kelamin pada tingkat

eksaserbasi. Jumlah rata-rata hari ke eksaserbasi pertama juga serupa pada kedua

kelompok: 223 hari (95% confidence interval [CI], 195 untuk 275) pada

kelompok simvastatin dan 231 hari (95% CI, 193-303) pada kelompok plasebo (P

= 0,34) (Gambar. 3). Waktu untuk eksaserbasi pertama pada kelompok

simvastatin sedikit pendek untuk laki-laki daripada perempuan, tetapi perbedaan

ini tidak bermakna secara statistik (P = 0,09) (Gambar. S1 di Lampiran

Tambahan). Tingkat keparahan eksaserbasi tidak dipengaruhi oleh beban studi-

obat atau jenis kelamin. Pada jumlah dan tingkat keparahan eksaserbasi dalam

simvastatin dan kelompok plasebo ditunjukkan pada Tabel S2 dan S3 dalam

Lampiran Tambahan, dan tingkat eksaserbasi menurut keparahan ditunjukkan

8

pada Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan. Sebanyak 296 dari 877 peserta

(33,8%) memiliki tiga atau lebih eksaserbasi selama penelitian (155 pasien pada

kelompok plasebo dan 141 di kelompok simvastatin; perbedaannya tidak

signifikan). Beban studi-obat tidak berpengaruh pada frekuensi eksaserbasi

(Gambar. S2 di Lampiran Tambahan). Tidak ada efek beban studi-obat pada

persentase pasien yang menerima antibiotik atau terapi glukokortikoid untuk

eksaserbasi (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan). Status merokok, studi senter,

usia pasien, tingkat keparahan obstruksi rendah dan digunakan atau tidak

digunakannya oksigen, hal ini tidak mempengaruhi hasil (Gambar. S3 di lampiran

Tambahan).

Hasil Tidak ada efek simvastatin pada fungsi paru-paru yang dinilai dengan

spirometri. Demikian juga, simvastatin tidak berpengaruh pada kualitas umum

atau spesifik pernafasan hidup, sebagaimana dinilai oleh SF-36 dan SGRQ,

masing-masing (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Efek samping yang paling

umum, selain dari eksaserbasi, adalah pneumonia dan kejadian pernapasan dan

kardiovaskular lainnya. Tingkat semua Efek samping fatal (jumlah serius efek

samping per orang-tahun) adalah serupa pada yang simvastatin dan kelompok

plasebo (0,63 ± 1,56) peristiwa dan 0,62 ± 1,48 acara, pada masing-masing; P>

0,20 untuk semua perbandingan), kecuali efek samping yang fatal dan serius. Efek

samping yang melibatkan saluran pencernaan, yang lebih sering dengan

simvastatin daripada dengan plasebo (pada 30 pasien [0,05 kejadian per

orang/tahun] vs 17 pasien [0,02 kejadian per orang-tahun], P = 0,02) (Tabel 2).

Ada 28 kematian di Kelompok simvastatin dan 30 pada kelompok plasebo (P =

0,89 dengan tabel analisis hidup). Penghentian penggunaan beban OBAT DAN

STUDI PENARIKAN. Alasan paling umum untuk penghentian obat penelitian

adalah penggunaan obat yang tidak kompatibel; Alasan umum lainnya adalah

diagnosis diabetes dan FDA peringatan tentang tambahan obat tidak kompatibel.

Sejumlah kecil peserta memiliki mialgia atau nilai-nilai laboratorium yang

abnormal, tapi harga tidak berbeda menurut beban studi-obat (Tabel S6 dalam

Lampiran Tambahan). Sebanyak 36 peserta (4,1%) menolak untuk melanjutkan

9

partisipasi untuk berbagai alasan, yang semuanya berhubungan dengan beban obat

(Tabel S7 di Tambahan

Usus Buntu).

Tingkat Lipid

Kolesterol total, high-density lipoprotein (HDL) dan lowdensity lipoprotein

(LDL) kolesterol, dan trigliserida adalah serupa pada simvastatin dan kelompok

plasebo pada awal; tingkat kolesterol LDL yang 113,9 ± 28,2 mg per desiliter

(2,95 ± 0,73 mmol per liter) pada simvastatin dan 114,4 ± 27,6 mg per desiliter

(2.96 ± 0.71 mmol per liter) pada plasebo,pada masing-masing. Pada 1 tahun

setelah pengacakan, high-density lipoprotein (HDL) kadar kolesterol pada

kelompok simvastatin memiliki meningkat sebesar 2,5 mg per desiliter (0,06

mmol perliter), sedangkan tingkat pada kelompok plasebo memiliki mengalami

penurunan sebesar 0,5 mg per desiliter (0,01 mmol perliter) (P = 0,01); Kadar

kolesterol LDL mengalami penurunan sebesar 33,2 mg per desiliter (0.86 mmol

per liter) pada kelompok simvastatin, dibandingkan dengan 6,6 mg per desiliter

(0,17 mmol per liter) di kelompok plasebo (P <0,001). (Data lengkap tentang

tingkat lipid disediakan pada Tabel S9 dalam Tambahan ar y Lampiran.)

DISKUSI

Pada penelitian prospektif besar, multisenter dan acak (randomized trial) ini, kami

menemukan bahwa penggunaan simvastatin 40 mg per hari tidak memiliki efek

pada frekuensi eksaserbasi, waktu terhadap eksaserbasi pertama, ataupun tingkat

keparahan eksaserbasi pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat dengan

resiko tinggi untuk terjadi eksaserbasi. Simvastatin juga tidak menunjukkan efek

pada fungsi paru atau kualitas hidup baik secara spesifik maupun keseluruhan.

Kejadian merugikan serius akibat simvastatin tergolong rendah dan ditemukan

sama terhadap 2 grup uji. Data ini menunjukkan penggunaan simvastatin 40 mg

per hari tidak bermakna dalam mencegah eksaserbasi PPOK sedang hingga berat.

10

Hasil penelitian kami berbeda terhadap penelitian sebelumny yang menemukan

bahwa statin dapat mencegah eksaserbasi, mengurangi kemerosotan fungsi paru,

dan menurunkan mortalitas pada pasien PPOK.20-24 Analisa retrospektif dari

data besar Kanada menunjukkan bahwa terapi statin pada pasien PPOK tanpa

gangguan kardiovaskular berhubungan dengan penurunan besar-besaran tingkat

rawat inap pasien PPOK dan morbiditas serta mortalitas pasien PPOK.24 Sebuah

penelitian kohort melibatkan 76.232 pasien menunjukkan bahwa mereka yang

menerima dosis statin sedang (≥ 40 mg per hari), memiliki nilai Odds ratios untuk

influenza dengan kematian dan pneumonia dengan kematian menurun secara

signifikan.22 Hal yang sama dilaporkan pula terhadap penurunan mortalitas

pasien PPOK dengan pengguna statin pada populasi penilitian di Jepang dan

Norwegia.35,36 Keddisi dkk., membandingkan laporan tahunan kemunduran

FVC dan FEV1 berdasarkan pengguna statin dan bukan pengguna statin pada

perokok yang telah mendapat perlakuan dari Veterans Affairs (VA) medical

center.23 Penelitian ini menunjukkan partisipan yang menggunakan statin

memiliki kemunduran nilai FEV1 (p<0,001) dan FVC (p<0,001) dibandingkan

bukan pengguna statin. VA Normative Aging Study menunjukkan bahwa pasien

pengguna statin memiliki kemundurun nilai FEV1 dibandingkan pasien bukan

pengguna statin (p<0,001).20 penggunaan statin pada pasien dengan faktor resiko

jantung telah masuk dalam penelitian retropektif mungkin merupakan bagian

terpisah dari laporan sebelumnya.

Kami menggunakan simvastatin karena simvastatin merupakan salah satu obat

dari golongan HMG-CoA Reductase Inhibitor paling efektif untuk menurunkan

resiko kardiovaskular, terdistribusi luas dan terjangkau oleh masyarakat sebagai

obat generik.38,39 Efek antilipid dari simvastatin tergantung pada pemberian

dosis dan berbanding lurus dengan efek samping myopati. Efek antiinflamasi dari

simvastatin lebih rendah tergantung pada pemberian dosis, yaitu penurunan

maksimal tingkat C-Reactuve protein (CRP) pada dosis 20 hingga 40 mg per

hari.40 Kami meyakini bahwa efek antiinflamasi lebih penting dibandingkan efek

antilipid dalam meningkatkan keuntungan klinis. Jadi, pertimbangan antara

keuntungan dan resiko yang didapatkan adalah sama terhadap resiko mortalitas

11

simvastatin dosis 40-mg per hari, sehingga kami membuat dosis rendah menjadi

80 mg per hari (dengan efek antilipid terbesar).

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, penelitian tersebut

dihentikan secepatnya setelah ditemukan efek treatment yang tidak berhasil.

Bagaimanapun, penelitian yang cermat berdasarkan data dari STATCOPE dan

pemantauan yang aman serta investigasi menunjukkan tidak adanya sinyal untuk

menunda efek dari inflamasi simvastatin (tingkat serum CRP) pada layar pasien

penelitian. Hal ini merupakan keterbatasan kemampuan kami dalam mendeteksi

efek simvastatin untuk menurunkan tingkat eksaserbasi. Selain itu, partisipan

penelitian ini harus memiliki obstruksi saluran nafas sedang hingga berat,

sehingga tidak diketahui efek simvastatin terhadap pasien dengan obstruksi

saluran nafas lebih rendah. Akhirnya, rekomendasi dari FDA terbaru berkaitan

dengan interaksi antara simvastatin dengan obat lain telaah diumumkan selama

periode penelitian. Penelitian tersebut telah disamakan dengan penelitian dari obat

lain.

Kesimpulannya , simvastatin pada dosis 40 mg per hari yang biasa digunakan,

tidak dapat menurunkan tingkat eksaserbasi atau perpanjangan waktu eksaserbasi

pertama pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat. Selanjutnya, simvastatin

tidak memiliki efek pada fungsi paru, kualitas hidup, tingkat efek samping berat

ataupun mortalitas. Oleh karena itu, data tidak menunjukkan keuntungan terapi

simvastatin pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat.

Didukung dana oleh National Heart, Lung and Blood Institute dari National

Institutes of Health dan Canadian Institutes of Health Reasearch.

Artikel diterbitkan pada 18 Mei 2014 di NEJM.org.

12

APPENDIXThe authors’ full names and degrees are as follows: Gerard J. Criner, M.D., John E. Connett, Ph.D., Shawn D. Aaron, M.D., Richard K.Albert, M.D., William C. Bailey, M.D., Richard Casaburi, M.D., Ph.D., J. Allen D. Cooper, Jr., M.D., Jeffrey L. Curtis, M.D., Mark T.Dransfield, M.D., MeiLan K. Han, M.D., Barry Make, M.D., Nathaniel Marchetti, D.O., Fernando J. Martinez, M.D., Dennis E.Niewoehner, M.D., Paul D. Scanlon, M.D., Frank C. Sciurba, M.D., Steven M. Scharf, M.D., Ph.D., Don D. Sin, M.D., M.P.H., Helen Voelker, B.A., George R. Washko, M.D., Prescott G. Woodruff, M.D., and Stephen C. Lazarus, M.D.The authors’ affiliations are as follows: the Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Temple University School of Medicine, Philadelphia (G.J.C., N.M.); Department of Biostatistics, School of Public Health (J.E.C.), Data Coordinating Center (J.E.C.,H.V.), and Department of Pulmonary, Allergy, Critical Care, and Sleep Medicine (D.E.N.), University of Minnesota, Minneapolis, and Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mayo Clinic, Rochester (P.D.S.) — all in Minnesota; Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa (S.D.A.), and Department of Medicine and University of British Columbia James Hogg Research Centre, Institute for Heart and Lung Health, University of British Columbia, Vancouver (D.D.S.) — both in Canada; Department of Medicine, Denver Health Medical Center (R.K.A.), and Division of Pulmonary Critical Care and Sleep Medicine, National Jewish Health (B.M.) — both in Denver; Department of Pulmonary Allergy and Critical Care Medicine (W.C.B., M.T.D.) and the Pulmonary Section (J.A.D.C.), University of Alabama at Birmingham and Birmingham Veterans Affairs Medical Center, Birmingham; Harbor–UCLA ResearcH and Education Institute, Los Angeles (R.C.); Department of Pulmonary Medicine, Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan (J.L.C.), and Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Michigan Health System (M.K.H., F.J.M.) — all in Ann Arbor; Department of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh (F.C.S.); Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Maryland, Baltimore (S.M.S.); Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston (G.R.W.); and Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco (P.G.W., S.C.L.).

REFERENSI1. Mini.o AM, Murphy SL, Xu J, Kochanek KD. Deaths: final data for 2008. Natl Vital Stat Rep

2011;59:1-126.2. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive

pulmonary disease. N Engl J Med 2010;363:1128-383. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA.Effect of

exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418-22.

4. Soler-Catalu.a JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60:925-31.

5. Dalal AA, Christensen L, Liu F, Riedel AA. Direct costs of chronic obstructive pulmonary disease among managed care patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010;5:341-9.

6. Druss BG, Marcus SC, Olfson M, Pincus HA. The most expensive medical conditions in America. Health Aff (Millwood) 2002; 21(4):105-11.

7. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54.

8. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689- 98. [Erratum, N Engl J Med 2012;366:1356.]

9. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449-56. [Erratum,Lancet 2003;361:1660.]

10. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj S. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001;103:1933-5.

13

11. Johnson BA, Iacono AT, Zeevi A, Mc-Curry KR, Duncan SR. Statin use is associated with improved function and survival of lung allografts. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1271-8.

12. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJ, et al. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations.Respir Res 2009;10:45.

13. Kruger P, Bailey M, Bellomo R, et al. A multicenter randomized trial of atorvastatin therapy in intensive care patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:743-50.

14. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation 2003;108: 1560-6.

15. Inoue I, Goto S, Mizotani K, et al. Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect: reduction of MRNA levels for interleukin-1beta, interleukin-6, cyclooxygenase-2, and p22phox by regulation of peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARalpha) in primary endothelial cells. Life Sci 2000; 67:863-76.

16. Hothersall E, McSharry C, Thomson NC. Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax 2006;61:729-34.

17. Ferns GA. Differential effects of statins on serum CRP levels: implications of recent clinical trials. Atherosclerosis 2003;169:349-51.

18. Bellosta S, Via D, Canavesi M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1671-8.

19. Balk EM, Lau J, Goudas LC, et al. Effects of statins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease: a systematic review. Ann Intern Med 2003;139:670-82.

20. Alexeeff SE, Litonjua AA, Sparrow D, Vokonas PS, Schwartz J. Statin use reduces decline in lung function: VA Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:742-7.

21. Blamoun AI, Batty GN, DeBari VA, Rashid AO, Sheikh M, Khan MA. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract 2008;62:1373-8.

22. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007;131:1006-12.

23. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007; 132:1764-71.

24. Mancini GB, Etminan M, Zhang B, Levesque LE, FitzGerald JM, Brophy JM Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47:2554-60.

25. Lee TM, Chen CC, Shen HN, Chang NC. Effects of pravastatin on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension. Clin Sci (Lond) 2009;116:497-505.

26. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532-55.

27. Detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report 2014. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf).

28. FDA drug safety communication: ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. March 2014 (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm#TableofSimvastatinDoseLimitations).

29. Barr JT, Schumacher GE, Freeman S, LeMoine M, Bakst AW, Jones PW. American translation, modification, and validation of the St. George’s Respiratory Questionnaire Clin Ther 2000;22:1121-45.

30. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36).I.Conceptual framework and item selection.Med Care 1992;30:473-83.

31. Wyrwich KW, Finn SD, Tierney WM, Kroenke K, Babu AN, Wolinsky FD. Clinically important changes in health-related quality of life for patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Gen Intern Med 2003;18:196-202.

32. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005;26:319-38.

14

33. Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general U.S. population. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:179-87.

34. Lan KKG, DeMets DL. Design and analysis of group sequential tests based on the type 1 error spending rate function. Biometrika 1987;74:149-54.

35. Ishida W, Kajiwara T, Ishii M, et al. Decrease in mortality rate of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with statin use: a population-based analysis in Japan. Tohoku J Exp Med 2007;212:265-73.

36. S.yseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J 2007;29:279-83.

37. Andell P, Koul S, Martinsson A, et al. Impact of chronic obstructive pulmonary disease on morbidity and mortality after myocardial infarction. Open Heart 2014;1: e000002 (http://openheart.bmj.com/content/1/1/e000002.full.pdf).

38. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

39. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: 2005-16.

40. Li JJ, Chen MZ, Chen X, Fang CH. Rapid effects of simvastatin on lipid profile and C-reactive protein in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol 2003;26:472-6.

41. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.

42. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-8.

43. Lahousse L, Loth DW, Joos GF, et al. Statins, systemic inflammation and risk of death in COPD: the Rotterdam study. Pulm Pharmacol Ther 2013;26:212-7.

Copyright © 2014 Massachusetts Medical Society.

15

EVIDENCE BASED MEDICINE

Evidence Based Medicine (EBM) adalah suatu pendekatan medik yang didasarkan

pada bukti-bukti ilmiah terkini untuk kepentingan pelayanan kesehatan penderita. 

Dalam prakteknya, EBM memadukan antara kemampuan dan pengalaman klinik

dengan bukti-bukti ilmiah terkini yang paling dapat dipercaya.

Praktik EBM terdiri atas lima langkah. Kelima langkah EBM itu dikenal dengan

sebutan 5A: Asking, Acquiring, Appraising, Applying, Assessing. (Tabel 1)

Pada kegiatan jurnal reading ini, penulis telah mendapatkan jurnal yang hendak

ditelaah yaitu Simvastatin for the Prevention of Exacerbations in Moderate-

To-Severe COPD.

16

Jurnal ini telah menjawab pertanyaan dasar telaah jurnal, yaitu:

P : Data retrospektif menunjukkan simvastatin memiliki efek terhadap

penurunan tingkat keparahan PPOK. Penelitian ini menilai secara

prospektif efek simvastatin terhadap tingkat eksaserbasi PPOK

I : intervensi yang didapatkan adalah grup 1 sebagai pengguna simvastatin

40 mg per hari, dan grup 2 sebagai pengguna plasebo per hari. Perlakuan

ini di follow up dalam 12 hingga 36 bulan.

C : Simvastatin 40 mg per hari dibandingkan plasebo per hari tidak

menunjukkan hasil yang bermakna secara statistik, dengan hasil p-value <

0,54

O : Simvastain 40 mg/hari tidak berpengaruh terhadap tingkat eksaserbasi

maupun waktu mencapai eksaserbasi pertama pasien PPOK dg resiko

tinggi

EBM merupakan praktik penggunaan bukti riset terbaik yang tersedia (best

available evidence). Tetapi tidak semua sumber bukti memberikan kualitas bukti

yang sama, karenanya perlulah dilakukan suatu penilaian secara kritis (critical

appraisal) terhadap bukti-bukti tersebut berdasarkan validitas, importance, and

applicability. Penilaian inilah yang merupakan langkah ketiga dalam melakukan

EBM. Berikut penjelasan dari tiga komponen dasar critical appraisal:

Validity: apakah temuan benar? Bukti yang diperoleh dari sebuah riset

tergantung dari desain studi, cara peneliti memilih subjek/ sampel pasien

penelitian dan cara mengukur variabel. Semakin tinggi hierarki desain studi

maka semakin valid pula hasil penelitian. Telaah jurnal secara umum

menggunakan penilaian Struktur dan Isi Makalah, yang terdiri dari penilaian

atas judul makalah, pengarang dan institusi, abstrak, pendahuluan, metode,

hasil, diskusi, ucapan terima kasih, dan daftar pustaka.

Importance: apakah temuan penting (signifikansi statistik dan signifikansi

klinis? Ini dilihat dari kemampuan secara substantif dan konsisten mengurangi

risiko terjadinya hasil buruk (bad outcome), atau meningkatkan probabilitas

terjadinya hasil baik (good outcome).

17

Applicability: apakah temuan bisa diterapkan pada pasien saya? Seberapa

efektif dan efisien kah temuan studi ini terhadap pasien?

Berikut adalah hasil yang penulis dapatkan dari jurnal dengan metode VIA:

V : Desainnya merupakan Randomised Controlled Trial (RCT).. Sehingga

merupakan sumber data yang sangat valid mengingat RCT menduduki posisi

validitas barisan atas.

Selanjutnya dilakukan telaah jurnal menggunakan “Check List Umum Penilaian

Struktur dan Isi Makalah”. Hasilnya adalah sebagai berikut:

a) Judul Jurnal

“Simvastatin for the Prevention of Exacerbations in Moderate-to-Severe

COPD ” Judul jurnal menunjukkan isi dari jurnal tersebut, sehingga judul

jurnal ini dapat dikategorikan tepat, padat dan jelas. Judul jurnal tersebut tidak

terlalu panjang ataupun terlalu pendek. Ini merupakan daya tarik tersendiri bagi

pembaca untuk memilih jurnal tersebut. Namun, judul jurnal tersebut tidak

mencantumkan desain penelitian, sehingga dirasa kurang menarik.

b) Pengarang dan Institusi

Aturan baku penulisan nama pengarang adalah nama keluarga ditulis lebih

dahulu diikuti dengan nama awal. Nama dan status pengarang tersebut

dituliskan di bawah judul dan setiap pengarang diberikan angka (footnote)

yang menerangkan institusi pengarang tersebut lengkap dengan alamat institusi

18

Perhatikan nilai kekuatan bukti yang bisa diharapkan dari sebuah desain studi ketika melakukan Critical Appraisal

tersebut. Penjelasan mengenai footnote tersebut diletakkan pada kotak khusus.

Hal ini sesuai dengan yang tertulis di jurnal tersebut.

c) Abstrak

Abstrak ditulis secara terstruktur dan lengkap dimulai dari objective, design,

data sources, results dan conclusions. Setiap bagian dari abstrak memberikan

informasi tersendiri yang dirangkum secara ringkas dan mudah dimengerti.

Selain itu jumlah kata di dalam abstrak jurnal adalah 415. Abstrak yang baik

memiliki jumlah kata antara 200 hingga 250. Karenanya abstrak jurnal ini telah

memenuhi syarat abstrak yang baik.

d) Pendahuluan

Pendahuluan tidak lebih dari 1 halaman. Setiap pernyataan memiliki sumber

yang jelas, hal ini dibuktikan dengan adanya footnote yang merujuk ke daftar

pustaka. Sehingga memiliki bukti yang kuat.

e) Metode

Pada awal penulisan metode, disebutkan desain, tempat dan waktu penelitian,

begitu pula populasi sumber yang dipilih. RCT ini dipermudah dengan

menggunakan software RevMan berdasarkan PRISMA Guidelines.

f) Hasil

Penulisan hasil didukung dengan adanya tabel deskripsi subjek penelitian dan

hasil dari skrining serta diperjelas dengan adanya gambar-gambar yang

mendukung penjelasan dan tabel. Tabel menjelaskan lebih ringkas mengenai

paragraf-paragraf pada hasil. Didalamnya melingkupi perbandingan

karakteristik subjek, deskripsi ringkas sampel yang loss to follow-up, jumlah

sampel yang diteliti, hasil yang dicapai (outcome) dengan perbedaan risiko

komparatif, risiko relatif dan kualitas bukti yang ditemukan.

Outcome dijelaskan per poin dan masing-masing poin dijelaskan mengenai

hasil uji statistiknya baik risiko relatif, confidence interval, dan significancy.

Pada hasil jurnal in juga ditemukan outcome lainnya yang tidak direncanakan.

Secara umum tabel sesuai dengan naskah penjelasan hasil sehingga sangat

informatif.

g) Diskusi

19

Pada diskusi dibahas mengenai semua hal yang ada pada hasil dan

menghubungkannya dengan hipotesis. Disebutkan pula adanya keterbatasan

dan kesulitan dalam melakukan RCT ini, perbedaan dengan review lainnya, dan

kemungkinan dampaknya terhadap hasil. Pada akhir paragraf ditulis

kesimpulan dari RCT tersebut. Kesimpulan didasarkan pada data yang

didapatkan dan ditambahkan dengan hasil tambahan. Lalu pada akhirnya ditulis

pula saran peneltian selanjutnya.

h) Ucapan Terima Kasih

Ucapan terimakasih ditujukan pada orang yang tepat dan dinyatakan

sewajarnya.

i) Daftar Pustaka

Daftar pustaka disusun sesuai dengan aturan jurnal yang baku. Semua footnote

pada naskah dijelaskan di daftar pustaka. Semua footnote merujuk pada sumber

yang jelas.

I : Temuan pada jurnal ini sangat penting untuk mengetahui efek pemberian

simvastatin terhadap pencegahan PPOK eksaserbasi sedang - berat.

A : Temuan di jurnal ini sangat bermanfaat dalam menyelesaikan

permasalahan klinik pasien PPOK,

Dari jurnal ini saya menemukan bahwa Simvastatin pada dosis 40 mg per hari

yang biasa digunakan, tidak dapat menurunkan tingkat eksaserbasi atau

perpanjangan waktu eksaserbasi pertama pada pasien dengan PPOK sedang

hingga berat. Selanjutnya, simvastatin tidak memiliki efek pada fungsi paru,

kualitas hidup, tingkat efek samping berat ataupun mortalitas. Oleh karena itu,

data tidak menunjukkan keuntungan terapi simvastatin pada pasien dengan PPOK

sedang hingga berat.

20

21