Gen BMP4 dan Patofisiologi CLP

ABSTRAKPerkembangan proliferasi secara cepat dan peristiwa morphogenetic kompleks yang mengkoordinasikan perkembangan pada permukaan yang mendasar terhadap sensitivitas dari struktur genetic dan lingkungan serta memberikan penjelasan untuk tingginya angka kejadian malformasi midfasial. Yang Paling penting dari malformasi ini adalah bibir sumbing dengan atau tanpa kelainan pada palatum. Meskipun adanya dampak secara global dari penyakit dan beberapa program terbaru dalam mengidentifikasi gen penyebab untuk CLP tanpa munculnya suatu sindrom, pengetahuan kita tentang kunci dari faktor genetik dan lingkungan untuk mutan yang berpengaruh terhadap CLP masih sangat kurang. Penemuan terbaru tentang molekuler dan proses seluler yang mengatur morfogenesis dari midface, dengan penekanan pada peristiwa yang mengarah ke penyatuan dari bibir dan palatum secara primer akan dibahas pada tulisan ini. Peran dari calon gen BMP4 dalam nsCLP, diidentifikasi dari model hewan yang relevan dan peristiwa yang mirip secara acak dengan kunci genetic yang terpusat pada penelitian sekelompok orang akan didiskusikan pada tulisan ini. karya tulis ini akan membahas tentang tanda-tanda kraniofasial yang normal dan morfogenesis bibir serta palatum yang di fokuskan pada peran dari sinyal BMP pada peristiwa tersebut.PENGANTARPerkembangan dari kepala dan wajah terdiri atas satu peristiwa yang paling kompleks selama perkembangan embrionik, hal tersebut dikoordinasi oleh jaringan dari faktor transkripsi dan sinyal molekul secara bersamaan dengan polaritas sel protein dan dan interaksi sel-sel tersebut. Hambatan dari kontrol kaskade dapat mengakibatkan sumbing pada wajah yang mana primordial wajah akhirnya akan gagal untuk bersatu dan membentuk struktur yang baik. Perkumpulan dari anomali kraniofasial merupakan yang paling sering terjadi pada cacat lahir. Frekuensi tersering yang terjadi adalah cacat dibagian orofasial dan atau palatum yang dapat dinilai dari struktur wajah yg normal. Meskipun ini bukan penyebab utama dari kematian, di negara-negara maju, CLP merupakan peyebab morbiditas yang cukup bermakna bagi anak-anak yang terkena dampak dan risiko financial dari keluarga dengan ekonomi yang rendah. Seseorang dengan CLP memiliki banyak masalah dengan saat makan, berbicara, mendengar dan berkomunikasi sosial dapat sedikit diperbaiki dengan cara operasi, perawatan gigi, terapi berbicara dan tatalaksana psikosisial. etiologi kompleks dari bibir sumbing dapat di manfaatkan untuk identifikasi interaksi anatr gen / interaksi gen dengan lingkungannya yang dapat menjelaskan embriologi manusia serta kelainannya. Keberhasilan penelitian baru-baru ini dalam studi genome wide linkage and association telah mengidentifikasi lokus novel secara signifikan yang berhubunngan dengan CLP. Para peneliti saat ini sedang mengidentifikasi varian penyebab dari novel loci untuk mengetahui gangguan perkembangan yang mengarah ke CLP, dan hasil dari penelitian ini diharapkan dapat dimanfaatkan untuk pencegahan, pengobatan dan prognosis untuk seseorang dengan CLP.Pengembangan Kraniofacial yang normal dan PalatogenesisPembentukan palatum pada mamalia merupakan proses tahapan yang meliputi pertumbuhan langit-langit, ketinggian langit-langit, penyatuan dari langit-langit dan hilangnya epitel garis tengah. Pembentukan dari wajah manusia dimulai dari minggu keempat kehamilan ketika terjadi perpindahan sel cresh neural dari regio dorsal bagian anterior tabung saraf ( sel cresh neural kranial) di kombinasi dengan sel mesodermal untuk membentuk wajah. Mesenkim dari branchial cabang utama membentuk maksila nasal bagian lateral dan nasal bagian tengah. Dari Bibir atas, palatum primer dan palatum sekunder dibentuk dari jaringan penghubung yang berasal dari neuroopderm. Dari minggu ke-4 kehamilan pada manusia, perkembangan wajah terdiri dari lima penonjolan pada wajah disebut facial prominences. Massa pada frontonasal dan proses ditengah-tengah hidung akan berkembang menjadi pertengahan wajah dan berkontribusi pada pembentukan dahi, punggung hidung dan langit-langit, yang utama meliputi segmen premaxillary dari rahang atas. Sisi hidung dan pipi berkembang dari lateral hidung dan rahang atas prominences masing-masing sedangkan proses mandibula dari rahang bawah. Lima prominences mengelilingi stomodeum atau mulut. Perkembangan wajah bagian atas memerlukan perpindahan kompleks morfogenetik dan terjadi dalam 2 tahap; fase awal untuk perkembangan bibir dan fase selanjutnya untuk palatogenesis sekunder. Proses pertumbuhan maksila kearah tengah, akan mendorong bagian hidung dan kemudian proses penyatuan maksila untuk menyatukan kedua proses pembentukan hidung dari lateral dan medial. Bersamaan dengan prominan maksila, penyatuan bagian hidung lateral dan medial untuk membentuk bibir atas secara kontinyu setelah penyatuan dari bibir atas proliferasi mesenkim penyebab dari segmen intermaxilary. Setelah penyatuan bibir atas, proliferasi mesenkim penyebab dari segmen intermaxillary untuk pembentukan rongga mulut membentuk palatum primary. Palatum sekunder terbentuk dari proyeksi proses pembentukan maksila yang turun ke daerah rongga mulut dan yang berada dibagian lateral dari lidah (proses palatine lateral). Langkah pertama, palatum dilateral terbelah menjadi dua secara vertical (tegak lurus)dari bagian lidah Kemudian Langkah tahap kedua dari palatogenesis, membantu dalam perpindahan morfogenetik / perkembangan dari rahang bawah sampai lidah untuk penyatuan langit-langit. Sebagai awal dari pertumbuhan dan pemanjangan mandibula, lidah turun yang memungkinkan kenaikan dari palatum dan pertemuan bersama,. Gerakan dari vertikal ke horizontal mirip dengan konsekuensi dari hasil kekuatan intrinsik yang peningkatan perekrutan turgiditas untuk meningkatkan kadar glycosoaminoglycans seperti hyalouron terjadi bersamaan dengan perbaikan yang cepat dari ekstracelular matriks (ECM) . elevasi selanjutnya yaitu penyatuan bilateral palatum yang diatasi oleh masing-masing dengan glikoprotein desmosomal dari epitel medial tepi l (MEE) untuk membentuk midline egde (MES). Pertemuan palatum biasa terjadi ditengah dan menyatukan kedua palatum primer dan uvula

Figure 1: Development of the craniofacial primordial from different facial processesMekanisme Penyatuan dari jaringan palatumMES yang dibentuk dari dari periderm dan sel MEE basal pada dasarnya didegenerasi oleh apoptosis; sel mati mengaktifkan degradasi lamina basal dan penyatuan selesai. Bagian yang tepat dari epitel di MES yang berlawanan dengan tiga jalur utama yaitu: (1) Apoptosis, (2) berpindah ke oral atau bagian nasal dari palatum (3) transformasi Epitel mesenkim . Proses penyatuan palatum selesai dalam 12 minggu untuk laki-laki ketika MES menghilang sepenuhnya. Sel epitel dari bagian pinggir nasal palatum berbeda dari pseudo stratified a epitel kolumnar bersilia. Sel-sel di sisi rongga mulut berdiferensiasi menjadi squamous stratified non-keratinisasi epitelium. Satu kali penyatuan merupakan pengerasan lengkap terjadi di anterior dua pertiga dari langit-langit dan membentuk langit-langit mulut yang keras. Perkembangan Posterior ketiga kedalam palatum mole tanpa pengerasan. Faktor pertumbuhan peptida yang dikenal berperan penting sebagai sinyal induktif yang memediasi interaksi epitel mesenchymal selama s proses tahapan penyatuan palatum primer yang dijelaskan dalam tujuh tahap. Pada tahap pertama penyatuan epitel dipengaruhi dengan meningkatnya BMP4. Hal ini berpengaruh pada pergantian seluluer pada epitelium, termasuk apoptosis, yaitu tahap 2. Tahap 3 ditandai dengan apikal service balwing and stage dan tahap 4 dengan induksi filopodia. Pada tahap 5, apposing epitel bergabung membentuk kompleks junctional yang meliputi persimpangan, persimpangan ketat, dan desmosom. Hal tersebut akhirnya interaksi epitel mesenchymal dalam tahap 6, dengan pemisahan dari lamina basal. Akhirnyadalam tahap 7, pembentukan mesenchym al untuk membentuk palatum primer akan tampak. Pembentukan CLP Penyatuan orofasial merupakan mekanisme yang sangat penting untuk pembentukan kraniofasial. Primordia wajah, palatum, lidah sampai semua mengalamii penyatuan di garis tengah dalam pengembangan awal. Gangguan dari proses ini mengarah pada berbagai variasi kecacatan dibagian wajah seperti bibir sumbing, sumbing pada palatum, sumbing pada bagian oblik wajah, sumbing pada bagian lateral wajah, mandibula, dan lidah. Oleh karena itu celah bibir dan langit-langit menghasilkan perpaduan yang tidak tepat dalam proses-proses yang pembentukan wajah, yang disebabkan oleh morfogenesis yang tidak normal, gerakan epitel sesaat, gangguan tranformasi epitel-mesenchymal (EMT), atau gangguan aptoptosis. Kegagalan salah satu mekanisme di atas menghasilkan pertumbuhan yang cukup, penurunan nutrisi atau degradasi yang berkurang dari lapisan epitel yang meliputi proses pertumbuhan, setiap predisposisi bibir sumbing dan palatum.

Non sindrom Bibir Sumbing: GenNovelUnRavelled.Morfogenesis dari Craniofacial merupakan proses yang kompleks yang melibatkan interaksi pertumbuhan sel, faktor pertumbuhan dan reseptor, serta apoptosis untuk mengarahkan pemusatan dan gangguan dari proses wajah dan palatum. Banyak gen yang terlibat dalam mengatur pembentukan kraniofasial. Dalam beberapa tahun terakhir calon daftar gen NSCLP meningkat dengan pesat dan penelitian mereka terutama difokuskan dalam pencarian coding mutasi. Beberapa daftar adalah :SI NoFungsiGen

1. Sinyal PolarizingShh, Bmp2, Bmp4 and Bmp7, Wnt5a, Smad2-4

2. Pertumbuhan Faktor Dan ReseptorFgf, Egfr, Tgf, Tgf1-3, Fgf1, Fgf2, Fgf8, Fgfr1, Fgfr2

3. Faktor TranskripsiAp2, Dlxl-6, Gli2-3, Hoxa2, Irf6, Lhx8, Pax9, Pitx1, Pitx2, Prxl2, Msxl, Thxl, Tbx22

4. Sel Adhesi MolekulPvrll, Connexin43, E-Cadherin

5. Matriks EkstraselulerCol2Al, col1Al, and Col1A2, Mmp2, Mmp3, Mmp9, Mmp13, Timp1-3, Fibronectin

Tinjauan Singkat tentang gen BMP4

Kehadiran BMP awalnya terlibat oleh karya perintis dari Urist yang pertama kali menemukan autoinduction tulang dengan matriks tulang. Setelah itu sejumlah BMP diisolasi dan dikloning. Pada Gen kandidat Tulang protein morfogenitik 4 adalah bagian dari faktor gangguan transformasi faktor pertumbuhan beta yang secara luas dipelajari dan telah memperoleh perhatian banyak para peneliti di tahun lalu. BMP sekarang diakui sebagai faktor pertumbuhan multifungsi yang memediasi berbagai fungsi biologis yang penting untuk gastrulasi, organogenesis, dan pertumbuhan embrio dan sesudah melahirkan. BMP juga gen kandidat penting dalam pola kraniofasial terletak pada kromosom 14q22 - 23 pada manusia. Lebih dari 20 gen BMP telah diidentifikasi . Saat ini, Bmp 2 dan 4 dikelompokkan sebagai dpp sub-famili karena kesamaan gen dpp di Drosophila. Bmp 5, 6, 7 dan 8 dikelompokkan sebagai subfamili 60A; Bmp3 dan 3b (GDF10) bersama-sama merupakan subfamili yang terpisah. BMP terutama berfungsi melalui reseptor BMP (BMPR) tipe I dan tipe II (BMPRI dan BMPRII). Bmp sinyal memainkan peran penting dalam pengembangan kraniofasial normal, dan hasil defisiensi BMP4 di anomali kraniofasial, seperti bibir sumbing dan palatum, pada tikus dan manusia. Lidral dan Moreno melakukan genom lebar pemindaian Metaanalisis yang menunjukkan bukti keterkaitan antara NSCLP dan daerah kromosom dari 14q21 - 24. Bagaimana perkembangan dari regulasi sinyal untuk filogenetika yang baru menarik dan secara lengkap menjadi isu pengetahun yang kurang lengkap. Penggunaan tikus sebagai model dan teknik modern molekuler memiliki fasilitas yang bagus untuk proses penelitian kraniofasial dan menyambung pemahaman kita tentang dari perkembangankraniofasial dalam dekadeterakhir.Pesinyalan jalur BMP4 ini telah terbukti terlibat dalam beberapa proses perkembangan dan kritis dalam pembentukan berbagai elemen kraniofasial termasuk saraf kranial puncak, wajah primordial, gigi, bibir dan palatum. ada bukti kuat bahwa sinyal Bmp mengatur perubahan morfologi kraniofasial selama evolusi, penelitian tentang gain on functob dan data ekspresi yang komparatif mengungkapkan BMP4 menjadi regulator penting dari bentuk Darwin space, model klasik diversifikasi evolusi.

Penemuan lain pada ikan Cichlid juga mendukung gagasan bahwa BMP4 adalah regulator utama dari bentuk tulang rawan kraniofasial dan radiasi adaptif morfologi. Transkrip dari kedua BMP2 dan BMP 4 juga telah terdeteksi dalam mengembangkan tonjolan pada tikus. Gen bmp diatur untuk mengontrol pembaruan diri, diferensiasi osteoblas dan regulasi umpan balik negatif, menunjukkan bahwa sinyal bmp mengatur wajah morfogenesis kerangka dengan mengontrol keseimbangan antara asal diri memperbaharui dan membedakan sel-sel garis-terbatas.Sinyal BMP merupakan perantara penting dalam proses penyatuant orofasial ditunjukkan dengan Alk tikus kekurangan di mana cacat dibagian wajah merupakan salah satu keanehan yang utama. BMP4 yang sangat sulit disajikan dalam epitel orofasial diduga sebelum penyatuan wajah yang terlibat calon yang baik untuk peran ini. Sebuah model tikus baru-baru dihasilkan dengan inaktivasi BMP4 dari primordial wajah memberikan bukti yang meyakinkan dari peran ini. Pada tikus, pengembangan bibir tertunda dan Fgf8, gen penting untuk pengembangan wajah awal, gagal untuk peningkatan susunan pada tahap perkembangan penting dan menghasilkan bibir sumbing. Mereka para penulis menunjukkan bahwa jalur BMP4 / BMPrla sangat penting untuk pengembangan bibir model ini juga menyiratkan bahwa BMP 4 adalah gen kandidat yang mungkin untuk bibir sumbingterisolasi.Signalling BMP DalamPalatogenesisGong dan Guo telah melaporkan bahwa ekspresi BMP4 melokalisasi di lokasi penyatuan dari wajah prominan tikus. Kondisi Inaktivasi dari BMP4 dalam transgenik tikus menghasilkan sebuah bibir sumbing terisolasi hasil penelitian ini mengartikan bahwa fungsi BMP4 di proses regukasi penyatuan wajah dari entoderm. BMP telah terlibat dalam pengembangan palatum mamalia. Beberapa gen BMP termasuk BMP2, BMP 4 dan BMP 7 dinyatakan dalam pengembangkan tonjolan dari palatum tikus, Di sisi lain ditemukan inaktivasi dari TGF beta antogonis Follistatin yang menyebabkan fenotipe sumbing pada palatum yang kemungkinan bahwa tingkat yang lebih tinggi dari sinyal BMP juga mengganggu perkembangan palatum.. Pentingnya sinyal BMP 4 dalam pengembangan palatum awalnya ditunjukkan di Msx 1 tikus mutan yang menunjukkan sumbing fenotipe sumbing pada palatum. Di palatum mutan Msx1, ekspresi BMP4 yang dibatalkan dan ekspresi ektopik dari ortolog manusia mengurangin langit- fenotipe CLP mutan dalam MSX 1. Msx 1 diperlukan untuk menunjukan BMP4 dan BMP2 di mesenkim palatum dan Shh di MEE. BMP4 muncul untuk menghalangi Msx 1 dan berfungsi untuk meningkatkan perkembangan regulasi palatum. Inaktivasi BMP4 - BMPr1a jalur genetik oleh Nestin Cre garis transgenik tikus mutan menunjukkan sumbing pada orofasial tikus, dengan demikian n peran sinyal BMP dalam penyatuan orofacial.

Penyelesaian Penelitian terbaru pada manusia pada gen BMP dan CLPSuazo dkk, mendeteksi 3 varian Novel di BMP 4.1 (C.-5514G> A, c. 5365 C> T dan C.-5049C> T) dan mengatakan itu bisa dianggap sebagai faktor risiko karena tak tampak di kelompok kontrol. Selain itu rs28555330G alel (BMP 4.2) menunjukkan peningkatan risiko NSCLP dibatasi untuk laki-laki. The nonsynonymous polimorfisme rs17563 T> C (p.V152A) pada gen BMP4 telah dikaitkan dengan risiko nsCLP dan alel C memiliki efek perlindungan terhadap terjadinya nonsyndromic CL P]. Baru-baru ini Chen memberikan bukti lebih lanjut tentang hubungan yang diamati antara gen BMP4 dan nonsyndromic CL P. Bukti yang signifikan tentang keterkaitan dan hubungan yang diamati selama tiga SNP (rs10130587, rs2738265, dan rs2761887). Lin melakukan penelitian tentang hubungan dalam populasi Cina menggunakan nonidentik polimorfisme nukleotida tunggal BMP4, rs17563 (p Val152Ala) dan dijelaskan bahwa C pembawa alel menunjukkan peningkatan risiko untuk NSCLP BMP4 urutan coding dianalisis oleh Suzuki dalam sampel pasien dengan sub epitel, microform dan bibir sumbing terbuka terdeteksi missentse dan nonsense pada 0,7% dari pasien-pasien ini. Semua penelitian ini mendukung peran untuk variasi genetik BMP4 dalam patogenesis NSCLP. Menurut L Jianyan , ada hubungan yang signifikan antara variasi genetik di BMP 4T538C dan beberapa paparan lingkungan umum atau orang tua yang mengkomsumsi tembakau dan alkohol, ibu yang mengkomsumsi multivitamin dan merokok pasif selama 3 bulan sebelum konsepsi untuk trimester 1 dari kehamilan dan bibir sumbing non-sindromik dan palatum. Semua penelitian ini membuktikan bahwa BMP4 polimorfisme dapat digunakan sebagai penanda kerentanan genetik untuk bibir sumbing non-sindromik dengan atau tanpa celah langit-langit.

KESIMPULANpenyelesain dari urutan genom di kontribusikan untuk penelitian terbaru dalam mengidentifikasi Novel gen CL/P. penelitian secara langsung dari CL/P non-sindromik sebelumnya telah terhambat karena kurangnya multiplex keluarga dengan kekuatan yang cukup untuk memungkinkan genom penelitian wade linkage studi secara lokalisasi. Penggunaan model organisme dan khususnya tikus sering kali dapat menjadi sumber informasi yang bessar untuk perkembangan kranifasial. Teknologi transgenic Seringkali menyediakan daftar panjang dan gen yang memberikan fenotipe CLP. Jumlah dan keragaman gen yang ditargetkan yang mengakibatkan kemungkinan mengapa CL/P adalah salah satu yang paling sering terjadi pada kelahiran dengan. Fungsi strain mutan bawaan untuk menarik keluar gen penyebab dan menyediakan model merupakan alat yang sangat kuat. Namun demikian, masalah ini adalah untuk secara langsung menghubungkannya dengan situasi manusia yang kompleks di mana heterogenitas genetik dan lingkungan yang bervariasi atau status sosial ekonomi telah ditemukan. Kegagalan umum kami adalah menemukan titik peristiwa molekuler yang tepat yang menyebabkan manusia CL/P kemungkinan besar berasal dari kurangnya pengetahuan tentang jaringan gen dan regulasi ekspresi gen selama perkembangan palatum. Satu dekade kembali kita dihadapkan dengan pertanyaan "apakah sifat kompleks ini terlalu rumit?" Jelas kita sekarang berada dalam posisi yang lebih baik untuk mengatasi ini dan terdapat daftar panjang gen yang berkontribusi terhadap kejadian NSCL/ P. Hal ini dapat dikombinasikan dengan generasi terbaru dari ekspresi profil teknik. Oleh karena itu sekarang ada alasan untuk bersikap optimis tentang pemahaman kita tentang CLP. Bagi banyak orang, manfaat diagnosis yang tepat, penilaian risiko yang akurat dan konseling genetik dapat dicapai. Ketika terintegrasi dengan jaringan tertentu profiling ekspresi dan penelitian perkembangan yang ditargetkan, potensi perawatan dan terapi pencegahan juga dapat menjadi kenyataan. Etiologi kompleks CLP memberikan kesempatan untuk mengidentifikasi interaksi antar gen / interaksi gen antar interaksi lingkungan yang dapat menjelaskan embriologi manusia dan gangguannya. Keberhasilan baru-baru ini dalam penelitian genom linkage dan asosiasi yang luas telah mengidentifikasi Novel lokus bermakna dikaitkan dengan CLP. Para peneliti sedang berusaha untuk mengidentifikasi varian etiologi dari lokus untuk memahami gangguan perkembangan yang mengarah ke CLP, dan pengetahuan ini harus akhirnya menghasilkan peningkatan terhadap pencegahan, pengobatan dan prognosis untuk individu dengan kondisi ini. Kelebihannya alat untuk penelitian dapat digunakan untuk menemukan rahasia lebih banyak dari pengembangan palatum dan CLP.