5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Diabetes Melitus

2.1.1. Definisi

Diabetes melitus (DM) merupakan suatu kelompok penyakit metabolik

dengan karakteristik hiperglikemia yang terjadi karena kelainan sekresi insulin,

kerja insulin atau dua-duanya.2

Selain itu, DM juga didefinisikan sebagai penyakit dengan kelainan-

kelainan metabolik yang memberikan fenotipe hiperglikemia yang disebabkan

oleh interaksi kompleks faktor genetik, lingkungan dan gaya hidup.6

2.1.2. Epidemiologi

Diabetes melitus mengalami pertumbuhan yang pesat. Prevalensi DM tahun

2008 menyebutkan bahwa sebanyak 150 juta orang menderita DM di dunia dan

akan meningkat menjadi 300 juta pada tahun 2025.16 Diabetes Melitus tipe 2

merupakan penyakit endokrin yang paling umum dan bentuk diabetes yang paling

umum.17

Prevalensi DM di Amerika Serikat 6% sampai 7% pada orang berusia 45

sampai 65 tahun dan 10% sampai 12% pada orang berusia lebih dari 65 tahun;

sekitar 16 juta orang di Amerika Serikat terdiagnosis diabetes; 90% diantara

mereka menderita DM tipe 2.17

Prevalensi nasional DM menurut laporan Riset Kesehatan Dasar Nasional

tahun 2007 cukup tinggi (berdasarkan hasil pengukuran gula darah pada penduduk

umur > 15 tahun bertempat tinggal di perkotaan) yaitu 5,7%. Sebanyak 13

provinsi mempunyai prevalensi DM diatas prevalensi nasional, yaitu Nanggroe

Aceh Darussalam, Riau, Lampung, Bangka Belitung, DKI Jakarta, Jawa Tengah,

Jawa Timur, Banten, Kalimantan Barat, Kalimantan Timur, Sulawesi Utara,

Gorontalo, dan Maluku Utara.3 Di Kalimantan Barat sendiri prevalensi DM

5

6

sebesar 0,8% (kisaran 0,1 - 3,1%), tertinggi di kota Pontianak dan terdapat di

semua kabupaten/kota.5

Diabetes melitus merupakan penyebab utama kebutaan, penyakit ginjal

tahap akhir, dan amputasi ekstrimitas bawah serta meningkatkan risiko penyakit

koroner dan stroke sebesar 2 sampai 5 kali lipat.18

2.1.3. Etiologi

Insulin Dependent Diabetes Mellitus (IDDM) atau Diabetes Melitus

Tergantung Insulin (DMTI) disebabkan oleh destruksi sel beta pulau Langerhans

akibat proses autoimun. Sedangkan Non Insulin Dependent Diabetes Mellitus

(NIDDM) atau Diabetes Melitus Tidak Tergantung Insulin (DMTTI) disebabkan

kegagalan relatif sel beta dan resistensi insulin.18

2.1.4. Klasifikasi

Penyakit DM dapat diklasifikasi menjadi beberapa tipe, tergantung dari

penyebab dan perjalanan penyakitnya. Terdapat dua tipe utama DM yaitu DM tipe

I, yang juga disebut diabetes melitus tergantung insulin, disebabkan kurangnya

sekresi insulin dan DM tipe II, yang juga disebut diabetes melitus tidak tergantung

insulin, disebabkan oleh penurunan sensitivitas jaringan target terhadap efek

metabolik insulin. Penurunan sensitivitas terhadap insulin ini seringkali disebut

sebagai resistensi insulin.18, 19

Diabetes melitus dibagi menjadi tipe spesifik lain misalnya defek genetik

pada fungsi sel beta, defek genetik terhadap fungsi insulin, penyakit pada

pankreas eksokrin, obat-obatan misalnya glukokortikoid, infeksi misalnya

destruksi sel beta pankreas karena cytomegalovirus atau rubella kongenital. Selain

itu, terdapat juga tipe Gestasional Diabetes Mellitus (GDM) yaitu DM yang

terjadi selama kehamilan.1

2.1.5. Patofisiologi

7

Pada kedua jenis DM, metabolisme semua bahan makanan terganggu.

Meskipun demikian, mekanisme timbulnya DM pada kedua tipe terdapat adalah

berbeda.

a. Diabetes Tipe 1

Diabetes tipe 1 timbul karena kerusakan sel beta pankreas atau penyakit-

penyakit yang mengganggu produksi insulin. Infeksi virus atau kelainan autoimun

dapat menyebabkan kerusakan sel beta pankreas pada banyak pasien diabetes tipe

1, meskipun faktor herediter juga berperan penting untuk menentukan kerentanan

sel-sel beta pankreas. Pada diabetes tipe 1 ini, pulau pankreas diinfiltrasi oleh

limfosit T dan dapat ditemukan autoantibodi terhadap jaringan pulau

(autoantibodi sel pulau, ICA) dan insulin (autoantibodi insulin, IAA).19, 20

Kurangnya insulin mengurangi efisiensi penggunaan glukosa di perifer dan

akan menambah produksi glukosa, sehingga glukosa plasma dapat meningkat

menjadi 300 sampai 1200 mg/100ml. Peningkatan kadar glukosa plasma

selanjutnya menimbulkan berbagai pengaruh di seluruh tubuh.19

Tingginya kadar glukosa darah dapat menyebabkan dehidrasi berat pada sel

di seluruh tubuh. Hal ini terjadi sebagian karena glukosa tidak dapat dengan

mudah berdifusi melewati pori-pori membran sel, dan naiknya tekanan osmotik

dalam cairan ekstrasel menyebabkan timbulnya perpindahan air secara osmosis

keluar dari sel. Selain efek dehidrasi sel langsung akibat glukosa yang berlebihan,

keluarnya glukosa ke dalam urin akan menimbulkan keadaan diuresis osmotik

yaitu efek osmotik dari glukosa dalam tubulus ginjal yang sangat mengurangi

reabsorbsi cairan tubulus. Efek keseluruhannya adalah kehilangan cairan yang

sangat besar dalam urin sehingga menyebabkan dehidrasi cairan ekstrasel, yang

selanjutnya menimbulkan dehidrasi kompensatorik cairan intrasel. Keadaan ini

akan menyebabkan gambaran klinis pada DM berupa poliuria, dehidrasi intrasel

dan ektrasel, dan bertambahnya rasa haus.19

Bila kadar glukosa darah tidak terkontrol baik dalam jangka waktu yang

lama pada DM, pembuluh darah di berbagai jaringan di seluruh tubuh mulai

mengalami gangguan fungsi dan perubahan struktur yang berakibat

8

ketidakcukupan suplai darah ke jaringan. Hal selanjutnya akan meningkatkan

risiko untuk terkena serangan jantung, stroke, penyakit ginjal stadium akhir,

retinopati dan kebutaan, dan iskemi dan gangren di tungkai.19

Pergeseran metabolisme karbohidrat ke metabolisme lemak pada pasien

diabetes akan meningkatkan pelepasan asam-asam asetoasetat dan asam -

hidroksibutirat ke dalam plasma melebihi kecepatan ambilan dan oksidasinya oleh

sel-sel jaringan. Akibatnya pasien mengalami asidosis metabolik berat akibat

asam keto yang berlebih. Hal ini dapat berkembang menjadi koma diabetikum dan

kematian kecuali pasien diobati dengan sejumlah besar insulin.20 Kegagalan untuk

menggunakan glukosa sebagai sumber energi berakibat peningkatan mobilisasi

protein dan lemak. Oleh karena itu, DM berat yang tidak diobati akan

menyebabkan penurunan berat badan yang cepat dan astenia (kurangnya energi).19

b. Diabetes Tipe 2

Diabetes melitus tipe 2 dikaitkan dengan konsentrasi insulin plasma

(hiperinsulinemia). Hal ini terjadi sebagai upaya kompensasi oleh sel beta

pankreas terhadap penurunan sensitivitas jaringan terhadap efek metabolisme

insulin yaitu yang dikenal sebagai resistensi insulin, seperti yang diperlihatkan

pada gambar 1. Penurunan sensitivitas insulin mengganggu penggunaan dan

penyimpanan karbohidrat, yang akan meningkatkan kadar gula darah dan

merangsang peningkatan sekresi insulin sebagai upaya kompensasi.19

Sebagian besar pasien DM tipe 2 memiliki berat badan lebih. Obesitas

terutama terjadi karena disposisi genetik, asupan makanan yang terlalu banyak

dan aktivitas fisik yang terlalu sedikit. Ketidakseimbangan antara suplai dan

pengeluaran energi meningkatkan konsentrasi asam lemak di dalam darah. Hal ini

selanjutnya akan menurunkan penggunaan glukosa di otot dan jaringan lemak,

akibatnya terjadi resistensi insulin yang memaksa untuk meningkatkan pelepasan

insulin.20

Perkembangan resistensi insulin dan gangguan metabolisme glukosa

biasanya terjadi bertahap, yang dimulai dengan peningkatan berat badan dan

obesitas. Mekanisme yang menghubungkan obesitas dengan resistensi insulin

9

belum pasti. Beberapa penelitian menyebutkan bahwa jumlah reseptor insulin di

otot rangka, hati, jaringan adiposa pada orang obesitas lebih sedikit daripada

jumlah reseptor pada orang kurus. Namun kebanyakan resistensi insulin agaknya

disebabkan kelainan jaras sinyal yang menghubungkan reseptor yang teraktivasi

dengan efek selular. Gangguan sinyal insulin agaknya disebabkan efek toksik dari

akumulasi lipid di jaringan seperti otot rangka dan hari akibat kelebihan berat

badan.20

Meskipun kebanyakan pasien DM tipe 2 mengalami kelebihan berat badan

atau memiliki timbunan lemak visera, resistensi insulin yang berat dan DM tipe 2

dapat terjadi akibat keadaan yang didapat atau genetik yang mengganggu sinyal

insulin di jaringan perifer.20

2.1.6. Penatalaksanaan

Pilar penatalaksaan DM dimulai dengan pendekatan non-farmakologi, yaitu

berupa pemberian edukasi, perencanaan makanan/terapi nutrisi medik, kegiatan

jasmani dan penurunan berat badan bila terdapat berat badan lebih atau obesitas.

Bila dengan pendekatan non-farmakologi tersebut belum mencapai target

Gambar 1 Mekanisme terjadinya DM tipe 2.1

10

pengobatan DM yang diinginkan, maka diperlukan terapi medikamentosa

disamping tetap melakukan pengaturan makan dan aktivitas fisik yang sesuai.2

a. Terapi non-farmakologi pada diabetes melitus

Terapi non-farmakologis meliputi perubahan gaya hidup dengan melakukan

pengaturan pola makan yang dikenal dengan terapi gizi medis, meningkatkan

aktivitas jasmani dan edukasi berbagai masalah yang berkaitan dengan penyakit

DM.17

Terapi gizi medis pada prinsipnya adalah melakukan pengaturan pola makan

yang didasarkan pada status gizi diabetesi dan melakukan modifikasi diet

berdasarkan kebutuhan individual. Beberapa manfaat yang telah terbukti dari

terapi gizi medis antara lain: 1). Menurunkan berat badan; 2). Menurunkan

tekanan darah sistolik dan diastolik; 3). Menurunkan kadar glukosa darah; 4).

Memperbaiki profil lipid; 5). Meningkatkan sensitivitas reseptor insulin; 6).

Memperbaiki sistem koagulasi darah.17

Adapun tujuan dari terapi gizi medis ini adalah untuk mencapai dan

mempertahankan:17

1) Kadar glukosa darah mendekati normal: Glukosa puasa berkisar 90-110

mg/dl dan glukosa darah 2 jam setelah makan < 180 mg/dl.

2) Tekanan darah < 130/80 mmHg.

3) Profil lipid: kolesterol LDL < 100 mg/dl; kolesterol HDL > 40 mg/dl dan

trigliserida < 150 mg/dl.

4) Berat badan senormal mungkin

Terapi non farmakologis DM dengan pendekatan latihan jasmani. Prinsip

latihan jasmani bagi diabetesi, persis sama dengan prinsip latihan jasmani secara

umum, yaitu dengan memenuhi beberapa hal seperti: frekuensi, intensitas, durasi

dan jenis.

1) Frekuensi: jumlah olahraga perminggu sebaiknya dilakukan dengan teratur

3 - 5 kali per minggu.

2) Intensitas: ringan atau sedang (60 - 70% Maximum Heart Rate).

3) Durasi: 30 - 60 menit.

11

4) Jenis: latihan jasmani endurans (aerobik) untuk meningkatkan kemampuan

kardiorespirasi seperti jalan, jogging, berenang dan bersepeda.

b. Terapi farmakologis pada diabetes melitus

1) Hipoglikemi Oral

Ada lima kategori obat hipoglikemi oral:17

i. Sulfonilurea

1) Secara primer menstimulasi pelepasan insulin dari sel beta

pankreas.

2) Sulfonilurea sering berhasil jika digunakan secara tunggal.

3) Efek samping meliputi penambahan berat badan dan

hipoglikemia.

4) Contoh obat: tolbutamid, asetoheksamid, klorpropamid,

gliburid dan glipizid.

ii. Biguanid

1) Menurunkan glukosa darah dengan menurunkan absorbs

glukosa usus, peningkatan sensitivitas insulin dan ambilan

perifer, dan menghambat produksi glukosa hepar.

2) Contoh obat: metformin.

iii. Derivat asam benzoat

1) Menstimulasi sekresi insulin.

2) Contoh obat: meglitinida, repaglinida

iv. Penghambat alfa glukosidase

1) Mempengaruhi enzim di dalam usus yang memecah gula

kompleks: memperlambat kecepatan pencernaan

polisakarida, mengakibatkan keterbatasan glukosa yang

diserap melalui usus.

2) Contoh obat: akarbose, voglibose, miglitol.

12

v. Tiazolindinedion

1) Meningkatkan sensitivitas hepar dan menurunkan resistensi

insulin.

2) Contoh obat: rosiglitazon, pioglitazon.

2) Insulin

Insulin eksogen mengganti defek sel beta dengan menurunkan kadar

glukosa, menekan produksi glukosa hepar, dan meningkatkan ambilan glukosa ke

dalam sel. Penanganan insulin dimulai bila pengontrolan metabolik tidak

memadai meskipun sudah diberikan obat hipoglikemi oral dosis maksimal. Efek

samping pemberian insulin meliputi penambahan berat badan, hipoglikemia dan

hiperinsulinemia.17

2.2. Hipertensi

2.2.1. Definisi

Hipertensi adalah peningkatan yang persisten tekanan darah arteri diatas

normal. The Seventh Joint National Committee menyebutkan bahwa tekanan

darah normal < 120 untuk sistolik dan < 80 untuk diastolik.7, 21

2.2.2. Epidemiologi

Angka kejadian hipertensi meningkat sejalan dengan bertambahnya usia,

baik hipertensi sistolik maupun kombinasi hipertensi sistolik dan diastolik timbul

lebih dari 50% pada orang yang berusia > 50 tahun. Di Amerika, hipertensi terjadi

pada 29 - 31% orang dewasa yang berarti bahwa terdapat 58 - 65 juta orang

dewasa yang menderita hipertensi.2

Di Indonesia, hasil Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) Balai Penelitian dan

Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes) Departemen Kesehatan RI tahun 2007

menunjukan prevalensi hipertensi secara nasional mencapai 31,7%. Dalam hal ini,

sebanyak 10 provinsi mempunyai prevalensi hipertensi pada penduduk umur > 18

tahun diatas prevalensi nasional, yaitu Riau, Bangka Belitung, Jawa Tengah, DI

13

Yogyakarta, Jawa Timur, Nusa Tenggara Barat, Kalimantan Tengah, Kalimantan

Selatan, Sulawesi Tengah, dan Sulawesi Barat.3, 7

Hasil Riset Balitbangkes Departemen Kesehatan RI dalam laporan provinsi

Kalimantan Barat tahun 2007 menunjukan bahwa prevalensi hipertensi adalah

29,8%. Berdasarkan diagnosis oleh tenaga kesehatan, angka prevalensi hipertensi

adalah 8,1%, sementara berdasarkan diagnosis dan atau riwayat minum obat

hipertensi adalah 8,4%. Menurut kabupaten/kota, prevalensi hipertensi

berdasarkan pengukuran tekanan darah berkisar antara 23,3 - 37,5%, dan

prevalensi tertinggi ditemukan di Kapuas Hulu, diikuti Singkawang dan Melawi.

Sementara prevalensi hipertensi berdasarkan diagnosis oleh tenaga kesehatan dan

atau minum obat hipertensi berkisar antara 7,1 - 15,1%, dengan prevalensi

tertinggi di kota Pontianak.3

2.2.3. Etiologi

a. Hipertensi Primer

Hipertensi primer ditujukan untuk hipertensi yang tidak diketahui dengan

pasti penyebabnya dan merupakan hasil dari interaksi berbagai faktor meliputi

genetik dan lingkungan. Berbagai mekanisme patofisiologis dapat menyebabkan

naiknya tekanan darah, meliputi peran dari sistem saraf simpatik, sistem renin

angiotensin-aldosteron, defek dalam ekresi natrium, inflamasi, disfungsi endotel,

obesitas dan resistensi insulin. Mekanisme-mekanisme tersebut dapat

menyebabkan peningkatan resistensi perifer dan peningkatan volume darah.1

b. Hipertensi Sekunder

Hipertensi sekunder disebabkan oleh penyakit tertentu atau obat-obatan

yang dapat meningkatkan resistensi vaskular perifer dan cardiac output. Berbagai

penyakit yang mendasari terjadinya hipertensi misalnya gangguan ginjal,

gangguan endokrin, gangguan vaskular, kehamilan, gangguan neurologis dan

obat-obatan.1

14

2.2.4. Klasifikasi

Menurut The Seventh Joint National Commitee on Detection, Evaluation

and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII), klasifikasi tekanan darah pada

orang dewasa terbagi menjadi kelompok normal, prahipertensi, hipertensi derajat

1 dan derajat 2 (tabel 1).7

Tabel 1 Klasifikasi tekanan darah menurut JNC 7 7

Keterangan:

TDS = Tekanan Darah Sistolik

TDD = Tekanan Darah Diastolik

2.2.5. Patofisiologi

Hasil curah jantung dan resistensi perifer total (Total Peripheral Resistance,

TPR) menentukan tekanan darah, seperti yang diperlihatkan pada gambar 2.

Hipertensi dapat terjadi bila terjadi peningkatan curah jantung atau TPR atau

keduanya. Hipertensi yang terjadi karena peningkatan curah jantung juga disebut

sebagai hipertensi hiperdinamik yang ditandai dengan peningkatan tekanan

sistolik (PS) yang jauh lebih besar daripada tekanan diastolik (PD). Pada hipertensi

resistensi, PS dan PD meningkat dalam jumlah yang sama atau (lebih sering), PD

lebih dari PS.20

a. Hipertensi Hiperdinamik

Klasifikasi

Tekanan Darah

TDS (mmHg) TDD (mmHg)

Normal < 120 dan < 80

Prahipertensi 120 – 139 atau 80 – 89

Hipertensi derajat 1 140 – 159 atau 90 – 99

Hipertensi derajat 2 ≥ 160 atau ≥ 100

15

Peningkatan curah jantung pada hipertensi hiperdinamik disebabkan oleh

peningkatan frekuensi denyut jantung atau volume ekstrasel yang menyebabkan

peningkatan aliran balik vena sehingga meningkatkan volume sekuncup

(mekanisme Frank-Starling). Begitu pula peningkatan aktivitas simpatis dari

sistem saraf pusat dan atau peningkatan respon terhadap katekolamin (misalnya,

akibat hormon kortisol atau tiroid) dapat menyebabkan peningkatan curah

jantung).20

b. Hipertensi Resistensi

Hipertensi resistensi terutama disebabkan oleh vasokontriksi perifer yang

tinggi (arterior) atau beberapa penyumbatan pembuluh darah perifer lain, tetapi

dapat juga akibat peningkatan viskositas darah (peningkatan hematokrit).

Vasokontriksi terutama berasal dari peningkatan aktivitas simpatis, peningkatan

respon terhadap katekolamin atau peningkatan konsentrasi angiotensin II.19,22

c. Gambar 2 Patofisiologi terjadinya hipertensi.1

16

2.2. Tatalaksana

Pendekatan dalam terapi hipertensi bisa dalam bentuk terapi non-

farmakologi dan terapi farmakologi. Pendekatan dengan terapi farmakologi

bertujuan untuk memodifikasi gaya hidup yang dapat berupa: (1) menurunkan

berat badan jika berlebih, (2) Melakukan diet makanan, (3) mengurangi asupan

natrium hingga lebih kecil atau sama dengan 2,4 g/hari, (4) melakukan aktivitas

fisik, misalnya dengan berolahraga, (5) mengurangi konsumsi alkohol dan (6)

menghentikan kebiasaan merokok.21

Terapi farmakologi dengan mengunakan obat-obat antihipertensi, terdapat 6

golongan obat antihipertensi yang biasa digunakan, yaitu: 21

a. Diuretik, misalnya Thiazide dan diuretik hemat kalium.

b. Beta Blocker,misalnya propanolol, atenolol dan metoprolol.

c. Inhibitor Angiotensin-Converting Enzyme (ACE), misalnya

kaptopril dan benazepril.

d. Angiotensin II Receptor Blocker (ARB), misalnya lozartan dan

valsartan.

e. Calcium Channel Blocker (CCB), misalnya verapamil dan

diltiazem.

17

2.3. Hubungan antara DM dengan Hipertensi

Gambar 4 memperlihatkan secara umum bagaimana mekanisme terjadinya

hipertensi pada DM. Sel endotel bertanggung jawab mengatur fungsi dan struktur

pembuluh darah. Pada sel endotel dalam keadaan normal, bahan biologis aktif

disintesis dan dilepaskan untuk mempertahankan homeostasis pembuluh darah

untuk memastikan aliran darah yang adekuat dan proses distribusi nutrisi ke

dalam jaringan tubuh. Salah satu molekul penting yang disintesis oleh sel endotel

adalah Nitric Oxide (NO) yang dihasilkan oleh endothelial NO synthase (eNOS)

melalui oksidasi 5 elektron pada gugus terminal guanidin nitrogen dari L-arginin.

Bioaviabilitas NO merupakan petanda (marker) kualitas vaskular. NO

menyebabkan vasodilatasi dengan mengaktifkan guanylyl cyclase pada sel otot

polos pembuluh darah. Selanjutnya, NO melindungi pembuluh darah dari cedera

endogen yaitu dengan memediasi signal molekular yang mencegah interaksi

antara platelet dan leukosit dengan dinding pembuluh darah, serta menghambat

proliferasi dan migrasi sel otot polos pembuluh darah. Berbagai penelitian klinis

menemukan bahwa terdapat abnormalitas dari endothelium dependent

Gambar 3 Algoritma penanganan hipertensi.21

18

vasodilation pada pasien dengan DM tipe 1 dan tipe 2. Bioaviabilitas NO

menggambarkan keseimbangan antara produksinya melalui NOS dan proses

degradasinya, terutama melalui oxygen-derived free radicals.14, 15

Stimulasi reseptor insulin pada pembuluh darah akan meningkatkan aktivasi

jalur phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt patway, dan jalur mitogen-

activated protein (MAP) kinase (misalnya extracellular signaling-regulated

kinase, ERK1/2). Reseptor insulin yang memediasi stimulasi PI3K/Akt

menyebabkan terjadinya fosforilasi endothelial nitric oxide (NO) syntase (eNOS)

yang akan menghasilkan produksi NO dan menyebabkan terjadinya vasorelaksasi,

sedangkan insulin yang memediasi aktivasi ERK1/2 menyebabkan produksi

endotelin (ET)-1, kemudian menghambat fosforilasi eNOS sehingga

menyebabkan terjadinya vasokontriksi. ET-1 merupakan vasokontriktor kuat

turunan dari prekursor 203-asam amino dan memiliki tempat perlekatan reseptor

terutama di ginjal dan paru-paru. Pada keadaan resistensi insulin, terjadi gangguan

proses mediasi insulin terhadap PI3K/Akt, akan tetapi jalur ERK1/2 tetap berjalan

atau bahkan diperbesar.23, 24

Terdapat banyak kelainan metabolik yang dijumpai pada DM yaitu

hiperglikemia, pembebasan asam lemak bebas berlebihan dan resistensi insulin,

keadaan-keadaan tersebut akan memperantarai abnormalitas pada fungsi sel

endotel yaitu dengan mempengaruhi sintesis atau degradasi NO tersebut.23

19

2.3.1. Hiperglikemia dan NO

Berbagai penelitian mendukung teori bahwa hiperglikemia menurunkan

endothelium derived NO. Ketika pembuluh darah dalam keadaan hiperglikemia,

endothelium dependent vasodilatation mengalami penurunan. Hiperglikemia

sendiri menginduksi berbagai aktivitas selular yang meningkatkan produksi

sejumlah oksigen reaktif misalnya superoxide anion yang nantinya

menginaktifkan NO, sehingga terbentuk peroxynitrite.14

Hiperglikemia mengawali proses ini dengan meningkatkan produksi

superoxide anion yang kemudian menimbulkan serangkaian proses endotelial

yang diikuti peningkatan jumlah unsur seluler untuk menghasilkan oxygen-

derived free radicals. Misalnya, superoxide anion mengaktifkan protein kinase C

(PKC) atau sebaliknya pengaktifan PKC turut berkonstribusi dalam membentuk

superoxide anion. Aktivasi PKC ini akan mempengaruhi pengaturan dan aktivasi

Gambar 4 Pengaruh diabetes melitus terhadap perubahan fungsi dan struktur

pembuluh darah.14

20

membrane-associated NAD(P)H-dependent oxidases yang selanjutnya

menghasilkan superoxide anion.14

Produksi superoxide anion juga meningkatkan terbentuknya advanced

glycation end products (AGEs) intraseluler. Protein terglikasi ini akan

mempengaruhi fungsi seluler baik dengan pengaruhnya pada fungsi protein

ataupun dengan aktivasi reseptor AGEs (RAGE). AGEs dengan sendirinya akan

meningkatkan produksi oxygen derives free radicals dan aktivasi RAGE

meningkatkan produksi superoxide anion intraseluler. Selain itu, meningkatnya

jumlah superoxide anion akan mengaktifkan jalur hexosamine yang akan

mengurangi aktivasi NOS oleh protein kinase Akt.14

Hiperglikemia juga meningkatkan produksi lipid second messenger

diacylglycerol sehingga menyebabkan aktivasi PKC yang akan menghambat

aktivitas jalur phosphatidylinositol 3 kinase. Penghambatan jalur ini akan

membatasi aktivasi Akt kinase dan fosforilasi NOS, sehingga menurunkan jumlah

NO yang dihasilkan. Mekanisme hiperglikemia menurunkan fungsi NO

diperlihatkan pada gambar 5.14, 15

Gambar 5 Mekanisme hiperglikemia menyebabkan kerusakan pembuluh darah.14

21

2.3.2. Pembebasan Berlebihan Asam Lemak Bebas dan Fungsi Endotelial

Meningkatnya asam lemak bebas di sirkulasi pada DM terjadi karena

pembebasan berlebihan dari jaringan adiposa dan berkurangnya ambilan oleh otot

rangka. Terdapat beberapa mekanisme yang menyebabkan asam lemak bebas

dapat merusak fungsi endotel, yaitu peningkatan produksi oxygen-derived free

radicals dan aktivasi PKC. Peningkatan konsentrasi asam lemak bebas

mengaktivasi PKC dan menurunkan aktivitas insulin reseptor substrate-1-

associated phosphatidylinositol-3 kinase. Akibat dari transduksi sinyal ini akan

menurunkan aktivitas NOS dan pada akhirnya menurunkan pembentukan NO.14

2.3.3. Resistensi Insulin dan NO

Diabetes melitus tipe 2 dicirikan dengan terjadinya resistensi insulin. Insulin

merangsang produksi NO dengan meningkatkan aktivitas NOS melalui aktivasi

phosphatidylinositol-3 kinase dan Akt kinase. Jika terjadi gangguan transduksi

sinyal insulin melalui jalur phosphatidylinositol-3 kinase ini, maka insulin tidak

akan dapat mengaktifkan NOS sehingga mengganggu sintesis NO.23

Pada DM, disfungsi endotel tidak hanya disebabkan oleh penurunan NO

tetapi juga karena peningkatan sintesis vasokonstriktor prostanoid dan endotelin.

Endotelin terutama berkaitan dengan patofisiologi penyakit vaskular pada DM,

karena endotelin mendorong terjadinya inflamasi dan menyebabkan pertumbuhan

dan kontraksi sel otot polos pembuluh darah.23,25

22

2.4. Kerangka Teori

Gambar 6 Kerangka Teori.14

23

2.5. Kerangka Konsep

Gambar 7. Kerangka Konsep

2.6. Hipotesis

Dengan meningkatnya prevalensi DM maka akan meningkatkan kejadian

hipertensi.