BAB IPENDAHULUAN

Endometriosis adalah suatu keadaan dimana jaringan endometrium yang masih

berfungsi terdapat di luar kavum uteri. Jaringan ini yangterdiri atas kelenjar-kelenjar dan

stroma, terdapat di dalam miometrium ataupun di luar uterus. Bila jaringan endometrium

terdpat di dalam miometrium disebut adenomiosis, dan bila terdapat di luar uterus disebut

endometriosis. Pada endometriosis jaringan endometrium ditemukan di luar kavum uteri

dan di luar miometrium. Daerah yang paling sering terkena adalah organ pelvis da

peritonium, walaupun organ lain seperti paru-paru juga ikut terkena meskipun jarang.

Penyakit ini berkembang dari lesi yang kecil dan sedikit pada organ pelvis yang normal

kemudian menjadi massa keras infiltrat dan kista endometriosis ovarium (endometrioma.

Perlangsungan endometriosis sering disertai pembentukan fibrosis perlekatan luas

menyebabkan gangguan anatomi pelvis.

Endometriosis merupakan salah satu masalah kesehatan pada wanita yang cukup

penting. Endometriosis diperkirakan terjadi sebanyak 3-10% pada wanita berusia

reproduktif (usia 15-44 tahun), 25-35% pada wanita infertil, 1-2% pada wanita yang

menjalani steril, 10% pada operasi histerektomi, 16-31% pada laparoskopi, dan 53%

terjadi pada wanita dengan nyeri pelvis berat yang memerlukan evaluasi pembedahan.

Endometriosis mengenai 40-60% wanita dengan dismenorhea dan 20-30% wanita

subfertil. Saudara perempuan dan anak perempuan dari wanita yang menderita

endometriosis berisiko 6-9 kali lebih besar untuk berkembang menjadi endometriosis.

Endometriosis menyebabkan nyeri panggul kronis berkisar 70%. Risiko untuk menjadi

tumor ovarium adalah 15-20%, angka kejadian infertilitas berkisar 30-40%, dan risiko

berubah menjadi ganas 0,7-1%. Endometriosis sekalipun sudah mendapat pengobatan

yang optimum memiliki angka kekambuhan sesudah pengobatan berkisar 30%.

1

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DefinisiEndometriosis adalah suatu keadaan dimana jaringan endometrium yang masih

berfungsi terdapat di luar kavum uteri dan di luar miometrium. Endometriosis adalah

penyakit inflamasi yang bergantung pada estrogen yang menyerang 5-10 % wanita usia

reproduksi. Endometriosis terjadi akibat adanya pertumbuhan jaringan endometrium di

dalam kavum uteri, pelvic, rongga peritoneum, dan ovarium. Gambaran klinik nya adalah

nyeri di pelvic, dispareunia, dan infertilitas

Menurut urutan yang tersering, endometrium ditemukan di tempat-tempat berikut:

(1) ovarium; (2) peritoneum dan ligamentum sakrouterinum, kavum Douglasi; dinding

belakang uterus, tuba Fallopii, plika retrouterina, ligamentum rotundum dan sigmoid; (3)

septum rektovaginal; (4) kanalis inguinalis; (5) apendiks; (6) umbilikus; (7) serviks uteri,

vagina, kandung kencing, vulva, perineum; (8) parut laparotomi; (9) kelenjar limfe; dan

(10) lengan,paha, pleura, dan perikardium tapi sangat jarang. Kista endometriosis adalah

suatu jenis kista yang berasal dari jaringan endometrium. Ukuran kista bisa bervariasi

antara 0.4-4 inchi. Jika kista mengalami ruptur, isi dari kista akan mengisi ovarium dan

rongga pelvis.

2

Gambar 2. Lokasi Dapat Ditemukannya Endometriosis

Lokasi endometriosis :1. Ovarium 2. Cavum Douglassi 3. Ligamentum sacrouterina 4. Ligamentum latum 5. Tuba falopii 6. Plica vesicouterina 7. Ligamentum Rotundum 8. Apendik vermoformis 9. Vagina 10. Septum rectovagina 11. Colon rectosigmoid 12. Caecum 13. Ileum 14. Kanalis inguinalis 15. Jaringan parut abdomen 16. Ureter 17. Vesica urinaria 18. umbilikus 19. vulva 20. Tempat yang jauh

Dimanapun lokasi endometriosis, terdapat endometrium ektopik berselubung

stroma yang mengalami implantasi dan berbentuk seperti kista miniatur serta

memberikan respon siklis terhadap estrogen dan progesteron seperti halnya endometrium

dalam cavum uteri. Selama proses menstruasi, terjadi perdarahan pada kista mini

tersebut.

3

2.2 Etiologi

Beragam postulat mengenai patogenesis endometriosis berusaha menerangkan

mekanisme terjadinya endometriosis, namun patogenesis endometriosis secara pasti

masih belum dipahami secara jelas. Menurut Amer (2008) mengatakan masing masing

tipe endometriosis memiliki sebab yang berbeda (sebab multifaktorial). Misalnya,

peritoneal endometriosis dijelaskan dengan model menstruasi retrograde, ovarian

endometriosis merupakan hasil dari metaplasia sel-sel coelomik, endometriosis

rektovaginal dapat dijelaskan dengan teori sisa duktus mulleri atau vide infra

(Endometriosis disease model).

Selain itu, Bulun (2009) menjelaskan mekanisme endometriosis yang

dihubungkan dengan patogenesis steroid secara selular dan molekular. Dalam

pengamatannya, fungsi hormon ovarium, estrogen dan progesteron, memainkan peranan

penting dalam pertumbuhan endometriosis. Pada manusia dan beberapa hewan primata,

estrogen menstimulasi jaringan endometriosis, dimana inhibitor aromatase yang

memblokade bentuk estrogen dalam hal ini menguntungkan, sebagai antiprogestin, pada

pasien endometriosis. Tingkatan reseptor terkecil bagi estrogen dan progesteron masih

membingungkan antara jaringan endometrium dan jaringan endometriosis. Secara

biologi, sejumlah progesteron dan estrogen akan memproduksi jaringan endometriosis ,

melalui aktivasi abnormal proses steroidogenesis yang melibatkan aromatase.

4

Teori-teori pathogenesis endometriosis antara lain, sebagai berikut:

1. Teori retrograde menstruasi

Teori pertama yaitu teori retrograde menstruasi, juga dikenal sebagai teori

implantasi jaringan endometrium yang viable (hidup) dari Sampson. Teori ini didasari

atas 3 asumsi:

1. Terdapat darah haid berbalik melewati tuba falopii

2. Sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut hidup dalam rongga

peritoneum

3. Sel-sel endometrium yang mengalami refluks tersebut dapat menempel ke

peritoneum dengan melakukan invasi, implantasi dan proliferasi.

Retrogade Menstruation dan teori implantasi (teori Sampson)

Sejak dicetuskan oleh Sampson pada tahun 1920, model retrograde menstruation

merupakan teori yang paling luas diterima dalam menjelaskan pertumbuhan

endometriosis. Sampson mengajukan teorinya berdasarkan pengamatannya selama

melakukan pembedahan pelvis, seperti darah menstruasi terdapat di ostium tuba pada

wanita yang menstruasi. Jaringan endometrium juga dideteksi dalam tuba falopi yang

diangkat saat histerektomi. Refluks jaringan endometrium diperkirakan berimplantasi

pada permukaan peritoneum dan ovarium. Hal ini dapat terjadi pada 80% wanita yang

menstruasi, namun tidak menjadikan semuanya menderita endometriosis. Unuk

menjelaskan ketidaksesuaian ini, penganut teori ini berhipotesis bahwa endometriosis

terjadi pada wanita yang memiliki gangguan sistem imunitas seperti gangguan yang tidak

dapat mengidentifikasi dan menghancurkan sel endometrium yang berada pada kavum

peritoneum. Teori ini mendapat bantahan dengan alasan hal ini tidak mungkin karena

sistem imun tidak dikerahkan untuk menyerang sel endometrium, yang merupakan self-

antigen. Fakta lain adalah endometriosis dapat terjadi setelah ligasi tuba yang kambuh

setelah pembedahan atau de novo.

5

Figure 1: Origin of iron overload in the pelvic cavity of endometriosis patientsErythrocytes are carried into the pelvic cavity by retrograde menstruation and haemorrhaging foci of ectopic endometrium. A proportion of them are phagocytosed by peritoneal macrophages. Macrophages store some iron in the form of ferritin or haemosiderin, and release some that binds to transferrin. Lysis of erythrocytes also releases haemoglobin into peritoneal fluid. Transferrin and haemoglobin cause increased pelvic iron concentrations and may be assimilated by ectopic endometrial cells, resulting in the formation of iron deposits (ferritin or haemosiderin).

2. Teori metaplasia soelomik

Teori ini pertama kali diperkenalkan pada abad ke-20 oleh Meyer. Teori ini

menyatakan bahwa endometriosis berasal dari perubahan metaplasia spontan dalam sel-

sel mesotelial yang berasal dari epitel soelom (terletak dalam peritoneum dan pleura).

Perubahan metaplasia ini dirangsang sebelumnya oleh beberapa faktor seperti infeksi,

hormonal dan rangsangan induksi lainnya. Teori ini dapat menerangkan endometriosis

yang ditemukan pada laki-laki, sebelum pubertas dan gadis remaja, pada wanita yang

tidak pernah menstruasi, serta yang terdapat di tempat yang tidak biasanya seperti di

pelvik, rongga toraks, saluran kencing dan saluran pencernaan, kanalis inguinalis,

umbilikus, dimana faktor lain juga berperan seperti transpor vaskular dan limfatik dari sel

endometrium.

Metaplasia coelomic (teori Meyer) dan teori induksi. Teori Meyer berdasarkan

fakta bahwa sel dari peritoneum, permukaan ovarium dan endometrium berasal dari

prekursor embriologikal, yakni sel coelomic. Pada saat pubertas, estrogen yang tinggi

menginduksi sel peritoneum maupun permukaan sel telur yang mengalami metaplasia

menjadi sel endometrium. Metaplasia ini juga diinduksi oleh substansi yang

6

memproduksi sel endometrium yang terdapat di kavum peritoneum akibat retrograde

menstruation. Teori ini tidak didukung bukti ilmiah yang kuat. Penelitian belum bisa

menunjukkan sel-sel peritoneum mampu berdiferensiasi menjadi sel – sel yang mirip

endometrium. Metaplasia merupakan proses yang berhubungan dengan umur, yang

meningkat seiringnya bertambah usia. Endometriosis terjadi terutama pada usia

reproduktif, dengan insidensi tertinggi usia 28 tahun.

3. Teori transplantasi langsung

Transplantasi langsung jaringan endometrium pada saat tindakan yang kurang

hati-hati seperti saat seksio sesaria, operasi bedah lain, atau perbaikan episiotomi, dapat

mengakibatkan timbulnya jaringan endometriosis akibat bekas parut operasi dan pada

perineum bekas perbaikan episiotomi tersebut.

4. Teori genetik dan imun

Endometriosis 6-7 kali lebih sering ditemukan pada hubungan keluarga ibu dan

anak dibandingkan populasi umum, karena endometriosis mempunyai suatu dasar

genetik. Matriks metaloproteinase (MMP) merupakan enzim yang menghancurkan

matriks ekstraseluler dan membantu lepasnya endometrium normal dan pertumbuhan

endometrium baru yang dirangsang oleh estrogen. Tampilan MMP meningkat pada awal

siklus haid dan biasanya ditekan oleh progesteron selama fase sekresi. Tampilan

abnormal dari MMP dikaitkan dengan penyakit-penyakit invasif dan destruktif. Pada

wanita yang menderita endometriosis, MMP yang disekresi oleh endometri-um luar biasa

resisten terhadap penekanan progesteron. Tampilan MMP yang menetap didalam sel-sel

endometrium yang terkelupas dapat mengakibatkan suatu potensi invasif terhadap

endometrium yang berbalik arah sehingga menyebabkan invasi dari permukaan

peritoneum dan selanjutnya terjadi proliferasi sel.

Pada penderita endometriosis terdapat gangguan respon imun yang menyebabkan

pembuangan debris pada darah haid yang membalik tidak efektif. Makrofag merupakan

bahan kunci untuk respon imun alami, bagian sistem imun yang tidak antigen-spesifik

dan tidak mencakup memori imunologik. Makrofag mempertahankan tuan rumah melalui

pengenalan, fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme yang jahat dan juga

bertindak sebagai pemakan, membantu untuk membersihkan sel apoptosis dan sel-sel

7

debris. Makrofag mensekresi berbagai macam sitokin, faktor pertumbuhan, enzim dan

prostaglandin dan membantu fungsi-fungsi faktor diatas disamping merangsang

pertumbuhan dan proliferasi tipe sel yang lain. Makrofag terdapat dalam cairan

peritoneum normal dan jumlah serta aktifitasnya meningkat pada wanita dengan

endometriosis. Pada penderita endometriosis, makrofag yang terdapat di peritoneum dan

monosit yang beredar teraktivasi sehingga penyakitnya berkembang melalui sekresi

faktor pertumbuhan dan sitokin yang merangsang proliferasi dari endometrium ektopik

dan menghambat fungsi pemakannya. Natural killer juga merupakan komponen lain yang

penting dalam proses terjadinya endometriosis, aktifitas sitotoksik menurun dan lebih

jelas terlihat pada wanita dengan stadium endometriosis yang lanjut.

5. Faktor endokrinPerkembangan dan pertumbuhan endometriosis tergantung kepada estrogen

(estrogen-dependent disorder). Penyimpangan sintesa dan metabolisme estrogen telah

diimplikasikan dalam patogenesa endometriosis. Aromatase, suatu enzim yang merubah

androgen, androstenedion dan testosteron menjadi estron dan estradiol. Aromatase ini

ditemukan dalam banyak sel manusia seperti sel granulosa ovarium, sinsisiotrofoblas di

plasenta, sel lemak dan fibroblas kulit.

8

Gambar 3. Biosintesa Estrogen Wanita Usia Reproduksi

Kista endometriosis dan susukan endometriosis diluar ovarium menampilkan

kadar aromatase yang tinggi sehingga dihasilkan estrogen yang tinggi pula. Dengan kata

lain, wanita dengan endometriosis mempunyai kelainan genetik dan membantu

perkembangan produksi estrogen endometrium lokal. Disamping itu, estrogen juga dapat

merangsang aktifitas siklooksigenase tipe-2 lokal (COX-2) yang membuat prostaglandin

(PG)E2, suatu perangsang poten terhadap aromatase dalam sel stroma yang berasal dari

endometriosis, sehingga produksi estrogen berlangsung terus secara lokal.

9

Gambar 4. Sintesis Estrogen Pada Endometriosis

Estron dan estradiol saling dirubah oleh kerja 17β-hidroksisteroid dehidrogenase

(17βHSD), yang terdiri dari 2 tipe: tipe-1 merubah estron menjadi estradiol (bentuk

estrogen yang lebih poten) dan tipe-2 merubah estradiol menjadi estron. Dalam

endometrium eutopik normal, progesteron merangsang aktifitas tipe-2 dalam kelenjar

epitelium, enzim tipe-2 ini sangat banyak ditemukan pada kelenjar endometrium fase

sekresi. Dalam jaringan endometriotik, tipe-1 ditemukan secara normal, tetapi tipe-2

secara bersamaan tidak ditemukan. Progesteron tidak merangsang aktiftas tipe-2 dalam

susukan endometriotik karena tampilan reseptor progesteron juga abnormal. Reseptor

progesteron terdiri dari 2 tipe: PR-A dan PR-B, keduanya ini ditemukan pada

endometrium eutopik normal, sedangkan pada jaringan endometriotik hanya PR-A saja

yang ditemukan.

6. Metastasis vaskular dan limfatik (teori Halban)

Teori Halban mengatakan bahwa endometriosis yang terjadi pada organ jauh

akibat sel endometrium yang hidup menyebar melalui pembuluh darah dan limfatik.

Teori ini menjelaskan kejadian endometriosis yang jarang terjadi di ekstrapelvis, seperti

di otak dan paru -paru, tapi tidak menjelaskan lesi pelvik yang biasa terjadi yang

mengacu akibat lokasi berdasarkan posisi gravitasi.

10

7. Teori penyakit sel endometrium dengan mekanisme seluler.

Implantasi superficial kavum peritoneum dianut sebagai temuan fisiologis yang

dapat menghilang secara spontan. Deep infiltrating endometriosis dan kista ovarium

endometriosis (kista coklat) merupakan lesi patologik yang berasal dari sel - sel yang

mengalami mutasi somatik. Mutasi ini dipercaya merupakan hasil dari faktor – faktor

lingkungan tertentu seperti polutan dan dioxin. Sel yang abnormal ini kemudian

berkembang menjadi tumor jinak yang terdiri dari glandula endometrium dan stroma.

Terdapat perbedaan secara molekular yang jelas antara jaringan endometriosis dengan

endometrium, seperti overproduksi estrogen, prostaglandin dan sitokin pada jaringan

endometriosis (gambar 1) yang diterangkan oleh Bulun dkk (2009). Bentuk yang sulit

dipisahkan pada kelainan ini juga terjadi pada endometrium wanita dengan endometriosis

dibanding endometrium wanita normal. Ekspresi gen membentuk endometrium wanita

dengan endometriosis sebanding dengan endometrium dari wanita yang normal

mengungkapkan kandidat gen yang berhubungan dengan kegagalan implantasi,

infertilitas dan resistensi progesteron.

Inflamasi, sebagai tanda dari jaringan endometriosis, dihubungkan dengan

overproduksi prostaglandin, metalloproteinase, sitokin dan kemokin. Peningkatan kadar

sitokin pada inflamasi akut seperti interleukin-1β, interleukin 6, dan tumor nekrosis

faktor memungkinkan peningkatan adesi dari luapan fragmen jaringan endometrial ke

dalam permukaan peritoneum dan proteolitik membrane metalloproteinase lebih jauh

menyokong implantasi fragmen tersebut. Monocyte chemoattractant protein 1,

interleukin-8, dan RANTES (regulated upon activation normal T-cell expressed and

secreted) menarik granulosit, NK sel, dan makrofag yang merupakan tipikal

endometriosis. Pengulangan autoregulasi positif feedback memastikan akumulasi sel - sel

imun ini, sitokin dan kemokin dalam menegakkan lesi.

Pada pasien dengan endometriosis, respon inflamasi dan imun, angiogenesis dan

apoptosis mengubah fungsi penyokong kehidupan sel dan mengisi ulang jaringan

endometriosis. Proses dasar patologi ini tergantung pada estrogen dan progesteron.

Bentuk berlebihan dari estrogen dan prostaglandin dan perkembangan resistensi

progesteron memiliki poin klinis yang penting untuk penelitian karena target terapi dari

11

aromatase ada dalam jalur biosintesis estrogen, 9 mengurangi nyeri pelvik atau secara

laparoskopi terlihat jaringan endometriosis atau kombinasi keduanya. Tiga target penting

ini telah diketahui dengan marker epigenetik spesifik (hypomethylation) yang

menyebabkan overekspresi dari reseptor terkecil dari SF1 (steroidogenif factor) dan

estrogen reseptor β.

2.3 Patologi

Gambaran mikroskopik dari endometrium sangat variabel. Lokasi yang sering

terdapat ialah pada ovarium dan biasanya bilateral. Pada ovarium tampak kista-kista biru

kecil sampai besar berisi darah tua menyerupai coklat. Darah tua dapat keluar sedikit-

sedikit karena luka pada dinding kista dan dapat menyebabkan perlekatan antara

permukaan ovarium dengan uterus, sigmoid dan dinding pelvis. Kista coklat kadang-

kadang dapat mengalir dalam jumlah banyak ke dalam rongga peritoneum karena

robekan dinding kista dan menyebabkan akut abdomen. Tuba pada endometriosis

biasanya normal.

Pada pemeriksaan mikroskopik ditemukan ciri-ciri khas bagi endometriosis yakni

kelenjar-kelenjar dan stroma endometrium dan perdarahan bekas dan baru berupa

eritrosit, pigmen hemosiderin dan sel-sel makrofag berisi hemosiderin. Disekitarnya

tampak sel-sel radang dan jaringan ikat sebagai reaksi dari jaringan normal

disekelilingnya. Jaringan endometriosis seperti juga jaringan endometrium di dalam

uterus dapat dipengaruhi oleh estrogen dan progesteron. Sebagai akibat dari pengaruh

hormon-hormon tersebut, sebagian besar sarang endometriosis berdarah secara periodik

yang menyebabkan reaksi jaringan sekelilingnya berupa radang dan perlekatan.

Pada kehamilan dapat ditemukan reaksi desidual jaringan endometriosis. Apabila

kehamilannya berakhir, reaksi desidual menghilang disertai dengan regresi sarang

endometriosis. Pengaruh baik dari kehamilan kini menjadi dasar pengobatan

endometriosis dengan hormon untuk mengadakan apa yang dinamakan kehamilan semu

(pseudopregnancy).

12

DAFTAR PUSTAKA

Bulun, Serdar. Endometriosis. The New England Journal of Medicine. Volume 360:268-279. 2009.

Huhtinen, K. Molecular Profiling of Human Endometrium and Endometriosis. Turun Yliopisto Univewrsity of Turku. 2010.

Harada, T. et al. Apoptosis in \human Endometrium and Endometriosis.Human Reproduction ipdate, volume 10: 1. 2004. P.29-38.

Kandeel M, Endometriosis: An update http://www.gfmer.ch/GFMER_members/pdf/Endometriosis_Kandeel_2008.pdf

13

Lee BM, The Endometriosis cyst. http://ezinearticles.com/?Cyst-Endometriosis---Cyst-in-the-Walls-of-the-Womb&id=1794678

Oepomo TD. Concentration of TNF-α in the peritoneal fluid and serum of endometrioticpatients. http://www.unsjournals.com/DD0703D070302.pdf

Prawirohardjo S. Ilmu Kandungan. Jakarta: YBP-SP, 2002. p.314-36Sud S, Tulandi T. Endometriosis

http://www.obgyn.net/medical.asp?page=/english/pubs/features/mcgill-student-projects/endometriosis. london.1999

Wellbery C. Diagnosis and Treatment of Endometriosis 1999; http://www.aafp.org/afp/991015ap/contentshtml Overton C, Davis C, McMillanL, Shaw R. An Atlas Of Endometriosis, 3 rd ed. London: Informa Healthcare, 2007. p.2-3, 36

14