Ion Ca2 bebas intraselular mengatur banyak fungsi selular, dan pada gilirannya, sel mencurahkan banyak gen/protein untuk tetap ketat kontrol tingkat intraselular Ca2 bebas. Di sini, kami meninjau karya terbaru pada Ca2-bergantung mekanisme dan efektor yang mengatur transkripsi gen pengkodean protein yang terlibat dalam pemeliharaan homeostasis Ca2 dalam sel.

Kontrol kalsium intraselular bebas adalah keseimbangan antara mekanisme yang memberikan ion, termasuk ekstraselular saluran kalsium membran (tegangan-, ligan- dan storeoperatedjenis) dan kalsium intraselular yang melepaskan saluran (ryanodine (RyR) 2 dan inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3R)reseptor), dan mekanisme yang jelas ion dari sitosol, termasuk kalsium pompa dan exchanger yang adalah lokal baik dalam tambahan - dan membran intraselular (1, 2). Konsolidasi bukti, serta bukti baru, menunjukkan bahwa kelompok ini protein, dengan misi untuk menjaga kontrol ketat Ca2 bebas konsentrasi, pada gilirannya tunduk kepada peraturan oleh beberapa mekanisme yang dikendalikan oleh perubahan dalam bebas Ca2 konsentrasi. Dalam beberapa kasus, proses ini regulator mandiri melibatkan paralel kompensasi perubahan dalam beberapa Ca2 peraturan protein jadi yang meningkat atau menurun di toko-toko intraseluler dan cytosolic Tingkat CA2 perlahan-lahan menyesuaikan konsentrasi signaling kunci lintasan komponen (3). Dalam kasus lain, komponen homeostasis mesin digunakan dimodifikasi untuk merespon untuk kondisi patologis kronis seperti dalam tahap akhir hati kegagalan (4, 5) atau dalam proses neurodegeneratif. Dengan demikian, di Huntingtonpenyakit striatal neuron mengumpulkan perubahan ekspresi paling, jika tidak semua, gen yang terkait dengan Ca2 homeostasis (6). Juga, dalam penyakit Alzheimer (AD), perubahan dalam ekspresi RyRs dan STIM (stroma berinteraksi molekul) telah diamati di hippocampus presymptomatic iklan mouse Model (7) dan pasca-bedah mayat otak manusia sampel (8) dan di B limfosit dari pasien dengan familial iklan mutasi pada presenilin-1 gen (9), masing-masing. Kontrol berbeda mekanisme, di sini kita akan meninjau mereka yang mengontrol Ca2 homeostasis di tingkat transkripsional dan yang secara langsung diatur oleh Ca2. Review kendali transkripsional homeostasis kalsium, dengan penekanan khusus pada peran anggota keluarga Egr (awal pertumbuhan respon) jari seng faktor-faktor transkripsi langsung-awal dan erat terkait protein WT1 (Wilms tumor penindas 1), telah Diterbitkan baru (10).

Kontrol aktivitas tertentu transkripsional jaringan olehCA2 diatur oleh cytosolic dan nuklir mekanisme yangdecode sinyal kalsium kekhasan dalam hal frekuensi danProperti spasial. Dengan demikian, Ca2 masuk situs (synaptic versusextrasynaptic) atau sumber intraselular (mitokondria, endoplasmicendoplasma (ER), atau badan Golgi) membuat Ca2ion menghadapi berbeda microdomains yang terdiri dari khususset protein dan menentukan hasil biologisDengan merangsang temporal dan spasial perubahan spesifik CA2 sinyalnuklir interactomes. Untuk hari ulasan pada pembentukandari Ca2 microdomains oleh Majelis diferensial kunci Ca2sinyal protein dalam domain, lihat Refs. 11 dan 12.

Kerja selama dekade terakhir telah membantu untuk outline tiga luasmekanisme hilir dari deteksi perubahanintraselular bebas Ca2 konsentrasi oleh Ca2 sensor. Pertamamekanisme melibatkan aktivasi cascades dipimpin oleh pensinyalanCA2-bergantung enzim kinase dan fosfatase yang baik memodifikasitrans-mengaktifkan aktivitas atau nuklir lokalisasi transkripsifaktor-faktor atau memodulasi kofaktor yang akan mengubah nucleosomalproperti, sehingga dapat merubah aksesibilitas transkripsiInisiasi kompleks untuk gen-gen tertentu. Mekanisme kedua adalahBerdasarkan Ca2-interaksi protein-protein tergantungantara faktor sensor dan transkripsi kalsium atau, pada umumnya,protein yang terlibat dalam transkripsi sebagai bagian dari enhanceosome.Sebagai akibat dari interaksi ini, mengikat DNA atauperekrutan kofaktor tertentu yang dimodifikasi, dan transkripsidisesuaikan. Akhirnya, mekanisme ketiga melibatkan perubahansifat-sifat mengikat sensor kalsium untuk situs tertentudalam DNA sebagai akibat dari mengikat untuk Ca2

Regulasi tegangan-gated saluran kalsiumKalsium tegangan-gated saluran (VGCCs) yang multiheteromericmembran entitas terdiri dari utama pori-pori-membentuksubunit dan beberapa subunit pembantu, termasuk, 2, danbentuk. Dalam neuron dan jantung myocytes, VGCCs yang utamasumber kalsium ekstraselular, kopling perubahan dalam membranpotensi untuk kontraksi otot dan perubahan dalam ekspresi gen,termasuk ekspresi mereka sendiri sebagai pertama ditampilkan di jantungmyocytes (pemeriksaan). Beberapa mekanisme telah diajukan untukmenjelaskan eksitasi-transkripsi coupling: (i) menandakan klasikmelalui fosforilasi calmodulin/CaMK/CREB, (ii)signaling entri VGCC-dimediasi Ca2 sekunder untuk diferensialmicrodomain Majelis karena heterogen distribusidari VGCCs dalam membran, (iii) menandakan oleh nuklirtranslokasi fragmen atau subunit VGCCs, dan (iv)

signaling oleh nuklir translokasi mimpi (Hilirelemen responsif antagonis modulator). Karena keduanyamekanisme pertama telah 16-ditinjau secara ekstensif (19),di sini, kita fokus pada hari bukti pendukung auto-transkripsionalkontrol oleh bahagian distal C-terminal (dCT)L-tipe saluran dan oleh menjadi penekan transkripsional mimpi, sebagaiserta nuklir fungsi baru tak terduga dari subunit tertentu.Mekanisme yang berbeda schematically ditampilkan dalamGambar 1.

Fragmen dCT sesuai dengan fragmen mencakupdari situs pembelahan calpain konsensus ke ujung C-terminalCav1.2 channel protein (subunit). Seperti subunit lainC-terminal fragmen, fragmen dCT adalah awalnya terkaitdengan peraturan channel penggerbangan (20, 21). Petunjuk pertamaperan nuklir untuk dCT fragmen datang dengan pengamatandari kehadirannya nuklir di neuron (22) dan, yang lebih baru,dalam cardiomyocytes (21). Di neuron, kehadiran nuklirfragmen dCT, juga dikenal sebagai kalsium yang terkait saluranCCAT, regulator transkripsional berkorelasi dengan up-peraturanconnexin-31.1 dan down-peraturan NCX1 (Na /Ca2Exchanger 1) (22), regulator penting lain kalsiumhomeostasis. Di cardiomyocytes, chromatin immunoprecipitationAsai didirikan interaksi antara fragmen dCTdan daerah promotor Cav1.2 berisi mengikatsitus untuk NKX2.5 MEF, C/EBP, dan CRM1, menyarankan autoregulatoryloop di thedCTfragment yang merupakan bagian dari sensingmekanisme serta bagian dari mekanisme hilir pelaksanamenekan ekspresi Cav1.2 (23). DCT diaturnuklir lokalisasi telah ditampilkan dalam neuron dalam menanggapiK ekstraselular yang tinggi dan di cardiomyocytes setelah paparan serum(22, 23). Namun, untuk menyelesaikan sinyal regulator mandiritransduksi loop, bukti hilang Ca2 baik ataucalpain persyaratan untuk dCT fragmen rilis. Fosforilasidari fragmen dCT oleh fragmen PKA dan PKC dan dCTinteraksi dengan calcineurin dan A-kinase penahan proteinproses yang perlu lebih jauh dieksplorasi untuk memahamifungsi dCT fragmen (24).

Akut perubahan dalam ekspresi VGCC terjadi setelah channelpembukaan, aktivasi CaMKII, dan CREB fosforilasi. Menariknya,telah baru-baru ini menunjukkan bahwa channel Ca2 L-jenisarus kepadatan di ventrikel myocytes dari Ko CaMKIItikus adalah meningkat karena meningkatnya ekspresi poreformingCav1.2 subunit (25), sedangkan berlebih dari baikcytosolic (C) atau isoforms (B) CaMKII nuklir selektifDown-mengatur ekspresi Cav1.2 (26). EfekCaMKII terkait dengan peningkatan Ca2-bergantung translokasi nuklirmenjadi penekan transkripsional mimpi dan yang mengikatsitus hilir responsif elemen (DRE) di posisi511 di promotor Cav1.2, menindas para transkripsi (26).Itu mengusulkan bahwa L-jenis Ca2 channel down-peraturanmelalui Ca2/CaMKII/DREAM cascade merupakanmekanisme umpan balik fisiologis yang memungkinkan cardiomyocytes untukmenyesuaikan penyerapan kalsium melalui saluran L-jenisjumlah kalsium intraselular yang terdeteksi oleh CaMKII. Namun,studi ini tidak menentukan mana CaMKII memfosforilasiMIMPI dan melakukan tidak menganalisis pasca-yang lain translasionalmodifikasi protein mimpi mungkin juga hadir dicardiomyocytes. Dalam hal ini, kami baru-baru ini telah menunjukkan bahwasumoylation mengatur lokalisasi nuklir mimpi dineuron dibedakan (27). Satu Lys-Arg mutasi padaLys-26 dan Lys-90 mengurangi mimpi nuklir lokalisasi danaktivitas transkripsional, meskipun sumoylation mutan mempertahankankemampuan untuk mengikat ke urutan DRE in vitro (27). Menariknya,telah dilaporkan bahwa proses sumoylation dapatditingkatkan dengan fosforilasi tertentu residu dekatsumoylation situs (28). Fosforilasi ada konsensus CaMKIIsitus terletak dekat dikenal sumoylation dua situs diMIMPI; Namun, sumoylation di situs tambahan tidak dapatdibuang. Namun demikian, melalui CaMKII-induced peningkatansumoylation dan nuklir translokasi mimpi dan/ataumelalui mekanisme belum diketahui, percobaan kami menggunakanembrio tikus overexpressing Ca2-sensitif dominanMIMPI aktif mutan (daDREAM) telah menunjukkan signifikanpengurangan tingkat Cav1.2 mRNA di jantung juga sebagai dalamkorteks serebral (Fig. 2), sehingga mendukung gagasan mimpi

Penting, meskipun tidak terkait dengan transkripsional peraturan,dua hari laporan lebih lanjut implicatedDREAMand terkaitKChIPs dalam regulasi L-jenis dan T-jenis saluran ditingkat channel penggerbangan. Satu laporan menunjukkan bahwaMIMPI membentuk kompleks dengan Kv4 dan bergantung pada tegangan sinyalT-jenis kalsium (Cav3) saluran di cerebellar Itosel (29). Elektrofisiologi pengukuran mengusulkan bahwaT-jenis saluran efisien pasangan kalsium masuknya denganMIMPI/KChIP3 untuk memodulasi fungsi Kv4, membangunMIMPI sebagai sensor fisiologis kalsium untuk saluran Kv4di cerebellar neuron Ito. Pekerjaan kedua menggunakan KChIP2 /jantung myocytes telah menunjukkan bahwa KChIP2, erat terkaitanggota keluarga mimpi KChIP protein, langsungberinteraksi dengan voltage-dependent L-jenis kalsium saluran(Cav1.2), peningkatan amplitudo mereka saat ini (30). ApakahKChIPs lain juga dapat berinteraksi dengan Ca2 saluran danfisiologis signifikansi dalam jaringan yang berbeda tetap menjadidiselidiki. Laporan-laporan ini secara kolektif menunjuk ke mimpi danlain KChIPs sebagai kunci Modulator konduktansi membranmelalui peraturan beberapa kationik saluran di beberapatingkat.

VGCC subunit paling dikenal untuk peran mereka dalam mengaturekspresi permukaan dan penggerbangan gated tegangan Ca2 Channel 1subunit. Namun, ragi Asai dua-hibrida dan biokimiamengungkapkan bahwa subunit 4 c berinteraksi langsung dengan chromoshadowdomain protein chromobox HP1 (heterochromatinprotein 1), sebuah protein nuklir terlibat dalam jangka panjang gensilencing (31). Sebagai akibat dari interaksi, subunit 4 cblok HP1 dan ternyata pada set gen (belum sepenuhnya ditandai)yang mungkin termasuk target yang terkait dengan kalsium homeostasis.Efek spesifik untuk varian dipotong pendek sambatan4 c subunit yang jelas dinyatakan dalam vestibular daninti cerebellar yang mendalam. Menariknya, isoforms 4a atau 4bdiungkapkan secara luas di otak tidak menunjukkan interaksi ini. Sitedirectedinsersional mengungkapkan bahwa chromoshadow utamadomain interaksi terjadi melalui 4 c C-terminal PXVXLmotif konsensus, menambahkan subunit channel 4 c untuk tumbuhKeluarga PXVXL protein dengan tanggung-jawab yang epigenetic, termasukperaturan transkripsional (TIF1) dan perakitan nucleosome(CAF1) (32). Subunit 4 c adalah karena itu multifungsiprotein yang merupakan bagian dari saluran Ca2 dan juga mengatur gentranskripsi. Studi lebih lanjut harus menjelaskan ketergantungan Ca2proses ini dan kepentingannya di Ca2 homeostasis

Peraturan dari reseptor untuk jalur IP3 dan RyanodineIP3R13 dan RyR13 khusus intraselular Ca2saluran rilis terletak di endoplasma sarco/endoplasmicmembran yang merespon untuk jalur IP3 atau Ca2 dan piridinanukleotida ADP-ribosa siklik, masing-masing, melepaskan kalsiumdari ER ke sitosol. Dalam sebuah studi seminalis dilakukan dicerebellar butiran, Carafoli dan rekan kerja (33) menemukan bahwaekspresi dari IP3R1 diinduksi setelah membran depolarizationdengan kalium, sedangkan tingkat RyR2 tetap tidak berubah.Induksi IP3R1 adalah benar-benar tergantung pada Ca2masuknya melalui L-jenis VGCCs dan dihapuskan oleh perawatandengan inhibitor protein /calmodulin-dependent Ca2fosfatase calcineurin, FK506 dan cyclosporin A (33). Anefek dari calcineurin pada transkripsi IP3R1 telah diamati

Baru-baru ini, ekspresi RyR2 di hippocampus telahtelah terbukti tergantung pada LMO4 (LIM domain hanya4) transkripsi kofaktor karena itu sangat berkurang pada tikusmembawa ofLMO4(36) penghapusan otak-depan-spesifik. TheLMO4protein diidentifikasi sebagai transactivator responsif kalsiumyang mengaktifkan ekspresi gen dalam suatu cara yang bergantung pada aktivitas(37), menunjukkan bahwa, di hipokampus, ekspresi RyR2CA2-bergantung dan menunjukkan bahwa LMO4 mengatur calciuminducedkalsium rilis di hipokampus neuron (36). Sebagai tambahantelah menunjukkan bahwa, dalam menanggapi rangsangan ekstraselular,LMO4 translocates dari sitoplasma ke inti (38)mana ia berfungsi sebagai suatu kofaktor banyak faktor-faktor transkripsi (37,39, 40), dan juga berinteraksi dengan reseptor transmembran untukmemodulasi sinyal mereka (41, 42). Apakah LMO4 pasangan sinyaldari reseptor membran untuk perubahan dalam ekspresiRyRs atau gen tambahan yang terkait dengan Ca2 homeostasis adalah saat initidak diketahui. Namun, telah baru-baru ini menunjukkan bahwaPeningkatan kadar Ca2 setelah dopamin D1 reseptor aktivasimengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam RyR1 dan RyR2 mRNA dankadar protein dalam otak tengah dan otak kortikal neuron di dasarBudaya (43, 44), menunjukkan efek pada transkripsionaltingkat. Menariknya, peningkatan paralel 2 subunitVGCCwas diamati dalam budaya ini setelah dopamineD1 reseptorstimulasi (45). Peningkatan ekspresi RyR2 di otak tengahdan korteks juga telah digambarkan setelah nikotin administrasi(46). Nikotin-induced RyR2 up-peraturan adalahdimediasi oleh CREB fosforilasi dan menyebabkan jangka panjangpenguatan Ca2 signaling melalui proses Ca2-inducedCA2 rilis. Karena RyR2 up-peraturan itu sendiridiperlukan untuk jangka panjang fosforilasi CREB, mekanisme iniset umpan balik positif signaling loop dengan mungkin fungsionalimplikasi yang penting untuk proses kecanduannikotin (46). Mendukung ide ini, inhibisi aktivasi RyRin vivo menghapuskan sensitisasi untuk diinduksi nikotin terbiasapenggerak, dicirikan dengan baik perilaku indeks untuk terjadinyaketergantungan obat (46)

Peraturan exchanger natrium kalsium dan kalsiumPompaNCX13 adalah anggota terbaik yang dipelajari Ca2 /cationsuperfamilia antiporter protein (ditinjau di Ref. 47).NCX13 adalah protein integral membran plasma yangFluks CA2 dan Na melewati membran saraf, tergantungpada konsentrasi intraselular Ca2 dan Na. Dengan demikian,dalam "mode maju" NCX akan mengusir Ca2 dan masukkan Na,sedangkan dalam "modus reverse," NCX akan menengahi ekstrusiNa dan pintu ion Ca2 (48, 49). NCX1, palingluas dinyatakan anggota, perkembangan diatur dalamjantung, mana ekspresi bertepatan dengan saklar dari cardiomyocytePenanganan CA2 dari membran plasma untukretikulum sarkoplasma (50) dan meningkat selama kontraktildisfungsi jantung. Melakukan analisis promotor NCX1tidak memberikan petunjuk Ca2 yang langsung-bergantung peraturanNCX1 (51), meskipun karya terbaru (52) di neonatal tikus jantungmyocytes telah menunjukkan bahwa peningkatan cytosolic Ca2 oleh paparankonsentrasi yang sangat rendah thapsigargin mengaktifkan calcineurin /Jalur NFAT. Sebagai hasilnya, transkripsi/ekspresiNCX1 meningkat, tetapi juga SERCA2 (sarco/endoplasmic reticulumCA2-ATPase 2) dan phospholamban akibat, menyediakanmekanisme homeostatik menyeluruh untuk jangka panjang kontroldari cytosolic Ca2 oleh ion Ca2. Ekspresi dari NCX2 danNCX3 differentially diatur oleh kalium depolarization diberbudaya granular neuron melalui Ca2 /calcineurin-dependentmekanisme yang menindas NCX2 dan mengaktifkan NCX3 ekspresi(53). Selain itu, Ca2-induksi tergantung NCX3 dikendalikanoleh Ca2-unbinding tergantung dari transkripsionalmenjadi penekan mimpi dari promotor NCX3 seperti yang ditunjukkan dalamHippocampus dan cerebellum in vivo dan berbudaya cerebellarneuron dari daDREAM embrio tikus (54). Tidak ada efekpada NCX1 atau NCX2 ekspresi diamati pada mimpi-overexpressingtikus, menyarankan peraturan tertentu dari NCX3 (54).

Membran plasma Ca2 - ATPase PMCA14, bersama-samadengan SERCA13 dan jalur sekresi Ca2 - ATPaseSPCA1 dan SPCA2, mewakili sistem transportasi utama untukmengusir bebas kalsium dari sitosol, menangkal transientkenaikan yang terjadi selama Ca2 signaling. Awal bekerja menggunakancerebellar neuron dalam budaya menunjukkan bahwa ekspresiempat gen PMCA bergantung pada kalsium, walaupun dalam yang berbedacara (5557). Meskipun PMCA4 ekspresi adalah cepatturun-diatur setelah Ca2 entri melalui reseptor NMDA ataumelalui VGCCs mengikuti paparan toNMDAor tinggi ekstraselularkalium, tingkat ekspresi PMCA13 yangperlahan-lahan up-diatur, mencapai dataran tinggi 48 jam setelah paparanagen depolarizing sama (56). Selain itu, inhibisicalcineurin blok down-peraturan PMCA4 dan melakukanmemodifikasi peningkatan pompa lain tiga (57). Berlawananperaturan PMCA2 dan PMCA4 juga dilaporkan di sensorikneuron dari akar dorsal ganglia setelah kalsium entri berikutbradikinin atau ATP mandi aplikasi (58), meskipun studi inimengacu pada pompa aktivitas, dan tingkat differentmRNAsorprotein yang tidak dinilai secara langsung. Dalam studi terbaru, ituditunjukkan bahwa ekspresi PMCA2 di neuron piramidal CA3berkurang setelah excitatory sinaps ketidakaktifan diinduksioleh paparan AP5/6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione. Theefek adalah spesifik untuk PMCA2, dengan tidak ada perubahan dalam tingkatlain pompa, dan dengan cepat dibalik dengan masuknya kalsiummelalui NMDA reseptor (59). Akhirnya, PMCA1 dan PMCA4kadar protein yang meningkat dalam sel T setelah aktivasi reseptor sel tsecara paralel dengan up-peraturan STIM1 dan STIM2ekspresi (60). Mekanisme molekuler mengarahkan Ca2 -induksi PMCA bergantung pada sistem yang berbeda ini adalahsaat ini tidak diketahui. Induksi ER kalsium sensorSTIM1 dan STIM2 dimediasi oleh situs-situs pengikatan Erg1 yang hadir dalampromotor dan berikut entri kalsium dan CREB fosforilasi mereka(61). STIM karena protein dan Ca2-selektifOrai1 channel membentuk molekul substrat untuk dioperasikan tokoentri kalsium, induksi mereka setelah aktivasi sel T mewakilicontoh lain dari Ca2-bergantung peraturan transkripsionaldari homeostasis kalsium.

Alternatif splicing tiga gen pengkodean sarco/endoplasmicendoplasma Ca2 - ATPase menghasilkan hingga 10 isoforms yang berbeda, yang SERCA2b ubiquitously dinyatakan di berbagaitingkat dalam semua jenis sel (62). Ekspresi gen SERCA2telah banyak dipelajari dan terbukti diatur oleh beberaparangsangan di berbagai jenis sel. Kalsium up-mengatur SERCA2ekspresi di jantung myocytes melalui calcineurin/NFATjalur (52, 63), efek yang diblokir oleh induksi glikogensintase kinase-3, pengatur negatif NFAT nuklirtranslokasi (64). Selanjutnya, mengatur Ca2 osilasiEkspresi SERCA2 di astrosit setelah faktor pertumbuhan reseptorstimulasi (65) dan dalam sel-sel epitel manusia lensa (66),Meskipun tidak ada bukti mengikat NFAT untuk SERCA2promotor. Selain itu, MAPK dan PKC tergantung induksiErg1 hasil di bawah peraturan gen SERCA2,Meskipun, sekali lagi, efek mungkin tidak langsung karena tidak fungsionalMengikat Erg1 situs ditemukan di promotor SERCA2(10, 67, 68)

Ca2 lain-dihasilkan efektor transkripsionalIsoform PKC "konvensional" diatur oleh diacylglycerol,yang mengikat C1 domain, dan oleh Ca2, yang mengikatC2 domain. Baru-baru ini, telah menunjukkan bahwa calpain-dimediasi.pengolahan proteolitik PKC di iskemik miokardium menghasilkangigih dan constitutively aktif bebas katalitik fragmen,PKC -CT (69), yang constitutively muncul diinti dan inducer ampuh dari nucleocytoplasmic bolak-balikdari HDAC5 mengikuti fosforilasi. Sebagai hasilnya, tergantung MEFjalur inflamasi gen de-repressed, merangsangsel-otonom respons peradangan transkripsional sebagaiditunjukkan oleh analisis genom-lebar dan mendalam RNA Sekuensing(70). Seperti yang ditunjukkan, karena calpain-dimediasi pengolahanPKC isoforms dapat terjadi dalam banyak jaringan mana kalsium adalahmeningkat oleh stres atau cedera, identifikasi PKC -CT sebagaiconstitutively aktif transkripsional regulator mungkin memiliki luaskonsekuensi untuk memahami dan mencegah patologisrespons transkripsional stres. Selain itu, di dekatstudi terkait, Olson dan rekan kerja mengidentifikasi mekanisme novel(71) yang dapat mencegah tergantung MEF jantung hipertropiSetelah CaMKII-induced nucleocytoplasmic bolak-balik dariHDAC4 (72, 73). Mekanisme dipicu oleh - adrenergikstimulasi reseptor dan mengatur jantung transkripsimelalui ofHDAC4(71) proteolisis diatur. Menariknya,N-terminal HDAC4 pembelahan produk, HDAC4-NT, selektifmenghambat aktivitas MEF2 tetapi tidak faktor respon serum,dengan demikian antagonizing tindakan prohypertrophic CaMKIIsignaling tanpa mempengaruhi kelangsungan hidup cardiomyocyte. Dengan demikian,HDAC4 berfungsi sebagai nexus molekuler untuk antagonistindakan jalur CaMKII dan PKA (71).

Menutup ucapanIon kalsium mengontrol Ca2 homeostasis melalui beberapamekanisme yang tumpang tindih, bertindak pada tingkat yang berbeda dan sering dalamberlawanan arah. Akibatnya, sel mencapai keseimbangan untukmenyesuaikan intraselular bebas dan intraorganellar konsentrasi kalsiumdi bawah kondisi fisiologis dan patologis. Buktiditinjau di sini jelas mendukung gagasan regulator mandiriloop oleh Ca2 yang mengatur ion Ca2 homeostasis. Thegambar belumlah lengkap, dan studi masa depan harus menjelajahimekanisme baru, seperti Ca2 potensi-tergantung translasikontrol Ca2 homeostasis oleh microRNAs, munculcabang dengan implikasi fisiologis penting sebagaiditunjukkan oleh peran mereka dalam peraturan saluran kalsium L-jenis selamaneuropatik sakit (74) dan di NCX1 peraturan di iskemikjantung cedera (75).