pengaruh penyempitan jalan nafas terhadap perubahan struktur jaringan saluran nafas pada pasien...

8/18/2019 Pengaruh Penyempitan Jalan Nafas Terhadap Perubahan Struktur Jaringan Saluran Nafas Pada Pasien Dengan Asma

1/14

Pengaruh Bronkokonstriksi terhadap Perubahan Struktur Jaringan

Saluran Nafas pada Pasien dengan Asma

Abstrak

Latar belakang

Asma ditandai dengan perubahan patologis struktur jalan napas, yang dikenal dengan

istilah airway remodeling (perubahan struktur jaringan saluran pernafasan). Perubahan ini

dihubungkan dengan hasil klinis jangka panjang yang lebih buruk serta dikaitkan dengan

peradangan eosinofilik. Penelitian secara in vitro menunjukkan bahwa kekuatan mekanik

tekanan yang timbul selama bronkokonstriksi dapat menyebabkan perubahan struktur jalan nafas

yang tidak dipengaruhi oleh proses inflamasi. Kami melakukan evaluasi berulang mengenai

pengaruh perubahan struktur jaringan saluran nafas yang disebabkan oleh bronkokonstriksi

(penyempitan saluran nafas) pada pasien dengan asma.

Metode

Kami secara acak membagi ! subyek dengan asma kedalam salah satu dari empat

protokol tantangan inhalasi yang dilakukan dengan satu jenis agen inhalasi sebanyak " kali

dengan jeda waktu ! jam. #ua uji aktif dengan menggunakan allergen dari debu tungau (yang

menyebabkan bronkokonstriksi dan peradangan eosinofilik) atau metakolin (yang menyebabkan

bronkokonstriksi tanpa peradangan eosinophilic)$ dua uji sebagai control, normal saline (yang

tidak menyebabkan bronkokonstriksi) atau pemberian albuterol diikuti dengan metakolin (untuk

mengontrol efek non bronchoconstrictor dari metakolin). %pesimen biopsy dari bronkus

diperoleh sebelum dan hari setelah selesainya tantangan.

Hasil

Alergen dan metakolin dengan segera menyebabkan bronkokonstriksi pada level yang

sama. Peradangan eosinophilic dari saluran nafas hanya meningkat pada kelompok alergen, pada

kedua kelompok baik kelompok alergen maupun kelompok metakolin mengalami remodeling,

sedangkan pada kedua kelompok control tidak terjadi remodeling saluran nafas. Ketebalan

kolagen&band subepitel meningkat rata&rata ', m pada kelompok alergen (kisaran interkuartil

*+-, /,/&",0) dan ,1 m pada kelompok metakolin (+-, /,"&",') (P 2/,// untuk

perbandingan dua kelompok uji dengan dua kelompok kontrol)$ pewarnaan asam&%chiff dariepitel (kelenjar lendir) juga meningkat, dengan rata&rata ', poin persentase pada kelompok

alergen (+-, ,/"&,) dan '," persen poin pada kelompok metakolin (+-, ,&,10) (P 3

/,//" untuk perbandingan dengan kontrol). 4idak ada perbedaan yang signifikan antara alergen

dan kelompok metakolin.


2/14

Kesimpulan

5ronkokonstriksi tanpa disertai peradangan dapat menyebabkan perubahan struktur saluran

napas pada pasien dengan asma. 4emuan ini memiliki pengaruh potensial pada manajemen pasien dengan asma.


3/14

Pendahuluan

Asthma merupakan penyakit umum saluran pernapasan yang bersifat kronis, secara klinis

ditandai oleh penyempitan saluran nafas yang bersifat reversibel. Keadaan ini mungkin timbulsetiap hari karena adanya paparan lingkungan dan diperparah oleh infeksi penyerta pada orang

yang peka dengan paparan alergen. #alam hal patologis, asma ditandai dengan peradangan

saluran napas dan perubahan struktural pada jaringan saluran napas, seperti hiperplasia epitel sel

goblet, deposisi kolagen subepitel, dan hipertrofi otot polos, keseluruhan perubahan ini disebut

sebagai remodeling saluran napas.&" %ejak uji inhalasi alergen pada asma atopic menginduksi

peradangan eosinophilic jalan napas dan perubahan dalam matriks ekstraselular, dan

berkurangnya kadar eosinofil pada jalan napas dilaporkan sebagai penanda berkurangnya

remodeling saluran napas,6 perubahan struktur dalam jaringan telah dianggap sebagai

konsekuensi dari peradangan eosinophilic pada saluran nafas.0 Paradigma ini, gagal untuk

memperhitungkan potensi kontribusi dari penyempitan saluran napas sebagai penyebabterjadinya remodeling pada saluran napas. 5ronkokonstriksi menghasilkan kekuatan mekanik

yang berlebihan di dalam saluran nafas sehingga menyebabkan kerusakan jaringan,! dan

kekuatan mekanik pada organ lainnya dapat menginduksi terjadinya remodeling jaringan.1&

Penelitian secara in&vitro dengan berbagai model menunjukkan bahwa kompresi e7&vivo epitel

saluran napas menyebabkan terjadinya perubahan yang mirip dengan remodeling secara in&

vivo.'&6 8leh karena itu kami berhipotesis bahwa penyempitan saluran napas yang diinduksi

oleh paparan allergen secara in vivo pada pasien dengan asma mungkin menjadi stimulus yang

cukup untuk menyebabkan terjadinya remodeling pada saluran napas dan terjadinya remodeling

tersebut tidak semata&mata tergantung pada eosinophil. 9ntuk menguji hipotesis ini, kami

melakukan penelitian menggunakan uji dengan paparan alergen (untuk menginduksi

bronkokonstriksi yang disertai dengan rekrutmen eosinophil) atau metakolin (untuk menginduksi

bronkokonstriksi saja) pada relawan yang memiliki asma atopic ringan. #ua kelompok tambahan

sukarelawan yang menderita asma sebagai kontrol, menjalani uji dengan diberi plasebo saline

(untuk kontrol prosedur uji) atau metakolin setelah mereka menerima albuterol untuk mencegah

terjadinya bronkokonstriksi (untuk mengendalikan setiap efek nonbronchodilator karena hal

lain). Pengaruh uji ini dievaluasi dengan menilai perubahan penanda remodeling saluran napas

dalam jaringan endobronkial diperoleh dengan bronkoskopi sebelum dan setelah uji dilakukan.

Metode

Subyek penelitian

Kami merekrut orang dewasa dengan asma yang memenuhi kriteria berikut : skin prick&test

positif untuk ekstrak allergen dari #ermatophagoides tungau debu rumah pteronyssinus,

reaktivitas saluran napas yang abnormal (didefinisikan sebagai konsentrasi provokatif metakolin

yang diperlukan untuk mengurangi ekspirasi paksa ;olume dalam detik *


4/14

*P?'/ kurang dari ! mg per mililiter), tidak ada riwayat merokok, dan hanya dalam pengobatan

dengan beta&agonis short&acting. %tudi ini disetujui oleh komite etika penelitian local dengan

memberikan persetujuan tertulis.

Protokol dan Pengukuran Klinis

5atas waktu studi ditunjukkan pada @ambar . Penilaian awal dilakukan spirometri, skin

prick test, dan pengukuran reaktivitas bronkial, dilanjutkan bronkoskopi yang pertama minimal

setelah hari dari penilaian awal. %ubyek kemudian dibagi dalam jumlah sama kedalam satu

dari empat kelompok uji alergen, metakolin, saline, atau metakolin didahului dengan albuterol.

Pengacakan kelompok dilakukan secara paralel. hari setelah pemeriksaan bronchoscopic

awal, subyek menjalani tiga tantangan inhalasi berturut&turut dalam jeda ! jam, diikuti oleh

pemeriksaan bronchoscopic kedua hari setelah tantangan terakhir.

%ubyek mencatat skor gejala harian didalam diary asma terkontrol yang telah divalidasi0 selama

untuk minggu sebelumnya dan minggu tantangan ulang.4antangan dengan alergen dan metakolindisesuaikan agar dapat menyebabkan pengurangan segera . 4antangan

alergen yang dilakukan dengan penggunaan Pro nebulier AP% (Baeger), seperti yang dijelaskan

sebelumnya, dan tantangan metakolin dan normal saline dilakukan sesuai rekomendasi.!

4antangan albuterol&metakolin awalnya dilakukan dengan cara menghirup albuterol nebulasi (6

mg) diikuti oleh pemberian konsentrasi ganda metakolin yang telah ditentukan pada skrining

untuk menginduksi penurunan '/> pada


5/14

4anpa pengetahuan tentang media tantangan, dihitung // sel dari masing&masing sampel cairan

bronchoalveolar lavage pada kode cytospin slide untuk menentukan persentase eosinofil. Kami

mengukur konsentrasi protein kationik eosinofil dalam cairan supernatan, menggunakan enyme&

linked immunosorbent assay komersial kit (D5E +nternasional), sesuai petunjuk produsen.

#ilakukan pewarnaan pada specimen biopsy mengetahui protein kationik eosinofil (=@',

#evelopment #iagnostik) untuk menghitung eosinophil (sel per milimeter persegi) dalam

mukosa jalan napas, seperti dipaparkan sebelumnya.'/

Perbaikan epitel dan !emodeling Jalan Nafas

%pesimen biopsi yang diwarnai secara imunohistokimia dengan menggunakan faktor

pertumbuhan transformasi F (4@


6/14

#ari ! relawan disaring, 6' yang memenuhi syarat untuk penelitian$ ! dari 6' subjek

kemudian secara acak dibagi kedalam empat kelompok tantangan (' dalam setiap kelompok)

dan menyelesaikan studi. #asar fungsi paru&paru, status atopik, dan persentase eosinofil dan

konsentrasi protein eosinofil kationik dalam cairan bronchoalveolar lavage tidak berbeda secara

signifikan antara empat kelompok

(4abel ).

"ungsi Paru dan #e$ala Skor

#alam kelompok tantangan dengan alergen atau metakolin, terjadi penurunan konsisten dan

serupa segera secara berarti (H %=) penurunan dan '', H ,>, masing&

masing kelompok. 4antangan saline tidak terjadi perubahan


7/14

masing), tapi tidak ada perbedaan yang signifikan antar kedua kelompok ini (P 3 /,0) (@ambar.

'). =pitel Ki0 immunoe7pression meningkat setelah tantangan, dengan perbedaan yang

signifikan antara kelompok tantangan dan kelompok kontrol (P 3 /,//). #alam kelompok

tantangan alergen dan metakolin meningkat secara signifikan (P 3 /,/ untuk setiap

perbandingan)$ tetapi tidak berbeda secara signifikan antara kelompok tantangan ini. 4idak ada

perubahan yang signifikan tantangan yang diinduksi dengan saline atau albuterol&metakolin.

Perubahan persentase epitel yang positif bagi pewarnaan PA% berbeda secara signifikan antara

kelompok setelah tantangan (P 3 /,//"). Perubahan yang diinduksi alergen dan metakolin& secara

signifikan lebih besar daripada perubahan yang disebabkan oleh saline (P 3 /,/ dan P 3 /,/,

masing&masing). Photomicrographs pada @ambar " adalah perwakilan contoh perubahan ini.

%etelah tantangan diulang, ketebalan sub&basement membran kolagen dalam submukosa

meningkat pada kelompok allergen (P 3 /,/) dan pada kelompok metakolin (P 3 /,/'), dengan

perbedaan yang signifikan antara kelompok tantangan dan kelompok kontrol (P 2/,//). 4idak

ada perubahan signifikan dalam kelompok saline atau kelompok albuterol&metakolin (@ambar. '

dan 4abel '). 4idak ada perbedaan yang signifikan dalam peningkatan ketebalan antarakelompok alergen dan metakolin (P 3 /,0). Perubahan submukosa di Ki0 immunoreactivity

juga terbukti setelah tantangan, dengan perbedaan yang signifikan antara kelompok tantangan

dan kelompok kontrol (P 2/,//). #ata individu peserta penelitian ditampilkan dalam gambar

sampai 0 di Eampiran 4ambahan.

&iskusi

Penelitian ini menunjukkan bahwa bronkokonstriksi berulang pada pasien asma menyebabkanremodeling saluran napas. Perubahan yang nyata hari setelah tantangan berulang saluran napas

dan dari stimulus independen yang menyebabkan bronkokonstriksi tersebut. -emodeling saluran

nafas muncul tidak tergantung dari perekrutan eosinophil ke dalam saluran nafas, remodelingsaluran nafas yang muncul setelah tantangan metakolin (tanpa induksi eosinophil) mirip dengan

remodeling saluran nafas yang muncul setelah tantangan alergen (diinduksi eosinofil). Temuanini memiliki implikasi untuk manajemen asma, karena remodeling saluran napasdikaitkan dengan penurunan fungsi paru&paru dan hilangnya bronkodilator reversibility.' %aat

ini, tujuan utama dari manajemen asma adalah untuk mengurangi gejala dan mengendalikan

penyakit ini dengan mengurangi peradangan pada saluran nafas. Iasil ini %tudi menunjukkan bahwa harus ada target tambahan untuk menstabilkan saluran napas dan mencegah terjadinya

bronkokonstriksi. %ebuah konsep yang muncul pada asma adalah bahwa unit trofik dari epitel&

mesenchymal melalui interaksi genetik dan lingkungan yang berpengaruh terhadap terjadinyaasthma.'6 Konsep ini mengidentifikasi epitel sebagai jaringan struktural utama. Kami

berpendapat bahwa sel&sel epitel, ketika diaktifkan, tidak hanya menyebabkan perekrutan seltetapi juga mengirimkan sinyal mesenchymal, yang menginduksi transformasi myofibroblast danmenginisiasi respon perbaikan luka sebagai factor kunci terjadinya asthma.'0 =pitel yang

dihasilkan 4@


8/14

ketebalan lapisan kolagen subepitel, yang merupakan indikasi perubahan akut dalam kolagen

saluran napas dan secara konsisten mempengaruhi proses signaling epitel mesenchymal. Iasil ini

diterjemahkan dalam bukti vitro dari relevansi kekuatan mekanik terhadap remodeling saluran pernafasan',6 dengan situasi in vivo pada pasien asma. #alam studi vitro juga telah

membuktikan bahwa kekuatan tekan dapat menginduksi hiperplasia sel goblet&dalam epitel J

dihubungkan dengan pengaruh 4@


9/14

Penelitian ini memberikan bukti bahwa bronkokonstriksi akibat dari stres epitel dan

inisiasi respon jaringan menyebabkan perubahan struktur saluran nafas. 4emuan ini tidak hanya

memiliki relevansi untuk pasien asma tetapi juga dapat memberikan penjelasan remodelingsaluran nafas pada pasien dengan batuk kronis." %tress epitel yang berulang dapat menyebabkan

terjadinya remodeling, pencegahan terjadinya bronkokonstriksi menjadi penting pada

manajemen asma. Kurangnya fokus pada pengendalian diameter saluran napas dapatmenjelaskan mengapa terapi glukokortikoid harian inhalasi tidak dapat menyebabkan perubahan

fungsi paru&paru pada penelitian jangka panjang pada usia prasekolah usia dan anak usia sekolah

."',"" Deskipun mengobat terjadinya inflamasi pada asma adalah pilihan pertama untuk mengendalikan penyakit, bronchial hyperresponsiveness sering tidak dinormalisasi oleh terapi

glukokortikoid inhalasi, terutama pada pasien dengan asma berat, dan diperlukan terapi

tambahan. Kami berspekulasi bahwa bronchoprotection berkelanjutan di samping untuk kontrol

peradangan, harus menjadi tujuan pada pasien tersebut untuk mencegah konsekuensi jangka panjang yang merugikan akibat dari remodeling saluran napas.


10/14

@ambar . Badwal penelitian dan perubahan pada volume eksiprasi paksa selama menit setelah

tantangan inhalasi pada apasien dengan asma.

Panel A menunjukkan jadwal penelitian. %krining dasar termasuk spirometry, tes alergi dengan

prick test, dan pengukuran reaktivitas bronkus dengan menggunakan tantangan metakolin (P?'/)

diikuti dengan periode pembersihan selama hari, kemudian dilakukan pemeriksaaan

bronkoskopik, pemeriksaan lain dilakukan hari kemudian setelah periode pembersihan.

#ibagi menjadi kelompok (' orang tiap kelompok) diacak kemudian dimasukkan kedalam

kelompok allergen, metakoline, saline dan albuterol yang diikuti pemberian metakolin kemudian


11/14

" kali tantangan inhalasi dilakuakn pada tiap kelompok pada hari /,' dan . Pemeriksaan

bronkoskopik terakhir dilakukan pada hari ke !.

Panel 5 menunjukkan rata rata perubahan standar deviasi setelah tantangan berulang pada

keempat grup.


12/14

4able . karkteristik subyek

Cote : P value bermkna bila p2/./6. sedangkan pada tbel semua p value /./6 artinya tidak ada

perbedaan karekteristik subyek tiap kelompok

4abel '. Perubahan pada keadaan klinis, cairan bronkoveolar lavage dan variable

imunohistokimia setelah tantangan berulang.

Cote : beda bermakna semua. P value membandingaan kelompok tantangan aktif dengan

control.


13/14

@ambar '. Perubahan pada marker dari peradangan eosinofilik dan remodeling jalan nafassetelah tes tantangan berulang.

%emua marker diukur sebelum dan sesudah tes tantangan berulang dengan allergen, metakolin,

albuterol yang disusul dengan pemberian metakolin, atau saline. @aris horiontal

menggambarkan nilai median dari ' subjek dari tiap grup. Panel a menunjukan perubahan

presentasi eosinophil pada perhitungan differensisasi sel dari sampel bronkoveolar&lavage


14/14

(5AE). Panel 5 menggambrkan perubahan eosinophil kationik protein (=KP) konsentrasi

didalam 5AE. Panel ? menunjukkan presentasi ekspresi imunoepital dari 4@< beta

dibandingkan total area epitel. Panel # emnunjukkan perubahan jumlah positif sel Ki&0

permilimeter dari panjang epitel. Panel = menunjukkan perubahan ketebalan endobronkial sub&

bassement membrane kolagen. Panel < emnunjukkan perubahan presentasi dari total area epitel

yang memberi hasil positif pada pengecatan acid&schiff. Panel A, ?, dan < digambarkan dalam

persen.

@ambar ". @ambaran Photomicrographs dari epitel saluran nafas dari biopsy bronkial sebelumdan sesudah tantangan inhalasi metakolin berulang

Panel Adan ? menunjukkan epitel saluran nafas sebelum tantangan, panel 5dan # menunjukkan

epitel setelah tantangan. %pecimen biopsy diwarnai secara imunohistokimia dengan antibody

kolagen type +++ (pada panel A dan 5) dan pewarnaan P=-+8#+? A?+# %?I+

pengaruh penyempitan jalan nafas terhadap perubahan struktur jaringan saluran nafas pada pasien...

Documents