Letrozole vs Clomiphene untuk Infertilitas dalam Sindrom Ovarium Polikistik

Latar Belakang

Clomiphene adalah lini pertama terkini dalam pengobatan infertilitas pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik, tapi inhibitor aromatase, termasuk letrozole, mungkin menghasilkan luaran kehamilan yang lebih baik.

Metode

Dalam penelitian tersamar ganda, multisentra ini, kami secara acak mengikutsertakan 750 perempuan, dengan rasio 1: 1, untuk diberikan letrozole atau clomiphene sampai lima siklus pengobatan, yang ditindaklanjuti dengan kunjungan untuk menentukan ovulasi dan kehamilan, diikuti dengan melacak kehamilan. Sindrom ovarium polikistik didefinisikan menurut kriteria Rotterdam dimodifikasi (anovulasi dengan baik hiperandrogenisme atau ovarium polikistik). Peserta berusia 18 sampai usia 40 tahun, memiliki setidaknya satu tuba fallopi paten dan rongga rahim normal, dan memiliki pasangan laki-laki dengan konsentrasi sperma minimal 14 juta per mililiter; Wanita itu dan pasangannya setuju untuk melakukan hubungan intim secara teratur dengan maksud konsepsi

selama penelitian. Hasil utama adalah kelahiran hidup selama masa pengobatan .

Hasil

Wanita yang yang diberikan letrozole, dijumpai dengan kelahiran hidup kumulatif yang lebih besar daripada mereka yang yang diberikan clomiphene (103 dari 374 [ 27,5 % ] vs 72 dari 376 [ 19,1 % ] , P = 0,007; rasio tingkat untuk kelahiran hidup, 1,44 ; Interval kepercayaan 95 % , 1,10-1,87) tanpa perbedaan yang signifikan secara keseluruhan pada anomali kongenital, meskipun ada empat anomali kongenital besar yang dijumpai pada kelompok letrozole versus satu kelainan yang dijumpai pada kelompok clomiphene ( P = 0,65 ). Tingkat ovulasi kumulatif lebih tinggi dijumpai pada kelompok letrozole dibandingkan dengan keompok clomiphene ( 834 dari 1352 siklus pengobatan [ 61,7 % ] vs 688 dari 1.425 siklus pengobatan [ 48,3 % ] , P < 0,001 ). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dalamm hal keguguran ( 49 dari 154 kehamilan di Kelompok yang memakai letrozole[ 31,8 % ] dan 30 dari 103 kehamilan pada kelompok clomiphene [ 29,1 % ] ) atau kehamilan kembar ( 3,4 % dan 7,4 % , masing-masing). Clomiphene dikaitkan dengan tingginya kejadian muka memerah, dan letrozole dikaitkan dengan insiden dari kelelahan dan pusing yang lebih tinggi. Rasio efek samping lainnya adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan. Kesimpulan

Dibandingkan dengan clomiphene, letrozole dikaitkan dengan tinggi kelahiran yang hidup dan tingkat ovulasi di antara wanita infertil dengan sindrom ovarium polikistik. (Didanai oleh Eunice Kennedy Shriver National Institute of Health Anak dan Pembangunan Manusia dan lainnya; Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00719186.)

Sindrom ovarium polikistik, yang didiagnosis atas dasar hiperandrogenisme, oligo - ovulasi dengan terkait oligomenore, dan polikistik ovarium pada ultrasonografi, mempengaruhi 5 sampai 10 % dari usia reproduktif wanita dan merupakan penyebab paling umum dari anovulasi infertility. Meskipun sindrom ini adalah gangguan reproduksi - metabolisme kompleks, aksis hipotalamus - hipofisislah yang menjadi sasaran lini pertama terapi ovulasi - induksi . clomiphene sitrat, modulator reseptor estrogen selektif yang antagonis umpan balik negatif estrogen di hipotalamus, yang berakibat pada peningkatan stimulasi ovarium oleh endogen gonadotropin, telah digunakan untuk indikasi ini selama beberapa dekade.

Clomiphene memiliki beberapa kelemahan, termasuk efikasinya secara keseluruhan yang buruk (hanya tingkat 22 % dari kelahiran hidup sampai dengan enam siklus clomiphene di studi kami sebelumnya), rasio kehamilan multiple yang relatif tinggi ( 3 sampai 8 % ) dibandingkan dengan tingkat prevalensi yang terkait dengan konsepsi tanpa bantuan ( < 1 % ), dan efek samping yang tidak diinginkan, termasuk perubahan suasana hati dan muka memerah. Kegagalan yang dijumpai baik pada ovulasi ( resistance clomiphene ), yang terjadi pada 25 % dari pasien dalam kelompok clomiphene kita sebelumnya, atau untuk hamil dengan ovulasi (Kegagalan clomiphene) sering mengakibatkan penggunaan pilihan pengobatan untuk infertilitas yang lebih mahal yang bias saja dihubungkan dengan tingkat multi- kehamilan yang lebih tinggi dan peningkatan risiko dari sindroma hiperstimulasi ovarium.

Perkembangan yang efektif, sederhana, dan aman dari pengobatan untuk infertilitas merupakan tujuan kesehatan publik yang penting. Metformin meningkatkan aksi insulin dan anovulasi. Namun dalam uji sebelumnya, pengobatan dengan metformin sendiri atau dalam kombinasi dengan clomiphene tidak lebih unggul dibandingkan dengan pemberian clomiphene tunggal. Percobaan lain telah mengkonfirmasikan penemuan ini. Inhibitor aromatase, yang memblokir sintesis estrogen, secara langsung mempengaruhi hipotalamus. Fungsi hipofisis - ovarium dan secara teoritis mungkin meningkatkan rasio kehamilan. Potensi keuntungan inhibitor aromatase dibandingkan modulator receptor estrogen termasuk yang selektif adalah tercakupnya stimulasi hormonal endometrium yang lebih fisiologis, rasio kehamilan multiple yang lebih rendah setelah dilakukan melalui perekrutan folikel tunggal, profil efek samping yang lebih baik dengan gejala vasomotor dan mood yang lebih sedikit, klirens yang lebih cepat, sehingga mengurangi kemungkinan pemaparan perikonsepsi. Namun , potensi teratogenik janin tetap menjadi perhatian dengan letrozole (lihat Lampiran Tambahan , tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org ) . Kami merancang double - blind , multicenter , percobaan secara acak untuk menguji hipotesis bahwa letrozole akan unggul untuk clomiphene sebagai pengobatan infertilitas dan akan memiliki profil keamanan yang serupa .

Metode

Studi Pengawasan

Kami sebelumnya melaporkan alasan percobaan dan Ringkasan protokol rinci , serta metode studi

dan karakteristik awal penuh partisipan penelitian. Protokol ( tersedia di NEJM.org ) dirancang oleh komite pengarah dari Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Kesehatan dan Pembangunan Manusia ( NICHD ) Reproduksi Pengobatan Jaringan dan telah disetujui sebelumnya Studi inisiasi oleh kedua Institutes Nasional dari dewan penasihat kesehatan yang ditunjuk dan data dan papan pemantauan keamanan ; papan terakhir kemudian mengawasi penelitian . Kami memperoleh sertifikat kerahasiaan dan mendirikan data

dan repository spesimen.Letrozole digunakan di bawah aplikasi Investigational Obat Baru ( nomor 101.671 ) untuk Food and Drug Administration ( FDA ) . Kelembagaan dewan peninjau pada setiap pusat menyetujui protokol , dan semua peserta ( wanita dan pasangan pria mereka ) memberikan ditulis diinformasikan persetujuan . Pendaftaran dimulai pada bulan Februari 2009 dan selesai pada Januari 2012. Semua data

entri , manajemen data , dan analisis yang terkoordinasi atau dilakukan di Pusat Kolaborasi Statistik di Science di Yale University, Data koordinasi pusat penelitian ini . semua draft naskah ditulis oleh pertama dan

penulis terakhir dengan masukan dari semua penulis . itu komite pengarah dari Medicine Reproduksi

Jaringan vouches untuk akurasi dan kelengkapan dari data . Semua penulis menjamin untuk kesetiaan dari studi untuk protokol . pasien Sebanyak 750 wanita infertil 18 sampai 40 tahun usia dengan sindrom ovarium polikistik yang memiliki tidak ada gangguan medis utama dan yang tidak minum obat pengganggu ( terutama seks steroid , obat infertilitas lainnya , dan sensitizer insulin , seperti yang dijelaskan dalam protokol penelitian ) , mereka pasangan pria , dan neonatus mereka berpartisipasi dalam Studi. Kami menggunakan dimodifikasi Rotterdam criteria1 untuk mendiagnosis sindrom ovarium polikistik . Oleh karena itu , semua wanita yang berpartisipasi memiliki ovulasi disfungsi dikombinasikan dengan hiperandrogenisme ( pada dasar hirsutism9 atau testosteron meningkat level10 ) , ovarium polikistik ( didefinisikan oleh peningkatan jumlah folikel antral kecil [ 12 folikel yang adalah < 10 mm diameter ] atau individu meningkat volume ovarium [ > 10 cm3 ] di 1 ovarium ) , atau Keduanya. Gangguan lain yang meniru sindrom ovarium polikistik, termasuk penyakit tiroid dan prolaktin berlebih , yang dikesampingkan . Kriteria kelayakan tambahan setidaknya satu paten tuba fallopi dan rongga rahim normal, sebagaimana ditentukan oleh sonohisteroskopi ( atas dasar dari adanya cairan bebas di panggul ) , hysterosalpingography , sebuah histeroskopi gabungan dan laparoskopi , atau bukti adanya kehamilan intrauterine dalam 3 tahun sebelumnya ; pasangan laki-laki dengan konsentrasi sperma minimal 14 juta per mililiter , dengan motilitas didokumentasikan sesuai dengan Poin cutoff Organisasi Kesehatan Dunia , 11 di di setidaknya satu ejakulasi selama tahun sebelumnya ; dan komitmen pada bagian dari para wanita dan mereka mitra untuk melakukan hubungan intim secara teratur selama belajar dengan maksud kehamilan .

Studi Ikhtisar

Setelah menstruasi spontan atau penarikan perdarahan diinduksi dengan pemberian progestin ( medroxyprogesterone acetate [ Provera ] , 5 mg per hari untuk 10 hari ) , 750 wanita secara acak baik clomiphene citrate ( 50 mg per hari ) atau letrozole ( 2,5 mg per hari ) dalam rasio 1: 1 di blok permuted

dua , empat , atau enam , dimulai pada siklus hari 3 untuk 5 hari dan hingga lima siklus menstruasi . dosis

meningkat pada siklus berikutnya di kedua pengobatan kelompok dalam kasus response ( progesteron

Tingkat selama fase midluteal , < 3 ng per mililiter ) atau respon ovulasi miskin ( progesteron tingkat indikasi ovulasi tetapi dengan nilai-nilai pengelompokan tepat di atas titik cutoff [ lihat Tambahan Lampiran ] ) , dicatat dalam 2 % pengobatan 2777 siklus . Dosis harian maksimum clomiphene adalah 150 mg ( tiga pil ) , dan harian maksimum dosis letrozole adalah 7,5 mg ( tiga pil ) , baik diberikan selama 5 hari . Penyidik memiliki pilihan untuk menginduksi perdarahan menstruasi dengan medroxyprogesterone asetat setelah siklus anovulasi ; ini

Pilihan yang dilakukan di 309 dari 1255 anovulasi siklus ( 24,6 % ) . Pasangan diperintahkan untuk memiliki

hubungan rutin 2-3 kali seminggu , dan perempuan terus buku harian intercourse . ovulasi prediktor kit tidak digunakan . Obat studi yang dibeli - clomiphene citrate ( Clomiphene , Teva Pharmaceuticals USA ) dan letrozole ( Femara , Novartis Pharmaceuticals ) yang overencapsulated terlihat sama , diuji , dan dikemas oleh perusahaan pemasok komersial ( Almac Layanan Klinik ) . Tidak ada plasebo digunakan , karena kedua obat diberikan untuk hal yang sama durasi dan dengan peningkatan bertahap yang sama di dosis . Produsen tidak memiliki peran dalam penelitian ini . Semua nilai-nilai laboratorium dilaporkan ditentukan

oleh laboratorium pusat Laboratorium ( Ligan Inti , University of Virginia ) . Peserta yang dikandung diikuti sampai kehamilan intrauterin layak diamati ( janin gerak jantung divisualisasikan pada ultrasonografi )

dan kemudian dirujuk untuk perawatan prenatal . hasil dilacak melalui review ibu dan catatan medis bayi . Peserta yang disampaikan memiliki pilihan untuk berpartisipasi dalam terpisah , FDA - mandat registry kehamilan ( setelah memberikan persetujuan tertulis untuk partisipasi registry ) bahwa pemeriksaan yang diperlukan bayi dengan dokter anak perkembangan berkualitas atau genetika dalam waktu 6 minggu setelah melahirkan ; 73,1 % dari pasangan ( 128 dari 175 pasangan ) dengan kelahiran hidup berpartisipasi dalam

registry ini , dan kami telah memasukkan hasil pengujian untuk anomali dalam laporan kami efek samping . Registry yang sedang berlangsung ini berikut bayi hingga 3 tahun untuk keterlambatan perkembangan

( ClinicalTrials.gov nomor , NCT00902382 ) .

Hasil

Hasil utama adalah kelahiran hidup selama masa pengobatan . Hasil sekunder termasuk ovulasi , keguguran , kelahiran tunggal , dan anomali kongenital . Efek samping serius yang didefinisikan sebagai peristiwa yang fatal atau segera mengancam jiwa , yang parah atau permanen menonaktifkan , atau yang diperlukan atau lama rawat inap rawat inap ; overdosis ( disengaja atau tidak disengaja ) ; kelainan kongenital ; keguguran setelah 12 minggu kehamilan ; dan setiap peristiwa dianggap serius oleh penyidik situs utama .

Analisis Statistik

Penelitian ini dirancang untuk memiliki 81 % kekuatan untuk mendeteksi perbedaan mutlak 10 persen secara kumulatif proporsi hidup - lahir antara pengobatan kelompok ( 20 % pada kelompok clomiphene pada Berdasarkan hasil untuk kelompok clomiphene satunya setelah lima siklus di study2 kami sebelum vs 30 % di kelompok letrozole ) , dengan menggunakan chisquare Pearson Tes pada tingkat signifikansi dua sisi dari 0,05 . Kami menghitung bahwa analisis akan membutuhkan sampel 300 pasien per kelompok perlakuan , yang

kami meningkat menjadi 375 untuk memungkinkan tingkat putus sekolah dari 20 % . Sebuah uji chi -square ( atau uji Fisher jikasetiap hitungan frekuensi itu < 5 ) digunakan untuk pengujian Perbedaan antara kedua kelompok perlakuan . Untuk semua variabel kontinu , mean dan standar deviasi dalam setiap kelompok dilaporkan . Kami menggunakan kurva Kaplan - Meier untuk melaporkan waktu dari pengacakan untuk hidup kelahiran menurut untuk kelompok perlakuan dan sesuai perlakuan kelompok dan tertile indeks massa tubuh ibu

( BMI ) . Sebuah tes log - rank digunakan untuk menguji interaksi antara BMI tertile dan pengobatan studi

berkaitan dengan waktu dari pengacakan untuk hidup kelahiran . Meskipun kelompok BMI ini tidak ditetapkan sebelumnya dalam protokol penelitian , studi kami sebelumnya telah menyarankan bahwa BMI mempengaruhi infertilitas pengobatan pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik . Untuk menghindari kesalahan I jenis dari beberapa perbandingan , kami tidak mengeksplorasi berbagai BMI stratifikasi tetapi digunakan tertiles sederhana . semua analisis dilakukan dengan menggunakan software SAS , versi 9.2 ( SAS Institute ) . Data dianalisis sesuai dengan prinsip intention-to - treat .

Hasil

Karakteristik Pasien

Sebanyak 750 pasien dengan ovarium polikistik Sindrom secara acak ditugaskan untuk pengobatan

kelompok ( Gambar . S1 di Lampiran Tambahan ) , dan kedua kelompok baik cocok pada awal ( Tabel 1 ) . Yang terdaftar pasien terakhir selesai mengambil obat studi pada bulan Juli 2012, dan kelahiran terakhir dilaporkan pada bulan Februari 2013. Total A dari 158 perempuan ( 85 dari 376 dalam kelompok clomiphene

[ 22,6 % ] dan 73 dari 374 dalam kelompok letrozole [ 19,5 % ] , P = 0,30 ) putus atau dikeluarkan dari jauh

analisis , dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan dalam alasan untuk penarikan

( Tabel S1 di Lampiran Tambahan ) .

Kelahiran hidup dan Hasil Sekunder

Kelompok perempuan yang menerima letrozole memiliki lebih kelahiran hidup kumulatif dari kelompok perempuan yang menerima clomiphene ( 103 dari 374 wanita [ 27,5 % ] vs 72 dari 376 [ 19,1 % ] , P = 0,007 ; laju rasio kelahiran hidup dengan letrozole , 1,44 ; Kepercayaan 95 % Interval , 1,10-1,87 ) ( Tabel 2 dan Gambar . 1A ) . Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan tingkat hidup - kelahiran sesuai perlakuan siklus ( Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan ) . Kami melakukan analisa sesuai dengan tertile dari

keibuan BMI ( Gambar . 1B, 1C , 1D dan ) . baik studi pengobatan dan BMI tertile yang signifikan

Faktor-faktor di hasil utama kelahiran hidup ( P = 0,009 dan P < 0,001 ) , tetapi tidak ada yang signifikan

Interaksi terdeteksi ( P = 0,42 ) . itu tingkat hidup - lahir setelah siklus anovulasi yang sama dengan dan tanpa penarikan progestin induced pendarahan pada kedua kelompok perlakuan (lihat Lampiran Tambahan ) .

Tingkat kehilangan kehamilan setelah pembuahan adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan ( Tabel 2 , dan Tabel S3 di Lampiran Tambahan ) . itu Tingkat ovulasi secara signifikan lebih tinggi dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene pada setiap kunjungan bulanan ( P < 0,01 untuk semua perbandingan ) dimulai dengan Kunjungan kedua ( Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan ) . Di antara pasien yang mengalami ovulasi , ada kesempatan secara signifikan lebih besar dari kehamilan tunggal dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene ( P = 0,03 ) . itu rasio jenis kelamin pada saat kelahiran anak perempuan disukai ( Tabel 2 ) .

Kejadian yang merugikan dan Kehamilan dan Komplikasi Neonatal

Tiga efek samping serius yang berhubungan dengan ovariancyst Pembentukan terjadi selama pengobatan infertilitas : dua dengan letrozole ( korpus luteum pecah kista pada satu pasien dan rawat inap untuk

drainase dan penghapusan kista ovarium pada pasien yang lain ) dan satu dengan clomiphene ( ovarium

torsi ) ( Tabel 3 ) . Clomiphene dikaitkan dengan kejadian secara signifikan lebih tinggi dari muka memerah ;

letrozole dikaitkan dengan signifikan lebih tinggi insiden kelelahan dan pusing . Selama kehamilan , komplikasi yang paling umum adalah kehamilan diabetes , diikuti dengan preeklampsia atau eklampsia , persalinan prematur , dan ketuban pecah dini membran , dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan ( Tabel S4 dalam Tambahan Usus Buntu). Ada lima bawaan utama anomali ( empat dengan letrozole dan satu dengan clomiphene ) ; perbedaan antara kelompok tidak signifikan ( P = 0,65 ) ( Tabel 3 , dan Tabel S5

dalam Lampiran Tambahan ) . Yang paling umum komplikasi neonatal adalah penyakit kuning , pernapasan

sindrom gangguan , kondisi yang membutuhkan rawat inap selama lebih dari 3 hari , dan intrauterine

pembatasan pertumbuhan , tanpa perbedaan yang signifikan antara kelompok perlakuan .

Pengobatan Efek lainnya

Kami mencatat ada perbedaan yang signifikan dalam BMI ibu atau variabel metabolik antara atau dalam kelompok dari awal sampai midluteal - fase terakhir kunjungi dalam penelitian ini ( Tabel S6 di Tambahan Usus Buntu). Dibandingkan dengan letrozole , clomiphene dikaitkan dengan peningkatan biokimia

hyperandrogenemia dan perbaikan subjektif di hirsutisme ( Tabel 4 ) . Namun , letrozole adalah dikaitkan dengan penurunan lebih besar dalam antral yang count folikel ( dan penurunan tingkat antimllerian

hormon ) , peningkatan yang lebih rendah dalam endometrium ketebalan , dan estradiol secara signifikan lebih rendah tingkat dalam fase midluteal .

Diskusi

Kami menemukan bahwa letrozole lebih efektif sebagai perawatan kesuburan dibandingkan clomiphene pada wanita dengan sindrom ovarium polikistik . ovulasi, konsepsi , kehamilan , dan kelahiran hidup secara signifikan lebih mungkin setelah pengobatan dengan letrozole . Tingkat keguguran , kehamilan rata-rata durasi dan berat lahir , dan tingkat komplikasi neonatal ( termasuk anomali ) melakukan

tidak berbeda secara signifikan antara kelompok perlakuan . Meskipun tingkat kehamilan kembar lebih rendah dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene , penelitian kami adalah underpowered untuk mendeteksi betweengroup signifikan Perbedaan ( 23 % listrik dengan tingkat alpha 0,05 ) . Tingkat kelahiran - cacat secara keseluruhan mirip pada kedua kelompok pengobatan, tetapi ada empat anomali kongenital utama dalam kelompok letrozole dan satu di kelompok clomiphene ; perbedaan ini tidak signifikan tetapi mengingat ukuran kelompok , kita tidak dapat mengesampingkan perbedaan potensial . Kedua obat yang digunakan dalam penelitian kami telah ditunjuk oleh FDA sebagai kategori kehamilan X ( meskipun clomiphene disetujui untuk induksi ovulasi ) . Jenis anomali terlihat dengan letrozole dalam penelitian kami yang beragam , sebuah temuan yang berpendapat terhadap mekanisme umum . Selain itu, Harga anomali lebih rendah dibanding yang dilaporkan dalam sebuah studi berbasis populasi yang besar di Australia yang tingkat kelahiran - cacat diperiksa setelah cara apapun reproduksi dibantu ( 8,4 % ) atau induksi ovulasi ( 6,4 % ) . 12 Kami berspekulasi bahwa tingkat yang lebih tinggi di Australia mungkin karena mapan nasional kelahiran - cacat registri dengan pelaporan wajib semua anomali terdeteksi saat lahir atau dalam periode neonatal . Kami memeriksa kehamilan ,

kelahiran , dan catatan neonatal dari semua kelahiran hidup ;Selain itu , hampir tiga perempat dari neonatus

menjalani pemeriksaan fisik oleh tenaga medis dilatih dalam mendeteksi kelainan kongenital . Data kami menunjukkan bahwa tingkat anomali yang sama dengan dua perlakuan kami mengevaluasi , dan angka ini juga mirip dengan tingkat dalam populasi yang sehat , wanita subur yang dikandung tanpa menjalani pengobatan untuk dibantu reproduksi ( 5,8 % ) . Tingkat hidup - kelahiran lebih tinggi dengan letrozole dibandingkan dengan clomiphene antara perempuan dengan sindrom ovarium polikistik dalam penelitian kami . uji coba sebelumnya tampaknya telah kurang bertenaga untuk mendeteksi perbedaan dalam tingkat hidup - kelahiran , tidak memiliki cukup penyembunyian tugas studi - kelompok , atau tidak memungkinkan untuk siklus diulang untuk mencapai respon ovulasi dengan peningkatan dose. Dua dirancang dengan baik , yang disponsori industri , multicenter , fase 2 studi , baik yang diacak , double-blind , dosis - temuan , studi noninferiority , dibandingkan anastrozole dengan clomiphene ( yang terakhir dengan dosis harian 50 mg ) pada wanita dengan oligoovulation

( sebagian besar di antaranya memiliki polikistik yang sindrom ovarium ) , dengan ovulasi sebagai primary

outcome. Kedua studi menyimpulkan bahwa pengobatan dengan anastrozole kurang efektif daripada

Tentu saja 5 hari clomiphene . Hasil berbeda-beda dengan obat-obatan serupa dapat mencerminkan lebih besar

penekanan aromatase dengan letrozole dibandingkan dengan anastrozole.16 Ketika diberikan kepada wanita dengan sejarah kanker payudara yang tengah menjalani ovarium stimulasi dengan gonadotropin , letrozole adalah dikaitkan dengan tingkat estradiol secara signifikan lebih rendah selama pengobatan daripada yang anastrozole dalam daerah - bawah - analisis kurva .

Kami atribut temuan kami estradiol yang lebih rendah tingkat dan kadar progesteron tinggi selama

fase midluteal dengan letrozole dibandingkan dengan clomipheneuntuk berkelanjutan aromatase penghambatan ke fase luteal . Profil hormon ini , terhadap ekspektasi , mungkin menyebabkan endometrium tipis selama fase midluteal . sebelumnya studi kami menunjukkan bahwa tingkat awal yang lebih tinggi dari sex hormone - binding globulin , dibandingkan dengan tingkat yang lebih rendah , dan indeks androgen bebas lebih rendah di

awal , dibandingkan dengan indeks yang lebih tinggi , yang terkait dengan tingkat hidup - kelahiran meningkat . kami observasi dengan letrozole menunjukkan peningkatan yang dalam hiperandrogenisme mungkin tidak diperlukan untuk meningkatkan tingkat ovulasi dan live- kelahiran .

Proporsi pasien obesitas dalam penelitian kami populasi lebih besar dari proporsi di populasi penelitian di negara-negara lain , tetapi berarti BMI adalah reflektif dari populasi AS wanita dengan sindrom ovarium polikistik dan hampir identik dengan yang di trial2 kami sebelumnya dan US percobaan multicenter lainnya , meskipun sedikit Kriteria diagnostik yang berbeda untuk polikistik yang Sindrom ovarium . Tidak ada bukti jelas bahwa khasiat relatif berbeda sesuai dengan BMI tertile . Data kami saat ini dan sebelumnya menunjukkan fekunditas yang pada wanita dengan ovarium polikistik sindrom dapat sangat ditingkatkan dengan intervensi yang memiliki pengaruh yang kecil pada BMI atau lainnya variabel metabolik .

Kami tidak memerlukan intervensi gaya hidup sebelum pendaftaran . Meskipun intervensi tersebut

direkomendasikan oleh para ahli , saat ini belum ada bukti dari uji klinis berkualitas tinggi yang mereka

meningkatkan hasil kehamilan di women.23 obesitas Kami meninggalkan pilihan merangsang penarikan perdarahan setelah siklus anovulasi ke situs penyidik kebijaksanaan dan tidak menemukan efek samping dari

penarikan pendarahan pada fekunditas , berbeda dengan temuan di studi. sebelumnya potensi lain

Kelemahan penelitian adalah relatif tinggi Tingkat putus sekolah ; Namun , hal ini mirip dengan putus dengan

Tingkat dalam kelompok clomiphene dalam penelitian kami sebelumnya ( 26 % ) 2 dan tingkat dalam multicenter yang sama percobaan yang melibatkan 320 pasien ( 19 % ) . Kami berspekulasi bahwa tingkat putus sekolah mungkin relatif tinggi percobaan infertilitas seperti itu karena seorang wanita atau laki-laki nya

Pasangan mungkin individual menghentikan partisipasi . Kegagalan kumulatif setelah pengobatan beberapa

siklus juga dapat berkembang biak keputusasaan dan keinginan untuk mencari terapi infertilitas alternatif .

Sebagai kesimpulan , penelitian kami menunjukkan bahwa letrozole lebih unggul clomiphene sebagai pengobatan untuk anovulasi infertilitas pada wanita dengan polikistik yang Sindrom ovarium . Letrozole dikaitkan dengan tingkat hidup - kelahiran dan ovulasi yang lebih tinggi . Lebih Jauh Studi dengan jumlah yang lebih besar dari bayi adalah diperlukan untuk memperjelas risiko keselamatan dan teratogenik dengan letrozole dibandingkan dengan orang-orang dengan infertilitas lainnya terapi .