BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Uraian Tanaman

Kedudukan tanaman ciplukan (Physalis angulata L) dalam sistematika

(taksonomi) tanaman dapat diklasifikasikan sebagi berikut:

2.1.1 Klasifikasi Tanaman Herba Ciplukan

Kingdom : Plantae (Tumbuhan)

Divisi : Magnoliophyta (Tumbuhan berbunga)

Kelas : Magnoliopsida (berkeping dua / dikotil)

Ordo : Solanales

Famili : Solanaceae

Genus : Physalins

Species : Physalisn angulate (L.) (13)

2.1.2 Nama Daerah

Sunda : Cicendedet

Jawa : Kopokopokan

Palu : Ciplukan

Makasar : Koto-koto

2.1.3 Morfologi Tumbuhan

Physalis angulata (L) umumnya dikenal dengan ciplukan adalah herba

yang memiliki akar, batang, daun, bunga, buah, dan biji. Akar tunggang dan

serabut, berbentuk bulat, dan berwarna putih percabangannya tumbuh melebar

kesamping dan bahkan sebagian mendatar hingga menyentuh tanah, tingginya

bisa mencapai 2 m, percabangan terjadi pada daun keenam hingga kesepuluh.

Daun berwarna hijau, permukaan berbulu, bentuk meruncing, berurat jelas, tulang

daun menyirip, daun bergerigi pada bagian tepinya, ujung daun meruncing,

pangkal daun runcing, panjang daun 5-12 cm dan lebar 4-7 cm, daun tipis cepat

layu, berbau langu, dan rasanya sangat pahit. Panjang tangkai daun berkisar 2-3

cm, dan berwarna hijau. Bunga berbentuk tunggal muncul dari ketiak daun yang

terdiri dari tangkai bunga berwarna kuning berbentuk lonceng. Tangkai sari dan

tangkai putik setelah terjadi persarian pada bunga bakal buah tumbuh menjadi

buah, kulit buah semula berwarna hijau keputihan.

C

Gambar 2.1 Tanaman Ciplukan(13)

Keterangan :

A : Buah

B : Batang

C : Tangkai

D : Daun

2.1.4 Kandungan Kimia

Ciplukan merupakan salah satu jenis tumbuhan dari famili

Solanaceae .Komponen kimia tanaman Ciplukan antara lain sebagai berikut: asam

klorogenat,asam elaidat, asam sitrat, asam malat, kriptoxantin, fisalin, tripeoid,

flavonoid, saponin, tanin, polifenol. Adapun kandungan terpenting yang berefek

sebagai Antidiabetik yaitu flavonoid, polifenol dan tanin.

2.1.5 Kegunaan Tanaman

Tanaman Cipluka (Physalisn angulate L) digunakan masyarakat dalam

pengobatan tradisional sebagai obat gusi berdarah, obat bisul dan mulas. Daunnya

berkhasiat sebagai obat bisul, obat bengkak dan peluruh seni. Akar ciplukan dapat

digunakan sebagai obat cacing yang berada di rongga perut, seduhan akar

ciplukan dapat digunakan sebagai obat sakit demam. Saponin yang terkandung

dalam ciplukan memberikan rasa pahit dan berkhasiat sebagai anti tumor dan

mmenghambat pertumbuhan kanker, terutama kanker usus. Flavonoid, tanin dan

polifenol berkhasiat sebagai antioksidan.

2.2 Uraian Tanaman Daun Jambu Biji

Kedudukan tanaman Jambu biji (Psidium guajava L) dalam sistematika

(taksonomi) tanaman dapat di klasifikasikan sebagai berikut:

2.2.1 Klasifikasi Tanaman

Kingdom : Plantae

Divisi : Magnoliophyta

Kelas : Magnoliopsida

Ordo : Myrtales

Famili : Myrtaceae

Genus : Psidium

Spesies : Psidium guajava L

2.2.2 Nama Daerah

Sunda : Jambu klutuk

Bali : Sotong

Madura : Jambu bhender

Ambon : Lutuhatu

Sulawesi : Gayawas, Dambu

2.2.3 Morfologi Tanaman

Daun jambu biji tergolong daun tidak lengkap karena hanya terdiri tangkai

(petiolus) dan helaian (Lamina) saja yang disebut daun bertangkai. Dilihat dari

letak bagian terlebarnya pada daunnya bagian terlebar daun jambu biji (Psidium

guajava L) berada ditengah-tengah dan memiliki bagian jorong karena

perbandingan panjang : lebarnya adalah 1,5-2 : 1(13-15 : 5,6-6 Cm). Daun jambu

biji (Psidium guajava L) memiliki tulang daun yang menyirip yang mana daun

inimemiliki satu ibu tulang yang berjalan dari pangkal ke ujung dan merupakan

terusan tangkai daun dari ibu tulang kesamping, keluar tulang-tulang cabang,

sehingga susunannya mengingatkan kita pada susunan sirip ikan. Jambu biji

memiliki ujung daun yang tumpul, pada umumya warna daun bagian atas tampak

lebih hijau jika dibandingkan sisi bawa daun. Tangkai daun berbentuk selindris

dan tidak menebal pada bagian tangkainya.

A

B

Gambar 2.2 Tanaman Daun Jambu Biji(13)

Keterangan:

A : Daun

B : Tangkai

2.2.4 Kandungan kimia

Daun jambu biji merupakan salah satu jenis tumbuhan dari famili

Myrtaceae, komponen kimia daun jambu biji (Psidium guajava L) antara lain

psidiloat, asam ursolat, asam kratetegolat, asam guaiavolat, kuersetin dan minyak

atsiri.Daun jambu biji memiliki kandungan terpenting yaitu tanin dan polifenol

yang merupakan antioksidan yang dapat meningkatkan konsentrasi insulin dalam

plasma.

2.2.4.1 Alkalod

Alkaloid (Gambar 2.2) merupakan sekelompok metabolit sekunder alami

yang mengandung nitrogen yang aktif secara farmakologis yang berasal dari

tanaman, mikroba, atau hewan. Dalam kebanyakan alkaloid, atom nitrogen

merupakan bagian dari cincin. Alkaloid secara biosintesis diturunkan dari asam

amino. Nama alkaloid berasal dari kata “alkalin” yang berarti basa yang larut air.

Sejumlah alkaloid alami dan turunannya telah dikembangkan sebagai obat untuk

mengobati berbagai macam penyakit seperti morfin, reserpine, dan taxol(14).

Gambar 2.2 Struktur Kimia Alkaloid(15)

2.2.4.2 Flavonoid

Flavanoid (Gambar 2.3), turunan 1,3-difenilpropan, merupakan sekelompok

produk alami yang luas dan tersebar dalam tanaman tingkat tinggi. Kelompok

senyawa ini juga ditemukan dalam tanaman tingkat rendah seperti algae.

Kebanyakan flavonoid merupakan senyawa berwarna kuning, dan beberapa pada

warna kuning bunga dan buah, yang mana flavonoid ini berada sebagai glikosida.

Kebanyakan flavonoid merupakan senyawa antioksidan yang paten. Beberapa

flavonoid mempunyai sifat anti-inflamasi, anti-hepatotoksik, anti-tumor, anti-

mikroba, dan anti-virus. Beberapa obat tradisional dan tanaman obat mengandung

flavonoid sebagai senyawa bioaktif. Sifat antioksidan flavonoid yang ada pada

buah-buahan dan sayuran segar diduga berkontribusi pada kemampuannya untuk

melindungi tubuh terhadap penyakit jantung dan penyakit kanker(14).

Gambar 2.3 Struktur Kimia Flavonoid(14)

2.2.4.3 Tanin

Tanin (Gambar 2.4) merupakan senyawa amorf, yang menghasilkan larutan

koloidal asidik, dengan garam-garam besi (FeCl3), tanin membentuk senyawa

larut air berwarna hitam kehijauan atau biru gelap. Tanin tidak larut dengan

protein, dan ini merupakan dasar penggunaannya dalam industri kulit (proses

penyamakan), dan untuk pengobatan diare, gusi berdarah, dan kulit yang luka(15).

Gambar 2.4 Struktur Kimia Tanin(15)

2.2.4.4 Saponin

Glikosida saponin (Gambar 2.5) mempunyai tingkah laku “seperti sabun”

dalam air yakni glikosida saponin menghasilkan buih. Para hidrolisis, suatu

aglikon akan dihasilkan, yang disebut dengan sapogenin. Ada 2 jenis sapogenin

yaitu : streroidal dan triterpenoidal. Biasanya gula terikat pada C-3 saponin,

karena dalam kebanyakan sapogenin terdapat gugus hidroksil C-3. Glikosida-

glikosida ini terjadi secara melimpah dalam beberapa tanaman seperti akar

gingseng dan akar manis atau akar liquorice yang masing-masing mengandung

turunan asam glisirizinat dan ginsenosida. Kebanyakan obat-obat ini mengandung

saponin triterpenoid yang digunakan sebagai ekspektoran(14).

Gambar 2.5 Struktur Kimia Saponin(14)

2.2.5 Kegunaan Tanaman

Daun jambu biji sering digunakan dalam pengobatan tradisional, digunakan

sebagai Antiinflamasi, Antimutagenik, Antimikroba, analgesik dan menurunkan

kadar kolesterol yang tinggi,haid tidak lancar,sering buang air kecil dan demam

berdarah.Adapun kandungan terpenting ekstrak daun jambu biji sebagai

antidiabetik adalh tanin dan polifenol yang merupakan Antioksidan yang dapat

meningkatkan konsentrasi insulin dalam plasma, sehingga pemberian ekstrak

etanol daun jambu biji dalam jangka waktu yang pendek dapat menurukan kadar

glukosa darah, serta pada pemberian jangka waktu yang panjang dapat

meningkatkan kadar insulin plasma.

2.3 Uraian Ekstrak

Ekstraksi adalah kegiatan penarikan kandungan kimia yang dapat larut

sehingga terpisah dari bahan yang tidak dapat larut dengan pelarut cair. Simplisia

yang disari mengandung senyawa kimia aktif yang dapat larut dan senyawa yang

tidak dapat larut seperti serat, karbohidrat, protein. Senyawa kimia yang terdapat

dalam berbagai simplisia dapat digolongkan ke dalam golongan minyak atsiri,

alkaloid, flavonoid, dan lain-lain. Dengan diketahuinya senyawa aktif yang

dikandung simplisia akan mempermudah pemilihan pelarut dan cara ekstraksi

yang tepat. Hasil yang diperoleh dari penyarian simplisia nabati atau simplisia

hewani menurut cara yang cocok disebut ekstrak. Ekstrak bisa dalam bentuk

kering, kental, cair. Ekstrak kering harus digerus menjadi serbuk.

2.4. Metode Ekstraksi

Ektraksi dapat dilakukan dengan berbagai cara :

1. Maserasi

Maserasi adalah proses ekstraksi simplisia dengan menggunakan pelarut

dengan beberapa kali pengocokan atau pengadukan pada temperatur ruangan

(kamar). Maserasi temperatur berarti dilakukan pengadukan yang kontinyu (terus-

menerus). Remaserasi berarti dilakukan pengulangan penambahan pelarut setelah

dilakukan penyaringan maserat pertama dan seterusnya.

2. Perkolasi

Perkolasi adalah ekstraksi dengan pelarut yang selalu baru sampai sempurna

yang umumnya dilakukan pada temperatur ruangan. Proses ini terdiri dari

pengembangan bahan, tahap maserasi antara, tahap perkolasi sebenarnya

(penetesan/penampungan ekstrak), terus menerus sampai diperoleh perkolat yang

jumlahnya 1-5 kali bahan.

3. Refluks

Refluks adalah ekstraksi dengan pelarut pada temperatur titik didihnya,

selama waktu tertentu selama dan jumlah pelarut terbatas yang relative konstan.

Dengan adanya pendingin balik. Umumnya dilakukan pengulangan proses pada

residu pertama 3-5 kali sehingga dapat termasuk proses ektraksi sempurna.

4. Soxhlet

Soxhlet adalah ekstraksi dengan pelarut yang selalu baru yang umumnya

menggunakan alat yang khusus yang sampelnya dibungkus dengan kertas saring

sehingga terjadi ekstraksi kontinu dengan jumlah pelarut relative konstan dengan

adanya pendingin balik.

5. ºDigesti

Digesti adalah maserasi kinetik (dengan pengaduan kontinu) pada

temperatur yang lebih tinggi dari temperatur ruangan (kamar), yaitu secara umum

dilakukan pada temperature 40-50ºC.

6. Infus

Infus adalah ekstraksi dengan pelarut air pada temperatur penangas air

(bejana infus trercelup dalam penangas air mendidih, temperatur terukur 96-98ºC)

selama waktu tertentu (15-20 menit).

7. Dekok

Dekok adalah infus dalam waktu yang lebih lama dan temperatur sampai

titik didih air.

8. Distilasi Uap

Distilasi Uap adalah ekstraksi senyawa kandungan menguap (minyak atsiri)

dari bahas segar atau simplisia dengan uap air berdasarkan peristiwa tekanan

parsial senyawa kandungan menguap dengan fase uap air dari ketel secara kontinu

sampai sempurna dan diakhiri dengan kondensasi fase uap campuran (senyawa

kandungan menguap ikut terdistilasi) menjadi distilat air bersama senyawa

kandungan yang memisah sempurna atau memisah sebagian. Distilasi uap, bahan

(simplisia) benar-benar tidak tercelupkan ke air mendidih, namun dilewati oleh

uap air sehingga kandungan senyawa menguap ikut terdistilasi(17).

2.6 Uraian Diabetes Melitus

Uraian diabetes militus antara lain tentang definisi, gejala umum, tipe, dan

pengobatan diabetes militus dapat dijelaskan sebagai berikut :

2.6.1 Definisi Diabetes Melitus

Diabetes diturunkan dari bahasa Yunani yaitu diabetes yang berarti

pipa air melengkung (syphon). Diabetes dinyatakan sebagai keadaan di mana

terjadi produksi urin yang melimpah pada penderita. Diabetes millitus (DM)

merupakan suatu penyakit yang melibatkan hormon endokrin pankreas, antara

lain insulin dan glukagon. Manifestasi utamanya mencakup gangguan

metabolisme lipid, karbohidrat, dan protein yang pada gilirannya merangsang

kondisi hiperglikemia. Kondisi hiperglikemia tersebut akan berkembang menjadi

diabetes temperatur dengan berbagai macam bentuk manifestasi komplikasi.

Terdapat beberapa definisi yang dapat mempresentasikan penyebab, perantara

dan wujud komplikasi tersebut. DM adalah suatu sindrom yang mempunyai ciri

kondisi hiperglikemik kronis, gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan

protein, terkait dengan defisiensi sekresi dan atau aksi insulin secara absolut atau

relative. DM sebagai sindrom kompleks yang terkait dengan metabolisme

karbohidrat, lemak dan protein dengan ciri-ciri hiperglikemik dan gangguan

metabolisme glukosa, serta terkait secara patologis dengan komplikasi

mikrovaskuler yang spesifik, penyakit mikrovaskuler sekunder pada

perkembangan aterosklerosis, dan beberapa komplikasi yang lain meliputi

neuropati, komplikasi dengan kehamilan, dan memperparah kondisi infeksi(18).

DM merupakan suatu penyakit metabolisme yang mempunyai karakteristik

hiperglikemia akibat dari cacat pada sekresi insulin, kerja insulin atau

keduanya. Kelainan pada sekresi atau kerja insulin tersebut menyebabkan

abnormalitas dalam metabolisme karbohidrat, lemak dan protein.

Hiperglikemia pada diabetes yang berkepanjangan akan mengakibatkan

disfungsi dan kegagalan kerja dari berbagai macam organ terutama mata,

ginjal, saraf dan jaringan darah. DM merupakan kondisi di mana tubuh

tidak dapat dengan tepat menggunakan energi dari makan yang dimakan.

Makanan merupakan tahapan awal masuknya glukosa ke dalam plasma darah.

Zat dari bahan makanan, yaitu karbohidrat, protein, vitamin, lemak, dan

mineral ditambahkan ke darah melalui sistem hepatik berpori (hepatic

porous system). Dalam proses metabolisme bahan karbohidrat, protein dan

lemak akan diubah menjadi glukosa dan selanjutnya dikonversi menjadi

energi(16).

Penyakit diabetes militus dapat menyerang siapa saja tanpa memandang

usia, bahkan anak-anak pun memiliki potensi sebagai penderita. Silent killer,

sebutan bagi penyakit ini karena penderita diabetes militus pada awalnya justru

tidak menyadari bahwa penyakit ini telah bersarang di tubuhnya. Pada terjadinya

peningkatan kadar glukosa darah, penderita tidak merasakan apapun dan

gejalanya juga tidak terlihat. Akan tetapi, disaat penderita mengalami sesuatu

yang tidak nyaman pada dirinya, seperti terjadinya penurunan badan secara

drastic, sering buang air kecil di malam hari, atau sering merasakan haus yang

tidak tertahankan, dia baru akan berkonsultasi ke dokter. Bahkan, ada yang baru

menyadarinya ketika telah terjadi luka yang tidak kunjung sembuh atau

komplikasi lainnya(18).

DM atau lebih dikenal dengan sebutan penyakit kencing manis merupakan

golongan penyakit kronis yang ditandai dengan terjadinya peningkatan kadar

glukosa di dalam darah (hiperglikemia), sebagai akibat adanya gangguan

metabolisme karbohidrat, protein, dan lemak yang diikuti dengan komplikasi

mikrovaskular (pembuluh darah kecil) dan makrovaskuler (pembuluh darah

besar). Hal itu terjadi karena organ pankreas yang tidak mampu memproduksi

hormon insulin sesuai dengan kebutuhan tubuh(18).

Insulin adalah hormon di dalam tubuh yang mengubah glukosa menjadi

energi. Hormon yang diproduksi oleh kelenjar pankreas ini mengandung kurang

lebih 100.000 pulau Langerhans dan setiap pulau tersebut mengandung 100 set

beta. Insulin diproduksi oleh sel beta tersebut yang bila diibaratkan ia sebagai

katub masuknya glukosa ke dalam sel. Apabila hormon insulin tidak ada atau

terganggu, glukosa tidak bisa masuk ke sel dan akan tetap berada dalam pembuluh

darah. Hal ini menyebabkan terjadinya peningkatan kadar glukosa di dalam

darah(18).

Resistensi insulin adalah peristiwa yang dimana sel-sel menjadi kurang peka

bagi insulin dengan efek berkurangnya penyerapan glukosa dari darah. Sel-sel

beta pankreas distimulir agar produksinya ditingkatkan. Akhirnya sel beta tidak

mampu mempertahankan peningkatan insulin ini dan terlalu sedikit glukosa

memasuki sel. Akibatnya kadar glukosa darah naik dan lambat laun akan terjadi

diabetes tipe II (DM tipe II)19. Resistensi insulin menyebabkan hiperinsulinemia

yang berlanjut menjadi intoleransi glukosa, dislipidemia aterogenik,

hipertrigliseridemia dan peningkatan tekanan darah. Korelasi kuat resistensi

insulin dengan sindroma metabolik menyebabkan sindroma metabolik juga

disebut sebagai sindroma resistensi insulin(10).

Peran insulin dalam berbagai metabolisme di jaringan target didahului

oleh pengikatan insulin pada reseptor spesifik dan aktivasi tirosin kinase.

Reseptor insulin kinase yang telah teraktifkan ini selanjutnya akan melakukan

fosforilasi gugus tirosin pada IRS (Insulin Receptor Substrate) dan

selanjutnya akan menurunkan aktivasi dari phosphoinositol-3 kinase dan

menyebabkan translokasi glukosa dari ekstrasel ke intrasel oleh transporter

glukosa (GLUT4)(10).

Mekanisme terjadinya resistensi insulin dapat diterangkan oleh beberapa

jalur. Yang pertama adalah induksi resistensi insulin karena faktor inflamasi.

Hubungan antara inflamasi dan resistensi insulin pertama kali dicetuskan oleh

Hotamisligil et al pada tahun 1993 yang menyatakan bahwa sitokin

proinflamatorik TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α) dapat menginduksi

resistensi insulin. Akumulasi jaringan lemak pada obesitas akan

meningkatkan produksi berbagai macam sitokin seperti TNF-α, IL-6

(Interleukin-6), resistin, leptin, adiponectin, MCP-1 (Monocyte Chemoattractant

Protein 1), PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1), dan angiotensinogen

yang bertanggungjawab pada kondisi inflamatorik subakut pada obesitas.

Pengikatan molekul sitokin ini pada reseptor spesifik akan mengaktifkan jalur

JNK (Janus Kinase) dan IKKβ dan selanjutnya akan mengaktifkan faktor

trankripsi Nuclear Factor κβ (NF-κβ). Translokasi NF-κβ ke dalam nukleus

akan menginduksi transkripsi berbagai macam mediator inflamatorik yang

dapat mengarah pada keadaan resistensi insulin. Jalur JNK dan IKKβ/NF-κβ juga

dapat diaktivasi oleh ikatan dari pattern recognition receptor (PRR) pada

permukaan membran dengan substansi dari luar sel. PRR pada amper sel ini

antara lain adalah TLRs (Toll-Like Receptor) dan Receptor for advanced

glycation end products (RAGE). Ligan untuk TLRs adalah produk dari

mikroba seperti Lipopolisakarida. RAGE akan berikatan dengan endogenous

advanced glycation end products (AGEs). AGEs ini merupakan subtansi

nonenzymatic yang merupakan produk dari metabolisme glukosa dan protein

dengan laju turnover yang lambat(10).

2.6.2 Gejala Umum Diabetes Melitus

Gejala yang timbul pada penderita diabetes militus tidaklah sama antara satu

penderita dengan penderita lainnya, namun ada tiga gejala umum yang sering

terjadi, yaitu sebagai berikut.

1.Sering merasa haus sehingga banyak minum (polidipsi)

Rasa haus yang terjadi disebabkan karena meningkatnya intensitas

buang air kecil yang banyak dan menyebabkan tubuh dehidrasi (kekurangan

cairan). Oleh karena itu, timbul rangsangan pada susuna saraf pusat

sehingga penderita merasa selalu kehausan dan menjadi banyak minum.

Biasanya, penderita tidak menyadarinya dan menganggap bahwa rasa haus

tersebut timbul karena cuaca yang panas atau kelelahan dalam bekerja.

Bahkan, untuk memuaskan rasa haus tersebut, kebanyakan penderita

meminum minuman yang manis-manis dan dingin seperti soft drink. Tanpa

disadarinya, kadar glukosa darah akan menjadi semakin tinggi, kembali

semakin cepat merasa haus, dan intensitas buang air kecil juga semakin

sering sehingga tubuh menjadi lemas.

2.Sering merasa lapar sehingga banyak makan (poliphagi)

Rasa lapar yang dirasakan oleh penderita terjadi karena adanya rangsangan

pada susunan saraf pusat (SSP) karena kadar glukosa di dalam sel

(intraseluler) berkurang. Oleh karena itu, penderita merasa lapar dan selalu

ingin makan. Saat frekuensi makan bertambah, terutama makanan yang

mengandung karbohidrat dan glukosa lainnya akan meningkatkan kadar

glukosa darah. Kenaikan kadar glukosa darah tersebut tidak mampu

dimetabolisme sel karena tubuh kekurangan insulin.

3. Sering buang air kecil (poliurie), terutama pada malam hari sehingga

mengganggu tidur.

Saat kadar glukosa dalam darah melebihi batas ambang ginjal (renal

threshold), ginjal akan mengeluarkan glukosa yang berlebihan tersebut

dan membutuhkan banyak air untuk mengeluarkannya. Jadi, inilah

penyebabnya mengapa urine penderita diabetes mellitus berasa manis.

Meningkatnya intensitas buang air kecil, menyebabkan tubuh menjadi

dehidrasi dan kulit menjadi kering maka penderita akan menjadi haus dan

lebih banyak minum(18)

2.6.3 Tipe Diabetes Melitus

Secara umum diabetes militus dapat dibagi menjadi empat kelompok yaitu :

2.6.3.1 Diabetes tipe 1 (Diabetes militus tergantung insulin, IDDM) (Insulin Dependent Diabetes Melitus)

Penyakit ini ditandai dengan defisiensi insulin absolut yang disebabkan oleh

lesi atau nekrosissel beta Langerhans, hilangnya fungsi sel beta mungkin

disebabkan oleh invasi virus, kerja toksin kimia, atau umumnya melalui kerja

antibody autoimun yang ditujukan untuk melalui sel beta akibatnya dari

dekstruksi sel beta, temperatur gagal berespon terhadap masuknya glukosa.

Diabetes tipe 1 ini mrupakan bentuk diabetes parah yang berhubungan dengan

terjadinya ketosis apabila tidak diobati, lazim terjadi pada anak remaja tetapi

kadang-kadang juga terjadi pada orang dewasa. Gangguan katabolisme yang

disebabkan hampir tidak terdapatnya insulin dalam sirkulasi. Glukagon plasma

meningkat dan sel-sel beta pankreas batal merespon semua stimulasi

insulinogenik.

2.6.3.2 Diabetes tipe 2 (Diabetes militus tak tergantung insulin, NIDDM) (Non Insulin Dependent Diabetes Melitus)

Diabetes tipe 2 ini merupakan suatu kelompok heterogen yang terdiri dari

bentuk diabetes yang lebih ringan yang terutama terjadi pada orang dewasa tetapi

kadang-kadang juga terjadi pada remaja. Sirkulasi insulin endogen cukup untuk

mencegah terjadinya ketoasidosis tetapi insulin tersebut sering dalam kadar

kurang dari normal atau secara relative tidak mencukupi karena kurang pekanya

jaringan. Obesitas, yang pada umumnya menyebabkan gangguan pada kerja

insulin, faktor resiko yang biasa terjadi pada diabetes tipe ini sebagian besar

pasien dengan diabetes tipe 2 ini gemuk. Pada NIDDM pankreas masih

mempunyai beberapa fungsi sel beta yang menyebabkan kadar insulin bervariasi

yang tidak cukup untuk memelihara homeostatis glukosa. Diabetes tipe 2 sering

dihubungkan dengan resistensi organ target yang membatasi respon insulin

endogen dan eksogen. Pada beberapa kasus disebabkan oleh penurunan jumlah

atau mutasi reseptor insulin.

2.6.3.4 Diabetes Gestational

Diabetes gestational adalah diabetes yang tejadi pada saat kehamilan, ada

kemungkinan normal kembali namun toleransi glukosa yang terganggu juga bias

terjadi setelah kehamilan tersebut. DM tipe 1 atau DM tipe 2 mungkin terjadi pada

wanita yang tidak menjalani penanganan pada saat diabetes gestational ini terjadi.

Perlu dilakukan pemeriksaan sebelum 24 minggu kehamilan. Data statistik

menunjukkan bahwa pengontrolan gula darah saat kehamilan bagi penderita

diabetes gestational akan menghindari ibu dan bayi yang dilahirkan dari kematian

atau cacat sama halnya dengan yang tidak mengalami diabetes. Trisemester kedua

merupakan saat terjadinya peningkatan stres kehamilan sehingga kadar glukosa

darah meningkat(17).

2.6.3.5 Diabetes Melitus Tipe Lain

Termasuk kedalam kelompok ini adalah penyakit pankreas, penyakit

hormonal, keadaan yang disebabkan oleh obat atau zat kimia, gangguan reseptor

insulin dan sindrom genetik tertentu.

2.6.4 Pengobatan Diabetes Melitus

Secara umum pengobatan diabetes militus dapat dibagi menjadi dua yaitu

sebagai berikut :

I. Pengertian Insulin

Insulin merupakan hormon polipeptida yang terdiri dari 51 asam amino

yang tersusun dalam dua rantai, rantai A terdiri dari 21 asam amino dan rantai B

mempunyai 30 asam amino. Antara rantai A dan B terdapat dua gugus disulfida

yaitu antara A-7 dengan B-7 dan A-20 dengan B-19. Selain itu masih terdapat

gugus disulfida antara asam amino ke-6 dan ke-11 pada rantai A. Terapi insulin

merupakan pengobatan andalan untuk hampir semua pasien DM tipe I dan DM

tipe II(22).

2. Klasifikasi Insulin

Sediaan insulin dapat diklasifikasikan berdasarkan durasi kerjanya menjadi

kerja singkat, kerja sedang, dan kerja lama. Berdasarkan asalnya yaitu insulin

manusia, babi, sapi atau campuran babi dan sapi. Insulin manusia kini banyak

tersedia sebagai hasil produksi teknik DNA rekombinan. Insulin babi berbeda dari

insulin manusia karena mengandung satu asam amino (alanin yang menggantikan

treonin pada terminal karboksi rantai B, yaitu pada posisi B30, insulin sapi juga

berbeda karena dua perubahan tambahan pada rantai A (treonin pada posisi A8

digantikan oleh alanin, sedangkan isoleusin pada posisi A10 digantikan oleh valin

Insulin kerja singkat dan kerja cepat merupakan larutan insulin zink kristal

yang reguler (injeksi insulin) yang biasanya dilarutkan dalam bufer pada pH

netral. Sediaan ini memiliki onset yang paling cepat tetapi durasinya paling

singkat. Insulin kerja singkat biasanya harus diinjeksikan 30-45 menit sebelum

makan. Insulin kerja singkat juga dapat diberikan secara intravena atau

intramuskular. Setelah injeksi intravena, konsentrasi glukosa darah menurun

dengan cepat, yang biasanya mencapai titik terendah dalam waktu 20-30 menit.

Insulin kerja sedang diformulasi agar dapat larut secara berangsur-angsur

jika diberikan secara subkutan, dengan demikian durasi kerjanya lebih lama. Dua

sediaan yang paling sering digunakan adalah insulin neutral protamin Hagedorn

(NPH) (yakni suspensi insulin isophane) dan insulin lente (suspensi zink insulin).

Insulin NPH adalah suspensi insulin dalam bentuk kompleks dengan zink dan

protamin dalam bufer fosfat. Insulin lente adalah campuran bentuk insulin kristal

(ultralente) dan bentuk amorf (semilente) dalam bufer asetat, yang meminimalkan

kelarutan insulin.

Insulin ultralente (suspensi insulin zink diperpanjang) dan suspensi insulin

protamin zink merupakan insulin kerja lama, keduanya memiliki onset yang

sangat lambat dan puncak kerjanya relatif datar lebih lama. Insulin ini ditujukan

untuk memberikan konsentrasi insulin basal yang rendah sepanjang hari. Waktu

paruh insulin ultralente yang lama menyebabkannya sulit dalam menentukan dosis

optimal, karena dibutuhkan beberapa hari pengobatan sebelum dicapainya

konsentrasi bersirkulasi dalam keadaan tunak(20).

2. 6.5 Obat-obat Hipoglikemik Oral

Hipoglikemia merupakan suatu keadaan dimana terjadi penurunan kadar

glukosa darah dalam tubuh. Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat-obat

hipoglikemik oral dapat dibagi sebagai berikut :

1. Golongan sulfonilurea

Mekanisme kerja golongan ini dapat merangsang sekresi insulin dari granul

sel-sel β Langerhans pancreas. Rangsangannya melalui interaksinya dengan ATP-

sensitive K channel pada membran sel-sel β yang menimbulkan depolarisasi

membran dan keadaan ini akan membuka kanal Ca. Dengan terbukanya kanal Ca

maka ion Ca++ akan masuk sel β, merangsang granula yang berisi insulin dan akan

terjadi sekresi insulin dengan jumlah yang ekuivalen dengan peptida-C. kecuali itu

sulfonilurea dapat mengurangi klirens insulin di hepar.

Terdapat 2 generasi sulfonilurea, generasi 1 terdiri dari tolbutamid,

tolazamid, asetoheksimid, dan klorpropamid. Generasi 2 yang potensi

hipoglikemik gliburid (glibenklamid), glipizid, gliklazid dan glimepirid.

a) Klorpropamid dalam darah terikat albumin, masa paruhnya panjang, 24-48

jam, efeknya masih terlihat beberapa hari setelah obat dihentikan.

Metabolismenya di hepar tidak lengkap, 20% di ekskresi utuh di urin.

b) Tolbutamid mula kerjanya cepat. Masa paruhnya sekitar 4-7 jam. Dalam

darah 91-96% tolbutamid terikat protein plasma, dan di hepar diubah menjadi

karboksitolbutamid, ekskresinya melalui ginjal.

c) Tolazamid, absorpsinya lebih lambat dari yang lain, efeknya pada glukosa

darah belum nyata untuk beberapa jam setelah obat diberikan. Masa paruh

sekitar 7 jam, di hepar diubah menjadi p-karboksitolazamid, 4-

hidroksimetiltolazamid dan senyawa lain, yang di antaranya memiliki sifat

hipoglikemik cukup kuat.

d) Sulfonilurea generasi 2, umumnya potensi hipoglikemiknya hampir 100x

lebih besar dari generasi 1. Meski masa paruhnya pendek, hanya sekitar 3-5

jam, efek hipoglikemiknya berlangsung 12-24 jam, sering cukup diberikan 1x

sehari. Alasan mengapa masa paruh yang pendek memberikan efek

hipoglikemik panjang belum diketahui.

e) Glipizid, absorpsinya lengkap, masa paruhnya 3-4 jam. Dalam darah 98%

terikat protein plasma potensinya 100 x lebih kuat dari tolbutamid, tetapi efek

hipoglikemik maksimalnya mirip dengan sulfonylurea lain. Metabolismenya

di hepar menjadi metabolit yang tidak aktif, sekitar 10% diekskresi melalui

ginjal dalam keadaan utuh.

f) Gliburid (glibenklamid), potensinya 200 x lebih kuat dari tolbutamid, masa

paruhnya sekitar 4 jam. Metabolismenya di hepar, pada pemberian dosis

tunggal hanya 25% metabolitnya diekskresi melalui urin, sisanya melalui

empedu. Pada penggunaan dapat terjadi kegagalan primer dan sekunder,

dengan seluruh kegagalan kira-kira 21% selama 1 1/2 tahun.

Karena semua sulfonilurea dimetabolisme di hepar dan diekskresi melalui

ginjal, sediaan ini tidak boleh diberikan pada pasien gangguan fungsi hepar

atau ginjal yang berat.

2. Meglitinid

Repaglinid dan neteglinid merupakan golongan meglitinid, mekanisme

kerjanya sama dengan sulfonilurea tetapi struktur kimianya sangat berbeda.

Golongan ADO ini merangsang insulin dengan menutup kanal K yang ATP-

independent di sel β pankreas.

Pada pemberian oral absorpsinya cepat dan kadar puncaknya dicapai dalam

waktu 1 jam. Masa paruhnya 1 jam karenanya harus diberikan beberapa kali

sehari, sebelum makan. Metabolisme utamanya di hepar dan metabolitnya tidak

aktif. Sekitar 10% dimetabolisme di ginjal. Pada pasien dengan gangguan fungsi

hepar atau ginjal harus diberikan secara berhati-hati. Efek samping utamanya

hipoglikemia dan gangguan saluran cerna.

a. Repaglinida

Repaglinida adalah perangsang sekresi insulin oral dari golongan

meglitinida. Senyawa ini merupakan turunan asam benzoat, dan strukturnya tidak

berkaitan dengan senyawa sulfonilurea. Namun, seperti halnya sulfonilurea,

repaglinida menstimulasi pelepasan insulin dengan cara menutup saluran kalium

bergantung ATP pada sel β pankreas. Obat ini diabsorpsi secara cepat dari saluran

gastrointestinal, kadar puncak dalam darah dicapai dalam waktu satu jam. Sifat

obat ini memungkinkan penggunaan multiple sebelum makan, seperti pendosisan

sulfonilurea klasik yakni sekali atau dua kali sehari. Repaglinida terutama

dimetabolisme oleh hati. Metabolit obat ini tidak memiliki kerja hipoglikemia.

Repaglinida harus digunakan secara hati-hati pada pasien insufisiensi hati, karena

sebagian kecil repaglinida (sekitar 10%) dimetabolisme oleh ginjal, peningkatan

dosis obat pada pasien insufisiensi ginjal juga harus dilakukan secara hati-hati.

Sama seperti sulfonilurea, efek samping utama repaglinida adalah hipoglikemia.

b. Nateglinida

Nateglinida merupakan perangsang sekresi insulin turunan D-fenilalanin

yang efektif secara oral. Seperti sulfonilurea dan repaglinida, nateglinida

menstimulasi sekresi insulin dengan cara memblok saluran kalium sensitif ATP

pada sel β pankreas. Nateglinida mendorong sekresi insulin lebih cepat tapi

kurang mempertahankannya dibandingkan senyawa antidiabetes oral lainnya yang

tersedia. Efek terapeutik utama obat ini adalah mengurangi peningkatan glikemik

setelah makan pada pasien DM tipe 2. Baru-baru ini nateglida telah disetujui oleh

Food and Drug Administration (FDA) USA untuk digunakan pasien DM tipe 2

dan paling efektif jika diberikan antara 1 sampai 10 menit sebelum makan dengan

dosis 120 mg. Nateglinida terutama dimetabolisme oleh hati, sehingga harus

digunakan secara hati-hati pada pasien insufisiensi hati. Sekitar 16% dosis yang

diberikan dieksresi oleh ginjal sebagai obat yang tak diubah. Penyesuaian dosis

tidak diperlukan pada pasien gagal ginjal. Penelitian awal menunjukkan bahwa

terapi nateglinida dapat menurunkan episode hipoglikemia dibandingkan dengan

perangsang sekresi insulin oral lainnya yang tersedia.

3. Biguanida

Biguanida sekarang yang banyak digunakan metformin. Mekanisme

kerjanya binguanida sebenarnya bukan obat hipoglikemik tetapi suatu

antihiperglikemik, tidak menyebabkan rangsangan sekresi insulin dan umumnya

tidak menyebabkan hipoglikemia. Metformin menurunkan produksi glukosa

dihepar dan meninggalkan sensitivitas jaringan otot dan adipose terhadap insulin.

Efek ini terjadi karena adanya aktivasi kinase di sel (AMP-activated protein

dinase). Meski masih kontroversial, adanya penurunan produksi glukosa hepar,

banyak data yang menunjukan bahwa efeknya terjadi akibat penurunan

glukoneogenesis. Preparat ini tidak mempunyai efek yang berarti pada sekresi

glukagon, ortisol, hormone pertumbuhan, dan samatostatin.

4. Golongan Thiazolidindion

Thiazolidindion merupakan agonist potent dan selektif PPARγ membentuk

kompleks PPARγ-RXR dan terbentuklah GLUT bbaru dijaringan adipose PPARγ

mengurangi keluarnya asam lemak menuju ke otot, dan karenanya dapat

mengurangi resisten insulin.

Terdapat 2 jenis tiazolidindion yaitu pioglitazon dan rosiglitazon yang dapat

menurunkan HbA1c (1,0-1,5%) dan berkecenderungan meningkatkan HDL,

sedang efeknya pada trigliserid dan LDL bervariasi.

5. Penghambat enzim α-glukosidase

Obat golongan penghambat enzim α-glikosidase ini dapat memperlambat

absorbs polisakarida (starch), dekstrin, dan disakarida di intestin, dapat mencegah

peningkatan glukosa plasma pada orang normal dan pasien DM.

Kerjanya tidak mempengaruhi sekresi insulin, maka tidak akan

menyebabkan efek samping hipoglikemia. Akarbose dapat digunakan sebagai

monoterapi pada DM usia lanjut atau DM yang glukosa postprandialnya sangat

tinggi. Obat ini diberikan pada waktu mulai makan dan absorbsi buruk. Akarbose

paling efektif bila diberikan bersama makanan yang berserat, mengandung

polisakarida, dengan sedikit kandungan glukosa dan sukrosa. Bila akarbose

diberikan bersama insulin, atau dengan golongan sulfonilurea, dan menimbulkan

hipoglikemia, pemberian glukosa akan lebih baik daripada pemberian sukrosa,

polisakarida atau maltosa7.

6. Golongan analog GLP-1 (Glucagon Like Peptide-1)

GLP-1 merupakan hormon yang disekresikan oleh sel L ileum yang dapat

memperbaiki dan meningkatkan fungsi pankreas karena mempunyai efek

menghambat apoptosis dan bahkan merangsang neogenesis serta proliferasi sel

beta. Hal tersebut merupakan efek yang menguntungkan dalam upaya mencegah

penurunan fungsi sel beta dan menghambat progresifitas diabetes. Selain itu, efek

GLP-1 terhadap sekresi insulin pankreas adalah berdasarkan kadar glukosa darah,

GLP-1 hanya akan merangsang pankreas bila terjadi hiperglikemia (glucose

dependent manner) sehingga target terapi diabetes yang ditujukan pada

peningkatan efek GLP-1 tidak akan menimbulkan risiko hipoglikemia. Efek

incretin terhadap saluran cerna juga dianggap menguntungkan karena bersifat

netral bahkan dapat menurunkan berat badan. Hal itu berbeda dengan obat-obatan

anti-diabetes oral yang telah digunakan sebelumnya yang cenderung

menyebabkan peningkatan berat badan (sulfonilurea, thiazolidindion, dan insulin).

Mekanisme kerja golongan obat ini menyerupai kerja dari GLP-1 endogen

(incretin mimetic). Exenatide (Byetta) pada awalnya diisolasi dari air liur binatang

melata yang berupa suatu peptida 50% homolog dengan GLP-1, merupakan

aktivator kuat dari reseptor GLP-1 dan resisten terhadap enzim DPP-4 sehingga

dapat menyebabkan waktu paruh dari GLP-1 menjadi lebih panjang. Saat ini telah

dikembangkan golongan GLP-1 analog lain yaitu liraglutide, suatu yang dibuat

dengan menambahkan asam lemak pada atom C-16. Penambahan tersebut

menyebabkan DPP-4 tidak dapat dimetabolisme dengan cepat menjadi bentuk

tidak aktif. Efek samping golongan obat ini adalah mual dan muntah. Walaupun

dari hasil meta analisis didapatkan bahwa efek samping tersebut jarang ditemukan

dan dapat ditoleransi dengan baik, namun penggunaannya masih sangat terbatas

karena hanya dapat diberikan melalui injeksi subkutan.

7 . Dipeptydil peptidase-4 (DPP-4) inhibitor

Mekanisme kerja golongan DPP-4 inhibitor adalah meningkatkan kadar dan

aksi dari GLP-1 dan GIP (GLP-1 reseptor agonis), meningkatkan sekresi insulin

sesuai dengan kadar glukosa darah, dan menekan sekresi glukagon dari sel alfa

pankreas. Sitagliptin (obat oral pertama dari golongan DPP-4 inhibitor) telah

disetujui oleh FDA pada bulan Oktober 2006 untuk penggunaan sebagai

monoterapi atau terapi kombinasi dengan metformin dan thiazolidindion. Obat ini

dapat menjadi pilihan pada tahap awal terapi diabetes.

Oleh karena mekanisme kerjanya yang unik maka diharapkan akan

menstabilkan fungsi sel beta dan menghambat proses destruksinya, serta menekan

produksi glukagon. Sitagliptin merupakan obat oral antidiabetes yang mampu

menghambat aktivitas DPP-4 hingga lebih dari 80% selama 24 jam, meningkatkan

kadar GLP-1 dan GIP yang aktif sebesar dua kali lipat, meningkatkan sekresi

insulin, menurunkan kadar glukagon, dan menurunkan kadar glukosa darah puasa

serta glukosa darah postprandial. Obat ini tidak meningkatkan berat badan

sehingga tidak memperburuk sensitivitas insulin di jaringan perifer. Efektifitas

DPP-4 inhibitor sebagai monoterapi dalam mengontrol kadar glukosa darah

sebanding dengan obat rosiglitazone dan glipizide yaitu mampu menurunkan

kadar HbA1c sebesar 0,6-0,8%, namun DPP-4 inhibitor tidak menyebabkan

hipoglikemia, peningkatan berat badan, dan edema. Bila sitagliptin ditambahkan

pada penderita yang sementara mendapat monoterapi dengan antidiabetes oral

yang lain, maka terjadi penambahan efek penurunan HbA1c sebesar 1%.

Walaupun terdapat laporan yang menyebutkan adanya peningkatan risiko infeksi

tertentu dan timbulnya sakit kepala, namun hasil meta analisis menunjukkan

bahwa pemberian obat golongan DPP-4 inhibitor pada dasarnya aman dan dapat

ditoleransi dengan baik serta tidak menimbulkan efek yang merugikan pasien(22).

2.7 Uraian Hewan Uji

Adapun taksonomi tikus putih adalah sebagai berikut :

Kingdom : Animalia

Divisi : Chordata

Kelas : Mammalia

Ordo : Rodentia

Famili : Muridae

Sub famili : Rattus

Species : Rattus novergicus

Gambar 2.6 Tikus Putih Jantan(22)

Tikus putih (Gambar 2.6) atau yang lebih dikenal dengan tikus albino ini

lebih banyak dipilih karena tikus yang dilahirkan dari perkawinan antara tikus

albino jantan dan betina mempunyai tingkat kemiripan genetis yang besar, yaitu

98%, meskipun sudah lebih dari 20 generasi. Bahkan setelah terjadi perkawinan

tertutup di antara tikus albino ini, mereka masih mempunyai kemiripan genetis

yang sangat besar yaitu 99,5%. Hal inilah yang menyebabkan mereka dikatakan

hampir menyerupai hewan hasil klon.

Lebih dari 90% dari semua hewan uji yang digunakan di dalam berbagai

penelitian adalah binatang pengerat, terutama mencit (Mus Musculus L) dan tikus

(Rattus novergicus). Hal ini disebabkan karena secara genetic, manusia dan kedua

hewan uji tersebut mempunyai banyak sekali kemiripan. Jenis mencit dan tikus

yang paling umum digunakan adalah jenis albino galur Sprague Dawley dan galur

Wistar. Kedua jenis hewan tersebut sering digunakan sebagai hewan uji dalam

penelitian medis pada pengelolaan kesehatan gigi, obesitas, diabetes melitus dan

hipertensi serta digunakan dalam bidang gizi, terutama untuk mempelajari

hubungan antara nutrisi dengan penuaan dini. Jika dibandingan dengan tikus

betina, tikus jantan lebih banyak digunakan sebab tikus jantan menunjukkan

periode pertumbuhan yang lebih lama.

2.8. Uraian tentang strepzotocin

Streptozotocin merupakan senyawa kimia kelompok nitrosoureas yang

toksik yang memiliki kemampuan merusak sel beta pankreas melalui alkilasi

DNA (asam-deoksiribonukleotida). Alkilasi tersebut berujung pada kekurangan

nikotinamida adenin dinukleotida (NAD-. Suatu koenzim yang berperan dalam

proses oksidasi-reduksi) dan aktivitas enzim poly(ADP-ribose) syethetase sehigga

berakibat pada overstimuli ATP (adenosin trifosfat/enrgi kimia sel) terjadinya

overstimuli ATP tersebut sebagai upaya dalam memperbaiki DNA yang rusak.

Mekanisme tersebut berakibat pada matinya sel beta, sehingga biosintesis dan

sekresi insulin terhambat. Kekurangan insulin berdampak pada sekresi glukagon

(simpanan glukosa) oleh sel alfa yang tidak seimbang dalam pengaturan gula

darah yang berujung pada keadaan hiperglikemia juga melaporkan bahwa efek

toksik dari STZ terlihat pada meningkatnya sel apoptosis (kematian sel) pada

kultur sel beta pankreas yang diinduksi STZ.

2.9 Uraian Tentang Metformin

Metformin merupakan turunan biguanida, yang tidak menyebabkan

pelepasan insulin dari pankreas, dan umumnya tidak menyebabkan hipoglikemia.

Zat ini meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan hepatic terhadap insulin. Zat

ini juga menekan nafsu makan (efek anoreksan) hingga berat badan tidak

meningkat, maka layak diberikan pada penderita yang kegemukan. Penderita ini

biasanya mengalami resistensi insulin, sehingga sulfonilurea kurang efektif. Telah

dibuktikan bahwa metformin mengurangi terjadinya komplikasi makrovaskuler

melalui perbaikan profil lipida darah, yaitu peningkatan HDL, penurunan LDL

dan trigliserida, juga fibrinolisis diperbaiki dan berat badan tidak begitu

meningkat. Zat ini adalah derivat-dimetil dari kelompok biguanida (1959) yang

berkhasiat memperbaiki sensitivitas-insulin, terutama menghambat pembentukan

glukosa dalam hati serta menurunkan kolesterol-LDL dan trigliserida. Dengan

daya kerja supresi produksi dan penyerapan glukosa, fluktuasi gula darah menjadi

lebih kecil dan nilai rata-ratanya menurun. Reabsorpsinya dari usus tidak lengkap,

BA-nya 50-60%. Praktis tidak dimetabolisme dan diekskresikan utuh lewat

kemih. Plasma t ½ nya 3-6 jam. Dosis 3 X 1 sehari 500 mg atau 2 X 1 sehari 850

mg. Bila perlu setelah 1-2 minggu perlahan-lahan dinaikkan sampai maksimal 3 X

1 sehari 1 g(25).