seri kimia medisinal komputasi: langkah praktis docking gratis

ENADE PERDANA ISTYASTONO

SERI KIMIA MEDISINAL KOMPUTASI:

LANGKAH PRAKTIS DOCKING GRATIS

SERI KIMIA MEDISINAL KOMPUTASI:

LANGKAH PRAKTIS DOCKING GRATIS

Penyusun: Enade Perdana Istyastono

Penyunting: Enade Perdana Istyastono

Perancang Isi: Enade Perdana Istyastono

Perancang Sampul: Enade Perdana Istyastono

Gambar Sampul (Interaksi SC-558 (original dan hasil docking) dengan enzyme siklooksigenase-2): Enade Perdana Istyastono

150 x 210 mm; 40 hal.

Penerbit MOLMOD.ORG

www.molmod.org

This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0 Unported License. To view a copy of this license, visit http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/ or send a letter to Creative Commons, 171 Second Street, Suite 300, San Francisco, California, 94105, USA.

- 3 -

Kata Pengantar

Puji syukur kepada Tuhan yang Kuasa atas terbitnya buku tutorial ini. Cikal bakal buku ini berupa file-file berserakan di komputer penulis tentang “langkah praktis docking gratis”. Setelah disatukan dalam sebuah naskah A4, tutorial ini pun digunakan dalam Pelatihan PEMODELAN MOLEKUL SERI I: “Langkah Praktis Docking Gratis” yang diselenggarakan MOLMOD.ORG bekerja sama dengan Panitia Lustrum III Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma, 13-15 Januari 2010. Terima kasih disampaikan kepada para panitia pelatihan (Sri Hartati Yuliani, M.Si, Apt.; Lucia W. Wijayanti, M.Si.; Hartini, S.E.; Nunung Yuniarti, M.Si., Apt., dan Rini Dwi Astuti, M.Sc., Apt.), asisten pelatih St. Layli Prasojo, S.Farm., Apt. dan juga para peserta pelatihan. Terimakasih juga disampaikan pada keluarga penulis yang mendukung sepenuhnya kegiatan penulis dalam menekuni pemodelan molekul, suatu bidang ilmu yang sedang berkembang, mencari bentuk, dan berperan dalam dunia penemuan obat baru (kimia medisinal).

Membawa senyawa kimia dari aras ide menjadi obat yang beredar di pasar merupakan proses yang membutuhkan sekitar rata-rata 800 juta US dollar dan waktu lebih dari 10 tahun. Biaya yang sangat besar tentunya, apalagi dikaitkan dengan kemampuan ekonomi negara-negara berkembang, seperti Indonesia. Strategi dan upaya yang efektif dan ekonomis diperlukan untuk membawa Indonesia juga turut diperhitungkan dalam penemuan obat.

Salah satu strategi yang berkembang pesat akhir-akhir ini adalah pemanfaatan komputer sebagai alat bantu dalam penemuan obat. Kemampuan komputasi yang meningkat eksponensial merupakan peluang untuk mengembangkan simulasi dan kalkulasi dalam merancang obat. Komputer menawarkan metode in silico sebagai komplemen metode in vitro dan in vivo yang lazim digunakan dalam proses penemuan obat. Terminologi in silico, analog dengan in vitro dan in vivo, merujuk pada pemanfaatan komputer dalam studi penemuan obat.

Permasalahan utama untuk pemanfaatan komputer ini adalah keberadaan aplikasi kimia komputasi yang memadai dan lengkap. Namun demikian, di era open source ini semakin banyak aplikasi-aplikasi

4 --- Kata Pengantar

kimia komputasi berbasis open source maupun yang menawarkan free academic license. Hanya saja aplikasi-aplikasi tersebut seringkali tidak user-friendly dan untuk memanfaatkannya membutuhkan kemampuan komputer yang lebih dalam, seperti menguasai LINUX-based operating system dan command line editor bawaan masing-masing aplikasi.

Docking saat ini merupakan metode pemodelan molekul yang paling banyak digunakan dan dikembangkan. Dan docking terbukti powerful terutama dalam pemilihan senyawa penuntun untuk dikembangkan lebih lanjut. Salah cerita sukses docking adalah keterlibatannya dalam penemuan dan pengembangan raltegavir, inhibitor HIV integrasi yang pertama kali clinically-approved. Penguasaan teknik docking sangat diperlukan oleh para peneliti yang berkecimpung dalam dunia penemuan obat.

Mengakhiri pengantar ini, penulis menyampaikan selamat membaca dan selamat mencoba. Semoga bermanfaat !

Amsterdam, 8 September 2010

Enade P. Istyastono

- 5 -

Daftar Isi

Kata Pengantar --- 3

Daftar Isi --- 5

Bab 1. Mengunduh dan Instalasi Aplikasi-aplikasi yang dibutuhkan --- 7

Bab 2. Preparasi Protein dan Ligan --- 17

Bab 3. Preparasi Input File--- 23

Bab 4. Menjalankan Simulasi Docking --- 27

Bab 5. Evaluasi dan Interpretasi Hasil--- 29

Bab 6. Penutup --- 33

Tentang Penulis --- 35

- 7-

Bab 1. Mengunduh dan Instalasi Aplikasi-aplikasi yang Dibutuhkan

Pendahuluan

Aplikasi pemodelan molekul gratis seringkali tidak memiliki fungsi lengkap untuk melakukan satu protokol skrining virtual yang valid. Dalam buku tutorial ini, aplikasi paling krusial adalah PLANTS (Protein-Ligan ANT System; http://www.tcd.uni-konstanz.de/research/plants.php), aplikasi docking yang telah di-benchmark secara internal di grup penelitian Kimia Medisinal, Vrije Universiteit Amsterdam dengan GOLD (aplikasi docking berbayar yang dipakai secara rutin di laboratorium-laboratorium kimia medisinal di Eropa dan USA). Dari hasil benchmark diketahui PLANTS setara dengan GOLD untuk protokol skrining virtual di protein adrenergik β2 (ADRB2) dan lebih baik dari GOLD untuk protokol skrining virtual nikotinik asetilkolin binding protein (nAchBP).

Kelebihan praktis PLANTS selain (masih) gratis adalah sederhana dan mudah (cukup single line command untuk simulasi). Namun PLANTS tidak menyediakan fungsi preparasi protein, ligan maupun visualisasi. PLANTS juga tidak memiliki versi Windows dan (sampai saat ini) hanya berfungsi menggunakan LINUX sebagai sistem operasi. Sehingga untuk dapat menjalankan PLANTS bagi pengguna Windows dan tidak ingin migrasi ke LINUX, maka diperlukan aplikasi tambahan, yaitu: Co-Pendrivelinux-KDE (hybrid LINUX di Windows), YASARA (visualisasi molekul dan preparasi protein), dan ChemSketch (preparasi ligan).

Catatan:

Tutorial ini dibuat dengan menggunakan Dell Vostro, Intel® CoreTM 2 Duo T6670 @2.20GHz RAM 4 GB; System Operasi: Windows 7 Home Basic; Browser: Windows Internet Explorers 8. Perbedaan spesifikasi computer/laptop yang digunakan dapat menyebabkan sedikit perbedaan dalam tampilan dan mungkin perlu konfigurasi yang berbeda.

8 --- Mengunduh dan Instalasi Aplikasi-aplikasi yang Dibutuhkan

Instalasi Co-Pendrivelinux-KDE

Informasi mengenai program ini dapat diperoleh di tautan berikut: http://www.pendrivelinux.com/run-pendrivelinux-2009-in-windows/, dan karena aplikasi ini termasuk gratis tanpa perlu registrasi maka dalam tutorial dan pelatihan ini tidak dilakukan pengunduhan, cukup instalasi saja. File executable (Co-Pendrivelinux-KDE.exe) yang diperlukan untuk instalasi disediakan di DVD pelatihan.

1. Buat folder baru “docking_gratis” di drive C:

2. Kopi file Co-Pendrivelinux-KDE.exe dari DVD ke

C:\docking_gratis

Mengunduh dan Instalasi Aplikasi-aplikasi yang Dibutuhkan --- 9

3. Klik ganda di ikon Co-Pendrivelinux-KDE dan akan muncul tampilan di bawah ini dan klik “Extract”.

4.

5. Setelah proses ekstrak selesai, akan muncul folder baru Co-

Pendrivelinux-KDE. Masuk ke folder tersebut dan akan ditemui file bernama “Start-Pendrivelinux”. Kopi file tersebut sebagai shortcut ke Desktop (Klik kanan di file tersebut > Copy | Ke Desktop > Paste Shortcut)

6. Klik kanan ikon shortcut tersebut dan pilih opsi “Run as administrator”. Akan muncul permintaan apakah aplikasi ini boleh dijalankan atau tidak. Klik “Yes”

7. Akan muncul tampilan berikut:


8. Setelah klik sebuah tombol untuk melanjutkan maka untuk peluncuran pertama kali akan memunculkan pertanyaan untuk mem-block aplikasi pendukung. Klik “unblock”.

9. Setelah itu akan muncul toolbar linux distro Debian di bagian atas Desktop anda. Seperti di tampilan di bawah ini:

10. Co-Pendrivelinux-KDE siap digunakan.

Mengunduh dan Instalasi PLANTS

1. Buka browser dan menuju tautan berikut: http://www.tcd.uni-konstanz.de/research/plants.php

2. Klik kanan di tautan PLANTS 1.1 (32 bit demo version) dan pilih “Save target as …” ke C:\docking_gratis

3. Buka “Konsole” di Co-Pendrivelinux-KDE (ikon nomor 7 dari sebelah kiri di toolbar Debian).

4. Ketikkan command sebagai berikut … (mengkopi file dari folder “docking_gratis” ke Co-Pendrivelinux-KDE)


5. dan sebagai berikut … (membuat PLANTS menjadi file executable)

6. lalu … (untuk mencoba apakah sudah berfungsi atau belum)

7. Jika muncul tampilan seperti di bawah ini, maka PLANTS sudah dapat digunakan.


Mengunduh dan Instalasi ChemAxon

1. Buka browser dan menuju tautan berikut: http://www.chemaxon.com/marvin/download-user.html

2. Klik opsi “I accept the terms of the license agreement” dan kemudian klik ganda “Windows Installer with Java”. Maka anda akan diarahkan ke halaman login.

3. Jika sudah memiliki akun, silakan langsung ke poin 4. Jika belum mempunyai akun di sini silakan klik “registration”. Halaman situs akan diarahkan ke “Registration Agreement”, klik “I Agree to these terms”. Isi form registrasi yang disediakan dan submit. Dan kembali lagi ke poin nomor satu.

4. Login dan unduh “Windows Installer with Java” (marvinbeans-5_2_06-windows_with_jre.exe) ke C:\docking_gratis. Ketika pengunduhan sudah selesai, klik “Run”.

5. Ikuti petunjuk instalasi dari Windows (Klik Next … dan seterusnya …)


6. Setelah selesai, maka di Desktop ada ikon MarvinSketch. Klik ikon tersebut.

7. Jika muncul jendela seperti di bawah ini maka MarvinSkecth dapat digunakan.

Mengunduh dan Instalasi YASARA

1. Buka browser dan menuju tautan berikut: http://www.yasara.org/viewdl.htm

2. Isi form sesuai dengan kondisi dan situasi serta gunakan alamat email yang valid karena tautan untuk mengunduh akan dikirimkan oleh YASARA ke email tersebut.


3. Unduh YASARA sesuai petunjuk di email dari YASARA dan disimpan di C:\docking_gratis

4. Setelah file DeployYASARA.exe selesai diunduh, klik ganda di ikon DeployYASARA.exe. Akan muncul jendela notifikasi, klik “Run”.

5. Setelah proses ekstrak selesai, akan muncul folder baru yasara. Masuk ke folder tersebut dan akan ditemui file bernama “yasara.exe”. Kopi file tersebut sebagai shortcut ke Desktop (Klik kanan di file tersebut > Copy | Ke Desktop > Paste Shortcut).

6. Klik ikon tersebut, akan muncul tampilan sebagai berikut …


7. yang akan segera berubah menjadi …


8. YASARA sudah siap digunakan. 9. YASARA menyediakan movie interaktif untuk melatih

pengguna familier dengan YASARA. Klik HELP > Play Help Movie

10. Pilih “1.1 Working with YASARA” dan klik “OK” untuk “crash course” tutorial YASARA selama 10 menit. Ikuti petunjuk dari movie tersebut.

- 17 -

Bab 2. Preparasi Protein dan Ligan

Pendahuluan

Protokol docking yang dikembangkan dalam pelatihan ini adalah protokol docking untuk memprediksi bagaimana posisi dan interaksi 1-phenylsulfonamide-3-trifluoromethyl-5-p-bromophenylpyrazole (SC-558), sebuah senyawa anti radang dengan mekanisme aksi sebagai inhibitor selektif siklooksigenase-2 (COX-2), dengan enzim targetnya, dalam hal ini COX-2. Sistem ini dipilih debagai studi kasus karena termasuk enzim yang “populer” di Indonesia dan keberadaan struktur kristal dengan resolusi tinggi (PDB code: 6COX). Hal ini memungkinkan juga untuk dilakukan validasi dengan membandingkan hasil simulasi dengan data eksperimen, dalam hal ini dengan struktur kristal.

Preparasi Protein

1. Buka tautan berikut http://www.pdb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=6COX dan unduh file 6COX.pdb. Lihat gambar di bawah ini …

18 --- Preparasi Protein dan Ligan

2. Buka YASARA (Klik ikon shortcut YASARA di Desktop) dan load file 6COX.pdb ke YASARA (YASARA| File>Load>PDB File … cari direktori tempat menyimpan file tersebut, pilih dan klik “OK”)

Catatan:

Berbeda dengan aplikasi visualiasi lain seperti MOE dan PyMOL, di YASARA molekul akan mengalami perpindahan koordinat 3D jika digeser atau diubah posisinya secara visual.

3. Delete bagian dari sistem yang tidak diperlukan dalam protokol docking (catatan: Yang dibutuhkan dalam docking hanyalah satu protein (termasuk air jika esensial) dan satu ligan, sementara 6COX merupakan dimer dan masih terdapat deterjen yang dibutuhkan untuk stabilisasi saat pengkristalan):

a. Delete chain B (Edit > Delete > Molecule); Pilih Sequence B, Name B, Belongs to or has All, dan klik “OK”

Preparasi Protein dan Ligan --- 19

b. Delete deterjen (NAG) yang masih ada dalam sistem (Edit > Delete > Residue); Pilih Name NAG, Belongs to or has All, dan klik “OK”.

4. Resolusi struktur kristal tidak mampu memprediksi keberadaan

hydrogen. Dengan bantuan YASARA kita tambahkan hydrogen ke dalam system. (Edit > Add > hydrogens to: all)

5. Simpan file sebagai YASARA Object (File > Save as > YASARA Object | Simpan sebagai COX-2.yob

6. Dilanjutkan dengan men-delete ligan asli sehingga tinggal protein saja untuk menyediakan ruang (pocket/cavity) untuk docking. (Edit > Delete > Residue); Pilih Name S58, Belongs to or has All, dan klik “OK”.

7. Hasil disimpan sebagai protein.mol2. a. File > Save as > Other file format b. Object: 6COX; File format: mol2; Browse:

C:/docking_gratis; Name: protein.mol2


8. Untuk menentukan koordinat pocket dapat merefer ke koordinat 3D ligan asli. Untuk itu diperlukan file mol2 yang hanya berisi ligan asli.

a. File > New dan klik “Yes” b. File > Load > YASARA Object | Browse: … file

COX-2.yob yang disimpan di poin 5. c. (Edit > Delete > Residue); Pilih Name S58, Belongs

to or has All, aktifkan opsi “Negate name” dan klik “OK”.

d. Hasil disimpan sebagai ref_ligan dengan file type .mol2, menggunakan prosedur seperti pada poin 7.

Preparasi protein untuk protokol docking sudah selesai. File protein.mol2 dan ref_ligan.mol2 sudah tersedia untuk simulasi docking menggunakan PLANTS.

Yang masih diperlukan adalah file ligan (dalam berbagai konformasi representatif) dengan format .mol2 untuk di-docking-kan ke protein.mol2.

Preparasi Ligan

Dalam preparasi ligan untuk input ini banyak variasi dalam berbagai protokol docking yang sudah dipublikasikan, antara lain:

Konformasi aktif ligan asli sebagai input file. Kelebihan: tidak perlu preparasi ligan, tinggal mengekstrak dari pdb sebagai imput file. Dalam pelatihan ini ref_ligan.mol2. Kelemahan: mengesampingkan fakta bahwa tidak diketatui konformasi aktif ligan yang tidak memiliki struktur kristal. Hal ini menjadikan validitas protokol untuk skrining senyawa baru/hipotetik dipertanyakan.

Konformasi stabil ligan sebagai input file. Kelebihan: Tidak lagi bias terhadap konformasi aktif sehingga dapat digunakan untuk skrining senyawa baru/hipotetik. Kelemahan: Banyak aplikasi dan metode komputasi yang mengklaim mampu menghitung konformasi stabil. Dan semakin akurat prediksinya sehingkali membutuhkan biaya komputasi yang tinggi (misal: metode ab initio). Itu pun masih sering ditemukan ketidakcocokan satu metode dengan metode yang lain. Lebih lagi, simulasi docking yang


digunakan akan mengubah konformasi tersbut ke konformasi “stabil” untuk interaksi dengan protein target.

Kombinasi dari beberapa konformasi sebagai input file. Kelebihan: Penyempurnaan dari konformasi stabil ligan namun menggunakan metode komputasi yang lebih ringan. Kelemahan: Dengan menggunakan multi konformasi sebagai input file, maka pose yang dihasilkan pun akan jauh lebih banyak. Untuk mengatasinya diperlukan metode post-analysis yang cepat dan akurat.

Dalam pelatihan ini, opsi ketiga (kombinasi dari beberapa konformasi) yang dipilih. Langkah-langkahnya adalah sebagai berikut:

1. Buka MarvinSketch. Gambarkan senyawa SC-558 di jendela MarvinSketch. Ada dua cara dalam menggambarkannya yaitu:

a. File > Open … ref_ligan.mol2 (file hasil poin 8 di tahap preparasi protein). Structure > Clean 2D > Clean in 2D, atau ..

b. Mengambar manual struktur di bawah ini:

N

N

H2N

O

O

Br

FF

F

S

2. Cek protonasi di pH 7.4 (Tools > Protonation > Major Microspecies | Klik “Ok” di jendela yang baru terbuka)


3. Akan muncul pertanyaan tentang lisensi. Untuk sementara diabaikan dulu karena lisensi dapat diperoleh dengan login ke ChemAxon (pelatihan Sesi I). Klik “OK”.

4. Klik kanan di jendela yang memunculkan major species, dan pilih “Save as …” Simpan di C:/docking_gratis sebagai ligan_2D.mrv

5. Tutup jendela MarvinSketch. JANGAN LUPA klik “NO” saat ditanya untuk menyimpan sebelum enutup jendela MarvinSketch dan membuka jendela MarvinSketch yang baru.

6. File > Open … ligan_2D.mrv 7. Conformational search. (Tools > Conformations >

Conformers | Klik “OK”) 8. Simpan hasil pencarian konformasi. Di jendela baru

“Conformers” File > Save as … | di directory C:/docking_gratis dengan nama ligan dan tipe file .mol2

9. Preparasi ligan sudah selesai. Jendela MarvinSketch dapat ditutup.

- 23 -

Bab 3. Preparasi Input File

Pendahuluan

Aplikasi docking yang digunakan adalah PLANTS. Selain input file berupa protein.mol2 dan ligands.mol2, PLANTS membutuhkan configuration file (berupa teks file yang dapat diedit dengan wordpad) untuk dapat dijalankan.

Preparasi Input File

1. Buka tautan berikut http://www.tcd.uni-konstanz.de/research/plants.php dan unduh file PLANTS 1.1 Manual dan basic docking example ke C:/docking_gratis. PLANTS 1.1 Manual berisi informasi mengenai kata kunci dalam configuration file PLANTS, sementara dalam basic docking example terdapat contoh configuration file yang akan kita modifikasi untuk keperluan pelatihan.

2. Setelah selesai maka akan didapati zip file simple_dock. Ekstrak file simple_dock tersebut di C:/docking_gratis/simple_dock.

3. Kopi file plantsconfig dari C:/docking_gratis/simple_dock ke C:/docking_gratis/

4. Definisikan koordinat cavity. Jalankan pendrivelinux dan … a. Kopi file yang dibutuhkan ke pendrivelinux

b. Jalankan command berikut di pendrivelinux

24 --- Preparasi Input File

c. Maka akan didapati luaran lengkap dengan pesan galat sebagai berikut:

d. Dari luaran tersebut diketahui binding site center dan

radius dari cavity untuk simulasi docking. Dari pesan galat di luaran tersebut, meskipun sudah menggunakan file .mol2, diketahui ada tipe atom yang tidak dikenali PLANTS, maka perlu dilakukan perbaikan secara manual di file ref_ligand.mol2 dan juga di ligand.mol2 mengganti tipe atom untuk sulfur menjadi S.o2 (tipe atom untuk sulphur di gugus sulfonamida yang dikenali oleh PLANTS).


5. Berdasarkan informasi dari luaran di atas, kita dapat memperbaiki file plantsconfig dengan mengganti binding site definition menggunakan command sebagai berikut:

6. Maka jika dibuka maka akan didapati file plantsconfig (dapat

dibuka dengan command di pendrivelinux: ~# kwrite plantsconfig) dengan isi sebagai berikut:

- 27 -

Bab 4. Menjalankan Simulasi Docking

Pendahuluan

Ini merupakan proses yang paling penting dan ditungu-tunggu. Setelah preparasi protein, ligan dan input file, eksekusi simulasi docking menggunakan program PLANTS cukup dengan sebaris command line.

Simulasi Docking Simulation

Jalankan pendrivelinux dan …

- 29 -

Bab 5. Evaluasi dan Interpretasi Hasil

Pendahuluan

Setelah selesai simulasi maka di pendrivelinux:~# akan muncul folder baru results. Di dalam folder itu adalah hasil simulasi. Dalam sesi ini dilakukan evaluasi dan interpretasi hasil simulasi.

Catatan (Pengulangan dari catatan di Bab 1):

Tutorial ini dibuat dengan menggunakan Dell Vostro, Intel® CoreTM 2 Duo T6670 @2.20GHz RAM 4 GB; System Operasi: Windows 7 Home Basic; Browser: Windows Internet Explorers 8. Perbedaan spesifikasi computer/laptop yang digunakan dapat menyebabkan sedikit perbedaan dalam tampilan dan mungkin perlu konfigurasi yang berbeda.

Evaluasi dan Interpretasi Hasil

1. . Jalankan pendrivelinux dan …

2. Akan muncul hasil seperti berikut:

3. Dari hasil diatas maka diketahui bahwa dari 10 input

konformasi yang kita submit ke simulasi, konformasi ke-3

30 --- Evaluasi dan Interpretasi Hasil

memberikan hasil dengan skor terendah (dapat dikatakan yang “terbaik”). Kopi file terkait ke C:/docking_gratis

4. Jalankan YASARA. Load ref_ligand.mol2 dan file hasil

docking yang dikopikan di C:/docking_gratis ke YASARA. Disimpan sebagai YASARA scene di C:/docking_gratis dengan nama align.sce, delete atom hydrogen (YASARA| Edit > Delete > Hydrogens) dan hitung RMSD pose hasil docking dengan referensi hasil eksperimen/struktur kristal.

a. Analyze > RMSD of > Molecules … akan muncul jendela seperti berikut dua kali. Pada saat muncul pertama pilih sequence atas atau sequence dengan kolom 3 bernomor 1. Pada kemuculan kedua pilih sequence atas atau sequence dengan kolom 3 bernomor 2. Sementara Name dan Belongs to or has dibiarkan apa adanya.

Evaluasi dan Interpretasi Hasil --- 31

b. Lalu akan muncul jendela seperti dibawah ini. Pastikan semua opsi unchecked kecuali opsi di bawah tulisan “Molecule”.

c. Klik “OK” 5. Akan muncul jendela command line dari YASARA di bagian

bawah menampakkan hasil kalkulasi RMSD. 6.

7. Root mean square distances (RMSD) heavy atoms senyawa hasil

docking dengan referensinya sebesar 1.2176 angstrom. Sebuah protokol diterima bila RMSD heavy atoms hasil docking dibandingkan dengan referensinya kurang dari 2.0 angstrom. Jadi protokol yang kita kembangkan untuk pelatihan ini diterima dan dapat dikembangkan lebih lanjut untuk skrining virtual dalam usaha penemuan senyawa baru inhibitor COX-2.

Catatan:

REMINDER. Berbeda dengan aplikasi visualiasi lain seperti MOE dan PyMOL, di YASARA molekul akan mengalami perpindahan koordinat 3D jika digeser atau diubah posisinya secara visual. RMSD menjadi tidak valid kalau senyawa pernah digeser di YASARA.

32 --- Evaluasi dan Interpretasi Hasil

8. Dengan sedikit konfigurasi di YASARA dan MS-paint, maka dapat diperoleh gambar di bawah ini. Senyawa dengan atom karbon berwana cyan merupakan senyawa referensi sedangkan senyawa dengan atom karbon magenta merupakan senyawa hasil docking. Secara visual kita tahu bahwa mereka “nicely aligned” (Dan gambarnya cantik, bukan?)

- 33 -

Bab 6. Penutup

Materi yang disampaikan dalam buku kecil tutorial ini merupakan langkah awal bagi para peneliti di bidang kimia medisinal untuk melakukan peneltian berbasis atau berkaitan dengan docking. Validasi yang dilakukan barulah menggunakan RMSD, yaitu kemampuan protokol untuk mereproduksi pose hasil kristal struktur sebuah ligan dalam berinteraksi dalam reseptor yang dapat berupa enzim, protein, maupun dna/rna. Teknik ini secara pragmatis dapat digunakan untuk menerangkan aktivitas senyawa lain yang terbukti berikatan dengan reseptor yang sama.

Pertanyaan yang sering timbul adalah, “Apakah protokol ini memiliki kemampuan untuk memprediksi aktivitas suatu senyawa secara akurat?” Jawabnya adalah: “Untuk senyawa yang terbukti secara eksperimental aktif, maka model hasil dari simulasi ini dapat dipercaya. Bahkan gambar tiga dimensi yang dihasilkan bisa memberikan inspirasi untuk pengembangan obat baru. Namun, kemampuan protokol untuk memprediksi aktivitas suatu senyawa hipotetik masih perlu diuji dengan metode validasi yang robust, yaitu: skrining virtual retrospektif (retrospective virtual screening; kemampuan protokol untuk mengidentifikasi senyawa aktif dari senyawa non aktif yang memiliki sifat fisikokimia yang serupa).”

Tidak hanya pertanyaan tentang hal itu saja yang pasti muncul di benak pembaca, para peneliti dengan pemikiran kritis. Pertanyaan-pertanyaan yang terlintas baik pertanyan praktis teknis maupun teori tentang docking bisa didiskusikan dan disampaikan lewat e-mail ke:

[email protected]

www.molmod.org

- 35 -

Tentang Penulis

Penulis lahir di Madiun, kurang lebih 30 tahun yang lalu. Mempelajari ilmu farmasi di Fakultas Farmasi UGM, Yogyakarta dan meraih gelar Sarjana Farmasi (S.F.) pada tahun 2002 dan Apoteker (Apt.) pada tahun 2003 di tempat itu. Berbekal ilmu yang diperoleh, penulis bergabung di Universitas Sanata Dharma untuk mendampingi kawula muda yang ingin belajar ilmu farmasi. Pada tahun 2006, penulis berkesempatan untuk memperdalam kimia medisinal komputasi di Vrije Universiteit Amsterdam dan meraih gelar Master of Science (M.Sc.) pada tahun 2008. Kesempatan itu membuka kesempatan berikutnya, pada tahun 2008 (hingga saat ini dan direncanakan selesai pada Februari 2011), penulis direkrut menjadi project researcher di Departemen Kimia Medisinal, Vrije Universiteit, Amsterdam dalam proyek ambisius memodelkan reseptor histamin H4 yang dibiayai konsorsium TIpharma (www.tipharma.com). Untuk mengetahui lebih lanjut tentang penulis silakan googling dengan kata kunci “Istyastono”.

berafiliasi dengan:

www.belajar.sukrasana.com (pilot project program studi kimia medisinal komputasi on line)

www.mollab.sukrasana.com (pilot project situs untuk skrining virtual on the fly secara on line)

www.toi.sukrasana.com (pilot project basis data tanaman obat yang dikoleksi secara ilmiah)

… BERBAGI TAK PERNAH RUGI …

“REKAN ANDA DALAM PENEMUAN OBAT BARU dengan BANTUAN KOMPUTER (KIMIA MEDISINAL KOMPUTASI)”

Akses ke ratusan jurnal kimia berkualitas (termasuk Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Chemical Information and Modeling, dan Journal of Natural Products terbitan American Chemical Society)

Komputer kualitas server (untuk melakukan simulasi/komputasi berat secara langsung maupun remote)

Jaringan kerjasama internasional (berjejaring dengan Department of Medicinal Chemistry, VU Amsterdam dan

Institute of Molecular Modeling and Simulation, BOKU University Vienna memungkinkan untuk selalu up date dengan perkembangan ilmu dan teknologi

kimia medisinal komputasi secara global)

melayani: Konsultasi on the spot, setting up laboratorium dan pelatihan sumber daya

manusia on the spot, magang riset, penelitian kolaborasi, penelitian kontrak, pelatihan-pelatihan.

[email protected]

seri kimia medisinal komputasi: langkah praktis docking gratis

Documents