I. PENDAHULUANMDS (Myelodysplastic Syndrome) adalah suatu kelainan dari sel punca (stem cell) darah yang ditandai dengan terganggunya proliferasi dan pendewasaan sel hematopoiesis. Karakteristik dari MDS adalah hematopoiesis yang tidak efektif dan adanya displasia sel punca akibat proliferasi dan maturasi yang abnormal. Dua karakteristik inilah yang menyebabkan terjadinya sitopenia pada penderita MDS. Gejala dan tanda klinis yang dialami merupakan akibat dari menurunya jumlah sel darah, yaitu mudah lelah, rentan terkena infeksi karena leukopenia, petekie, purpura, dan ekimosis karena trombositopenia. Meningkatnya angka mortalitas pada pasien MDS terutama karena perdarahan dan infeksi. Selain itu, penderita MDS memiliki resiko yang lebih tinggi untuk berkembang menjadi leukemia akut. 1II. EPIDEMIOLOGIMDS pertama kali ditempatkan sebagai penyakit yanng terpisah adalah pada tahun 1976, dan pada saat itu diestimasikan terdapat 1500 kasus baru tiap tahun nya. Insidensi MDS meningkat, dahulu hanya pasien yang memiliki blast 70 tahun mengidap penyakit MDS. SEER mengindikasikan bahwa 865 kasus MDS terdiagnosis saat pasien berusia 60 tahun atau lebih. MDS lebih sering terjadi pada laki-laki daripada perempuan. Data SEER pda tahun 2001-2003 menunjukkan insidensi laki-laki dibanding wanita adalah 4,5 vs 2,7 kasus dalam 100.000 penduduk.1,2III. ETIOLOGIBerdasarkan etiologinya, MDS dibagi menjadi MDS primer (idiopatik) dan MDS sekunder. MDS sekunder erat hubungan nya dengan paparan kimia, infeksi virus, dan radiasi dari lingkungan. Contohnya yakni: paparan benzene, bahan tambang seperti petroleum, efek radiasi tinggi pada survival bom nuklir maupun pendudukk yang tinggal dekat dengan lokasi smber nuklir juga memiliki resiko yang tinggi terkena MDS. MDS primer (idiopatik) dihubungkan dengan perubahan biologis, seperti mutasi DNA.4 Kelainan sitogenetik yang sering terjadi adalah delesi dari kromosom 5, 7, atau Y parsial atau total atau trisomi 8. Hilang nya pita q13 sampai q33 kromosom 5 pda wanita lanjut usia dengan anemia makrositik, hitung trombosit yang normal atau meningkat, serta mikromegakariosit atau disebut dengan sindrom 5q- ,serta mutasi onkogen RAS (N-RAS) terjadi pada 20 % kasus MDS, dan mutasi FMS pada15 % kasus MDS.1,3IV. PATOFISIOLOGIBerikut adalah 5 teori yang merupakan implikasi dari patofisiologi MDS:61. Kerusakan seluler karena paparan toksin dan penuaan sel2. Kerusakan sel yang disebabkan oleh sitogenetik dan abnormatitas gen3. Perubahan pada sumsum tulang4. Disregulasi sistem imun

1. Kerusakan seluler karena paparan toksin dan penuaan selPaparan toksin dari lingkungan dapat bersumber dari tembakau, penggunaan alkohol, dan infeksi. Salah satu contoh yang sudah melalui penelitian cohort adalah paparan benzena. Mekanisme yang dapat meningkatkan kejadian MDS adalah genotoksik dan non genotoksik. Mekanisme Genotoksik diakibatkan oleh terbentuknya oksigen radikal bebas dari metabolit benzene dengan kerusakan DNA. Ini dibuktikan dengan adanya abnormalitas pada kromosom +9 (trisomi), -5 atau -7 (delesi) dan t(8,21) (translokasi). Selain itu, mutasi somatik selain dikarenakan oleh paparan benzena, juga disebabkan oleh penuaan dan paparan agen genotoksik yang lain. MDS paling sering terdiagnosis pada pasien berumur >70 tahun, hal ini menunjukan hubungan MDS dan proses aging sangat erat. Dimana aging dapat menyebakan mutasi genetik dan perubahan biologis yang dapat menyebabkan MDS. 3,5Mekanisme non-genotoksis diakibatkan oleh menurun nya sistem imun. Dapat disebabkan oleh paparan radiasi dan kemoterapi, terutama treatment dengan menggunakan Inhibitor Topoisomerase II, antrasiklin, dan agen alkil.Topoisomerase II Inhibitor dan antrasiklin dapat menyebabkan perubahan pada kromosom 11q23 (Mixed Lineage leukemia, gen MLL), sementara paparan dengan agen alkil dapat menyebabkan perubahan pada kromosom 5 dan 7. Hubungan aging, kerusakan sel, dan MDS juga ditunjukan dengan penelitian terhadap aktifitas telomerase. Telomer memendek seiring usia, hal ini menyebabkan instabilitas genom, abnormalitas subsekuen kromosom, bahkan mutasi genetik. Penelitian yang dilakukan pada pasien MDS menunjukkan telomer yang memendek tidak berimbang dengan jalan nya usia, hal ini menyebabkan hematopoietic stem cell pada MDS tidak memiliki telomerase yang cukup, sehingga menyebabkan ketidakstabilan genetik.52. Kerusakan sel yang disebabkan oleh sitogenetik dan abnormatitas genSalah satu dari akibat dari paparan lingkungan adalah kerusakan DNA. Berikut adalah tabel penyebab dari kerusakan DNA, serta kromosom apa saja yang mengalami kerusakan.3,5Perubahan KromosomInsidensiPenyebabDeskripsi

Abnormalitas Kromosom 510 %-20 % kasus MDS-Kemoterapi-Paparan bahan kimia-5q sindrom (anemia makrositik, normal-rendah trombosit, dominasi wanita)

Delesi kromosom 20q5 % kasus MDSPolisitemia veraDiseritropoiesis, progresi rendah AML

Abnormalitas kromosom 75% kasus MDSDihubungkan dengan anemia Fanconi, AML, Down Syndrome-

3. Perubahan pada sumsum tulangRaza et al. Melaporkan bahwa kenaikan TNF- alpha memiliki dampak pada perkembangan MDS. Peningkatan TNF alpha dan INF gamma pada MDS menyebabkan timbulnya faktor angiogenic yang bermacam macam yaitu VEGF (vascular endothelial growth factor), bFGF (fibroblast growth factor), angiogenin, HGF (hepatic growth factor), EGF (epidermal growth factor), and TGF-beta (transforming growth factor) telah dibuktikan meningkat pada lasma pasien dengan MMDS. Temuan ini juga didukung oleh peningkatan densitas mikrovaskular pada biopsi sumsum tulang (MVD). Level plasma VEGF dan peningkatan MVD memiliki korelasi dengan MDS. Dimana peningkatan VGEFB, dapat meningkatkan MVD, hal ini menyebabkan prognosis MDS untuk berkembang menjadi AML semakin tinggi.6

4. Disregulasi Sistem ImunDisregulasi sistem imun merupakan dampak dari penyakit kanker.Hal ini dibuktikan dengan penggunaan terapi imunosupresif seperti siklosporin-A, Anti-timosit globulin, dapat menyebakan sitopenia. Perubahan sel B dan sel T juga merupakan dampak pada perkembangan MDS.6V. DIAGNOSISKlasifikasi diagnosis pasien dengan suspect MDS memerlukan pemeriksaan yang mencakup hapusan darah tepi, hitung jumlah eritrosit, leukosit, dan limfosit untuk mengetahui sitopeni, aspirasi sumsum tulang, dan biopsy spesimen sumsum tulang. Diagnosis dapat tegak dengan pengamatan mikroskopik darah perifer, dan aspirasi sumsum tulang. Klasifikasi MDS berdasarkan hitopatologisnya dibedakan menjadi klasifikasi menurut WHO dan klasifikasi menurut FAB (Franch-British-America).5,6 Klasifikasi MDS menurut WHO tahun 2008:SubtipePemerikasaan DarahPemeriksaan Sumsum Tulang

Refractory cytopenia with unlineage dysplasia (RCUD)Tunggal maupun bisitopeniaDisplasia pada >10% sel, blast 15% prekursor pembentuk eritrosit dengan ring sideroblast

Refractory cytopenia with multilineage dysplasia (RCMD)Sitopenia, jumlah monosit 10% sel, 15% ring sideroblast, blast kurang dari 5%

Refractory anemia with excess blasts-1 (RAEB 1)Sitopenia, jumlah blast