migrein bab 1

23
BAB 1 PENDAHULUAN Sakit kepala atau yang dalam bahasa medisnya disebut Cephalalgia, adalah suatu kondisi sakit yang terletak di sekitar kepala, terkadang rasa sakit pada leher atau bagian atas leher juga disebut sakit kepala. Sakit kepala merupakan salah satu jenis penyakit yang sering dirasakan orang banyak. Salah satu jenis sakit kepala yang juga banyak dikeluhkan adalah sakit kepala sebelah atau migrain. Kata migrain berasal dari bahasa Yunani yaitu hemicrania (hemi = setengah, cranium = tengkorak kepala). Serangan sakit kepala migrain terasa lebih menyiksa dan terkadang datang tiba-tiba. Penderita migrain akan merasakan nyeri dan berdenyut seperti dipukuli dan ditarik-tarik dan biasanya disertai dengan gangguan saluran cerna seperti mual dan muntah. Penderitanya pun cenderung menjadi lebih sensitif terhadap cahaya, suara dan bau-bauan. Hal itu tentu amat mengganggu dan bisa menghambat segala aktifitas si penderita. Serangan sakit kepala migrain dapat terjadi beberapa kali setahun sampai beberapa kali seminggu, dengan lama

Upload: onlyfella

Post on 14-Dec-2014

20 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: migrein Bab 1

BAB 1

PENDAHULUAN

Sakit kepala atau yang dalam bahasa medisnya disebut Cephalalgia, adalah

suatu kondisi

sakit yang terletak di sekitar kepala, terkadang rasa sakit pada leher atau bagian atas

leher juga disebut sakit kepala. Sakit kepala merupakan salah satu jenis penyakit yang

sering dirasakan orang banyak.

Salah satu jenis sakit kepala yang juga banyak dikeluhkan adalah sakit kepala

sebelah atau migrain. Kata migrain berasal dari bahasa Yunani yaitu hemicrania

(hemi = setengah, cranium = tengkorak kepala). Serangan sakit kepala migrain terasa

lebih menyiksa dan terkadang datang tiba-tiba. Penderita migrain akan merasakan

nyeri dan berdenyut seperti dipukuli dan ditarik-tarik dan biasanya disertai dengan

gangguan saluran cerna seperti mual dan muntah. Penderitanya pun cenderung

menjadi lebih sensitif terhadap cahaya, suara dan bau-bauan. Hal itu tentu amat

mengganggu dan bisa menghambat segala aktifitas si penderita.

Serangan sakit kepala migrain dapat terjadi beberapa kali setahun sampai

beberapa kali seminggu, dengan lama serangan biasanya 1-2 jam. Migrain atau sakit

kepala sebelah sebenarnya belum diketahui secara pasti penyebabnya. Namun,

diperkirakan jenis sakit kepala ini disebabkan karena adanya hiperaktifitas impuls

listrik otak yang meningkatkan aliran darah di otak sehingga terjadi pelebaran

pembuluh darah otak serta proses inflamasi (luka radang).

Sebanyak 3 dari 4 penderita migrain adalah perempuan. Artinya, lebih banyak

perempuan yang mengalami migrain daripada pria. Di seluruh dunia, migrain

mengenai 25% wanita dan 10% pria. Migrain paling sering mengenai orang dewasa

(umur antara 20 sampai 50 tahun),tetapi seiring bertambahnya umur, tingkat

keparahan dan keseringan semakin menurun.

Page 2: migrein Bab 1

Migrain biasanya banyak mengenai remaja. Bahkan, anak-anak pun dapat

mengalami migrain, baik dengan atau tanpa aura. Resiko mengalami migrain semakin

besar pada orang yang mempunyai riwayat keluarga penderita migrain.

Pada wanita migren sangat berhubungan dengan naik-turunnya hormon.

Banyak wanita yang terserang migren beberapa hari sebelum menstruasi. Sebagian

wanita lainnya justru menderita migren ketika datang bulan.

Fakta menunjukkan bahwa migren yang lebih banyak menyerang perempuan

dewasa merupakan sakit kepala tipe sekunder. Biasanya migren bersifat kronis,

dimana serangannya akan datang berulangkali. Migren biasanya terasa disekitar

pelipis (temple), kadang-kadang di dahi, sekeliling mata atau bagian belakang kepala.

Yang anda perlukan adalah berbaring ditempat yang tenang dan gelap.

Page 3: migrein Bab 1

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Defenisi

Migren adalah nyeri kepala berulang dengan adanya interval bebas gejala dan

sedikitnya memiliki 3 dari gejala berikut: nyeri perut, mual atau muntah, nyeri kepala

berdenyut, unilateral, adanya aura (visual, sensori, motorik), gejala berkurang dengan

tidur, dan adanya riwayat keluarga yang sama.1 Lama serangan pada anak adalah 2

sampai 4 jam, sedang pada dewasa 4 sampai 72 jam.

Beberapa faktor predisposisi migren adalah

Riwayat keluarga (genetik)

Usia (sering pada pubertas)

Menstruasi

Terlambat makan

Rangsangan berlebihan (sorotan cahaya, bau yang menyengat)

Perubahan cuaca

Terlalu banyak atau kurang tidur dan stres.

Klasifikasi migren

Menurut The International Headache society (IHS-2) 2004, migren dapat

dibagi atas migren tanpa aura, dengan aura, childhood periodic syndrome, retinal

migraine, probable migraine, migren dengan komplikasi dan kejang yang dicetuskan

oleh migren.

1. Migren tanpa aura (common migraine) sering dijumpai pada anak dan

remaja (70%). Pada tipe ini nyeri kepala terjadi di daerah frontal bilateral atau

unilateral, berdenyut, dengan intensitas sedang atau berat, lama serangan

antara 1 sampai 72 jam, dan frekuensinya 6 sampai 8 kali per bulan. Klinis

Page 4: migrein Bab 1

seperti aura tidak spesifik dan bermanifestasi sebagai rasa lemah, pucat, dan

mudah tersinggung. Keadaan ini lebih sering disertai oleh mual dan nyeri

perut dibandingkan muntah. Muntah berulang sering merupakan manifestasi

pada anak pra-sekolah.

2. Migren dengan aura (classic migraine) merupakan suatu proses bifasik.

Pada fase inisial terjadi gelombang eksitasi yang diikuti oleh depresi fungsi

kortikal dan terjadi penurunan aliran darah setempat. Pada fase berikutnya

terjadi peningkatan aliran darah di arteri karotis interna dan eksterna sehingga

menimbulkan nyeri kepala, mual dan muntah. Serangan nyeri kepala berulang

sekurang-kurangnya dua kali, bersamaan atau didahului gejala aura homonim

yang reversible secara bertahap antara 5 sampai 20 menit dan berlangsung

kurang dari 60 menit. Migren klasik lebih jarang ditemukan pada anak dan

remaja.

Muntah siklik sering dijumpai pada anak usia 4 sampai 8 tahun berupa serangan

mual dan muntah secara terus menerus, selama 1 jam sampai 5 hari. Serangan akan

mereda sendiri dan diantara serangan pasien dalam keadaan normal. Diagnosis

ditegakkan bila tidak dijumpai kelainan gastrointestinal yang berarti dan ada riwayat

migren pada keluarga.

Migren abdominal timbul berupa serangan nyeri di daerah tengah abdomen

secara episodik berulang, selama 1 sampai 72 jam diikuti mual dan muntah dengan

masa diantara serangan anak dalam keadaan normal.

2.3. Etiologi Migren

Penyebab nyeri kepala migren tidak diketahui. Faktor keturunan, stres,

olahraga, makanan tertentu seperti coklat, kopi berperan sebagai faktor

predisposisi migren.1,33 Perubahan hormonal, alergi makanan, paparan

terhadap cahaya silau dan suara yang bising berpengaruh terhadap migren.

Peningkatan kadar serotonin di sirkulasi dan substansi P serta polipeptida

Page 5: migrein Bab 1

vasodilator berperan langsung mempengaruhi pembuluh darah intrakranial

dan ekstrakranial.

Faktor genetik yang mempengaruhi migren ditandai dengan adanya suatu pola

yang autosomal dominan yaitu suatu faktor intrinsik dari otak. Terdapat dua

gen yang berperan dalam autosomal dominan pada migren yaitu FHM1 (kode

gen pada lengan pendek kromosom) dan FHM2 (gen pada lengan panjang

kromosom).

Hormon sangat berpengaruh terhadap patofisiologi migren, terbukti dengan

ditemukannya wanita yang lebih banyak menderita migren pada usia pubertas.

Rangsang nyeri dari struktur kranial lain, terutama struktur miofasial dapat

terintegrasi dengan rangsang nyeri vaskuler dari pembuluh darah kepala.

Kedua rangsang nyeri ini berkumpul di inti spinal nervus trigeminus di batang

otak, selanjutnya disalurkan ke talamus. Inti batang otak ini mendapat

pengaruh fasilitasi dan inhibisi dari supraspinal yang umumnya bergantung

pada faktor emosi dan psikososial.

Pencetus migren berasal dari beberapa faktor seperti korteks serebri sebagai

respon terhadap emosi atau stres, talamus akibat stimulasi aferen yang

berlebihan misalnya cahaya yang menyilaukan, suara bising dan makanan.

Hipotalamus juga sebagai pencetus akibat perubahan hormonal serta sirkulasi

karotis interna dan karotis eksterna sebagai respon terhadap vasodilator.

Pencetus yang paling umum pada anak adalah stres, termasuk konflik

keluarga, depresi, ansietas, gangguan tidur, masalah di sekolah serta gangguan

emosional dan fisik.

2.4 Patofisiologi migren

Patofisiologi migren masih belum jelas, namun ada tiga teori yang

dapat menjelaskan mekanisme terjadinya migren. Teori pertama adalah teori

vaskular yang menyebutkan bahwa pada serangan migren terjadi vasodilatasi

arteri ekstra kranial. Teori kedua adalah teori neurologi yang menyebutkan

bahwa migren adalah akibat perubahan neuronal yang terjadi di area otak

Page 6: migrein Bab 1

yang berbeda dan dimediasi perubahan sistem neurotransmisi. Teori ini fokus

pada fenomena depolarisasi kortikal yang menyebar yang menyebabkan

munculnya aura. Teori ketiga menyebutkan tentang perubahan vaskular akibat

disfungsi neuronal sehingga terjadi vasodilatasi meningeal.

Berdasarkan gejala klinis migren, terdapat tiga fase terjadinya migren

yaitu pencetus, aura dan nyeri kepala. Beberapa penelitian menyebutkan

bahwa pencetus melibatkan batang otak sebagai pembangkit migren dan

mungkin berhubungan dengan channelopathy familial. Setelah itu, aliran

darah otak regional berkurang yang diikuti depresi gelombang penyebaran

kortikal. Pada penderita dengan aliran darah otak yang menurun, maka aura

akan muncul. Aliran darah otak yang berkurang ini akan diikuti oleh

vasodilatasi selama munculnya nyeri kepala, yang mungkin akibat dari

perubahan aktivitas neuron yang mensarafi arteri kranial. Penelitian

imunohistokimiawi mendapatkan adanya neurotransmiter selain noradrenalin

dan asetilkolin yang bersifat vasodilator yaitu 5-HT, vasoactive intestinal

peptide (VIP), nitric oxide (NO), substansi P, neurokinin A dan CGRP.

Vasodilatasi kranial menyebabkan aliran darah yang meningkat setiap kali

jantung berdetak sehingga terjadi pulsasi pada pembuluh darah yang terlibat.

Pulsasi tersebut akan dirasakan oleh reseptor regangan pada dinding vaskular

dan menyebabkan peningkatan sensorik saraf perivaskular (trigeminus)

sehingga terjadi nyeri kepala dan gejala lain. Rangsangan trigeminal ini akan

mengeluarkan neuropeptida sehingga vasodilatasi dan aktivitas saraf

perivaskular bertambah.

Hipereksitasi korteks serebri

Page 7: migrein Bab 1

Gambar 2.1. Patofisiologi migren.

2.5 Gejala klinik migren

Gejala klinik yang sering dijumpai pada migren berupa nyeri kepala

berulang, biasanya unilateral dengan interval bebas gejala dengan disertai

minimal tiga keluhan seperti nyeri perut, mual atau muntah, nyeri kepala

berdenyut, berhubungan dengan aura (visual, sensorik ataupun motorik),

membaik dengan tidur, dan adanya riwayat keluarga migren.

Pada migren tanpa aura, selain keluhan diatas, dapat juga dijumpai

keluhan pucat, fotofobia, fonofobia, osmofobia, dan parestesia. Sedang pada

migren dengan aura, sebelum terjadinya nyeri kepala, biasanya didahului

dengan aura. Aura visual muncul dengan gejala pandangan kabur, skotoma,

fotopsia, fortification spectra, dan distorsi ireguler terhadap objek. Pada

beberapa orang, terkadang disertai vertigo dan lightheadedness. Aura sensorik

muncul berupa parestesia perioral dan kebas atau mati rasa pada tangan dan

kaki.

Cortical spreading depression

Aktivasi sistem trigeminovaskul

Sterile neurogenic inflammation

Sensitisasi sentral dan perifer

Serangan migren

Nukleus batang otak

Page 8: migrein Bab 1

Migren dengan atau tanpa aura mempunyai patofisiologi yang sama,

tergantung intensitas iskemik pada serebral yang akan menimbulkan ada atau

tidak adanya aura.

2.6. Diagnosis

Diagnostis migren pada anak ditegakkan berdasarkan kriteria The

International Headache Society (IHS).13,28,29,43 Diagnosis klinik IHS menjadi

standar baku emas migren, sebab lebih mudah dan mempunyai akurasi yang baik.

Diagnosis migren menurut IHS:

1. Migren tanpa aura:

A. Sekurang-kurangnya terjadi 5 serangan yang memenuhi kriteria B-D

B. Serangan nyeri kepala berlangsung 1 sampai 72 jam

C. Nyeri kepala mempunyai sedikitnya dua diantara karakteristik berikut:

1. Lokasi unilateral, mungkin bilateral, frontotemporal (tanpa oksipital)

2. Kualitas berdenyut

3. Intensitas nyeri sedang atau berat

4. Keadaan bertambah berat oleh aktifitas fisik atau penderita menghindari

aktifitas fisik rutin (seperti berjalan atau naik tangga)

D. Selama nyeri kepala disertai salah satu dibawah ini :

1. Mual dan atau muntah

2. Fotofobia dan fonofobia

E. Tidak berkaitan dengan kelainan yang lain

2. Migren dengan aura:

A. Sekurang-kurangnya terjadi 2 serangan yang memenuhi kriteria B

B. Adanya aura yang terdiri paling sedikit satu dari dibawah ini:

1. Gangguan visual yang reversibel termasuk: positif atau negatif (seperti

cahaya yang berkedip-kedip, bintik-bintik atau garis-garis)

Page 9: migrein Bab 1

2. Gangguan sensoris yang reversibel termasuk positif (seperti diuji dengan

peniti dan jarum) atau negatif (hilang rasa/kebas)

3. Gangguan bicara disfasia yang reversibel sempurna

C. Paling sedikit dua dari dibawah ini:

1. Gejala visual homonim atau gejala sensoris unilateral

2. Paling tidak timbul satu macam aura secara gradual ≥ 5 menit atau aura

yang lainnya ≥ 5 menit

3. Tiap gejala berlangsung ≥ 5 menit dan ≤ 60 menit

D. Tidak berkaitan dengan kelainan lain

2.7. Terapi Preventif

Terapi preventif migren merupakan pemberian terapi secara terus menerus,

dalam keadaan tanpa nyeri kepala, untuk mengurangi frekuensi dan intensitas

nyeri kepala migren.45

Menurut The American Academy of Neurology, pemberian terapi preventif

pada anak dan remaja bertujuan untuk :

1. Menurunkan frekuensi, keparahan, durasi dan ketidakmampuan akibat sakit

kepala

2. Menurunkan ketergantungan terhadap obat-obatan yang kurang atau tidak

efektif

3. Meningkatkan kualitas hidup

4. Mencegah penggunaan obat pada masa akut dengan dosis yang terus

meningkat

5. Edukasi pasien untuk dapat menangani penyakitnya sendiri

6. Mengurangi distress dan gejala psikologis akibat nyeri kepala

Terapi preventif diindikasikan pada beberapa keadaan berikut:

1. Terdapat 2 kali atau lebih serangan per bulan yang menyebabkan disabilitas

selama 3 hari atau lebih dalam 1 bulan

Page 10: migrein Bab 1

2. Kontraindikasi atau gagal dengan terapi akut migren

3. Penggunaan terapi akut (abortif) lebih dari 2 kali dalam 1 minggu

4. Mengalami migren yang tidak lazim seperti hemiplegic migraine, migren

dengan aura yang memanjang dan migrainous infarction.

Beberapa hal yang juga dipertimbangkan adalah efek samping dari

penggunaan terapi akut, penerimaan pasien terhadap obat dan biaya. Terapi preventif

migren yang adekuat secara umum tampak perbaikan dalam 1 hingga 2 bulan.

Pemberian terapi preventif diupayakan dengan obat yang memiliki level

efektivitas tertinggi, efek samping yang terendah, dan dimulai dengan dosis rendah

kemudian dititrasi secara perlahan. Lamanya pengobatan bervariasi antara 1 sampai 6

bulan. Setelah terapi berhasil selama 6 hingga 12 bulan, penghentian terapi preventif

dapat dipertimbangkan.

Beberapa grup utama obat-obatan yang berperan sebagai terapi preventif

serangan nyeri kepala migren antara lain:

1. Obat-obat kardiovaskular seperti β-Adrenergic Blocker, Calcium Channel

Blocker

2. Obat-obat antidepresi seperti Tricyclic Antidepressants (TCA), Selective

Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SSRI)

3. Obat anti epilepsi seperti topiramat, asam valproate

4. Antagonis serotonin seperti siproheptadin

5. Non Steroid Anti Inflammation Drugs (NSAID) dan lainnya seperti

riboflavin, mineral

Umumnya mekanisme kerja dari obat yang digunakan sebagai terapi

preventif adalah dengan menghambat eksitasi korteks seperti kerja obat anti

epilepsi dan calcium channel blocker, dan dengan memperbaiki dismodulasi

nociceptive, yaitu sistem adrenergik dan serotonergik, seperti yang dilakukan

oleh TCA, SSRI dan β-adrenergic blocker.

Page 11: migrein Bab 1

Golongan β-adrenergic blocker bekerja dengan menghambat agregasi

platelet sehingga terjadi penurunan produksi prostaglandin dan katekolamin.

Obat ini dapat melewati sawar darah otak, sehingga dapat mempengaruhi

sistem serotonin dengan penghambatan sistem noradrenergik, absorpsi baik

melalui sistem gastrointestinal, dan dimetabolisme di hati. Pada pasien migren

yang dicetuskan oleh stres, obat ini bermanfaat, dengan efek samping mudah

lelah, mual, muntah, depresi, mimpi buruk, hipoglikemia, bradikardi dan

hipotensi.

Obat golongan calcium channel blocker bekerja dengan cara

menghambat masuknya kalsium ke dalam sel sehingga menghambat

pembentukan impuls (automaticity) dan conduction velocity. Kalsium

intraseluler juga berperan meregulasi beberapa hormon, enzim, dan

neurotransmiter. Pelepasan serotonin sendiri dipengaruhi oleh kalsium,

sehingga pemberian calcium channel blocker dapat menghambat pelepasan

serotonin, sehingga dapat menjadi preventif serangan migren.

Obat golongan anti epilepsi antara lain topiramat dan asam valproat.

Asam valproat bekerja dengan menghambat ekstravasasi plasma, substansi P,

menghambat lecutan serotonergik di dorsal raphe nuclei dan bekerja pada

kanal kalsium dan sodium. Efek sampingnya adalah dizziness, drowsiness,

peningkatan nafsu makan, rambut rontok, gemetar, gangguan pencernaan.

Topiramat bekerja dengan memperkuat aktivitas γ-amino butyric acid

(GABA), tetapi kemungkinan mekanisme yang lain adalah dengan memblok

aktivitas kanal sodium, menurunkan aktifitas karbonik anhidrase dan

glutamat. Efek samping antara lain parestesia, fatique, mual dan anoreksia.

Obat golongan NSAID bekerja dengan menghambat sintesis

prostaglandin, leukotrien, dan mencegah inflamasi neurogenik dari sistem

trigeminovaskular. Naproxen diabsorpsi baik setelah pemberian secara oral

maupun rektal, dengan waktu paruh 12-15 jam. Obat ini bermanfaat pada

penderita migren yang mengalami artritis atau nyeri muskuloskletal. Efek

Page 12: migrein Bab 1

samping berupa mual, muntah, gastritis dan perdarahan lambung, karena itu

disarankan penggunaan obat ini tidak lebih dari 2 hingga 3 bulan.

BAB 3

Page 13: migrein Bab 1

KESIMPULAN

Migren adalah nyeri kepala berulang dengan adanya interval bebas gejala dan

sedikitnya memiliki 3 dari gejala berikut: nyeri perut, mual atau muntah, nyeri kepala

berdenyut, unilateral, adanya aura (visual, sensori, motorik), gejala berkurang dengan

tidur, dan adanya riwayat keluarga yang sama.1 Lama serangan pada anak adalah 2

sampai 4 jam, sedang pada dewasa 4 sampai 72 jam.

Beberapa faktor predisposisi migren adalah

Riwayat keluarga (genetik)

Usia (sering pada pubertas)

Menstruasi

Terlambat makan

Rangsangan berlebihan (sorotan cahaya, bau yang menyengat)

Perubahan cuaca

Terlalu banyak atau kurang tidur dan stres.

Klasifikasi Migren

1. Migren tanpa aura (common migraine) sering dijumpai pada anak dan

remaja (70%). Pada tipe ini nyeri kepala terjadi di daerah frontal bilateral atau

unilateral, berdenyut, dengan intensitas sedang atau berat, lama serangan

antara 1 sampai 72 jam, dan frekuensinya 6 sampai 8 kali per bulan. Klinis

seperti aura tidak spesifik dan bermanifestasi sebagai rasa lemah, pucat, dan

mudah tersinggung.

2. Migren dengan aura (classic migraine) merupakan suatu proses bifasik.

Pada fase inisial terjadi gelombang eksitasi yang diikuti oleh depresi fungsi

kortikal dan terjadi penurunan aliran darah setempat. Pada fase berikutnya

terjadi peningkatan aliran darah di arteri karotis interna dan eksterna sehingga

menimbulkan nyeri kepala, mual dan muntah. Serangan nyeri kepala berulang

Page 14: migrein Bab 1

sekurang-kurangnya dua kali, bersamaan atau didahului gejala aura homonim

yang reversible secara bertahap antara 5 sampai 20 menit dan berlangsung

kurang dari 60 menit.

Pengobatan Migrain

Pada tahap awal, anda dapat menggunakan antinyeri yang dapat dibeli bebas

tanpa resep,seperti parasetamol, atau obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID) seperti

aspirin, ibuprofen,atau natrium naproxen, untuk mengurangi gejala migrain. Dokter

biasanya menganjurkan untuk lebih dahulu menggunakan NSAID untuk melihat

apakah obat ini mampu mengurangi nyeri sebelum memberikan obat anti migrain

golongan lain yang harus dibeli dengan resep,yang mempunyai banyak efek samping.

Anda juga dapat mencoba mengurangi frekuensi timbulnya migrain dengan

mengenali dan menghindari pencetus yang dapat menyebabkan migrain.

Jika migrain yang diderita ringan sampai sedang, hanya perlu antinyeri yang

dijual bebas untuk menghilangkan gejala. Jika migrain sedang sampai berat, perlu

antimigrain yang dibeli dengan resep. Jika anda sering mengalami serangan migrain,

dokter mungkin menyarankan untuk meminum obat pencegah migrain.

Beberapa obat pencegah migrain dapat menimbulkan efek samping ringan

sampai berat pada beberapa penderita. Penderita yang mempunyai gangguan jantung

atau tekanan darah tinggi yang tidak terkontrol sebaiknya tidak mengkonsumsi obat

ini. Pasien yang berumur lebih dari 65 tahun, obat pencegah migrain tidak dianjurkan.

Walaupun obat-obatan biasanya merupakan pengobatan utama migrain, terapi

pelengkap biasanya dapat membantu mengurangi gejala dan frekuensi serangan

migrain.

DAFTAR PUSTAKA

Page 15: migrein Bab 1

1. Kapita selekta kedokteran / editor, Mansjoer Arief,Suprohaita, Wardhani

Wahyu Ika,dkk, Ed 3. Jilid 2. Jakarta : media Aesculapius, 2000.

2. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/23436/4/Chapter%20II.pdf

3. http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/3457/1/neurologi-hasan.pdf