PROGRAMA DIPLOMADO VIRTUAL FARMACOSEGURIDAD EN VIH

2015

Sndrome Diarreico y VIHLeonardo Arvalo Mora

F U N D A C I O N A P O Y A R T E . F U N D A C I O N U N I V E R S I T A R I A D E C I E N C I A S D E L A S A L U D

SndromeDiarreicoenpersonasquevivenconelVirusdeInmunodeficienciaHumana.Leonardo Arvalo Mora

Magister en Salud Sexual y ReproductivaMdico VIH.

Introduccin. ....................................................................................................................................... 3

Definicin ............................................................................................................................................ 3

Etiologa relacionada con VIH/Sida. .................................................................................................... 4

Valoracin ........................................................................................................................................... 7

Diagnstico Diferencial ..................................................................................................................... 10

Sndrome de sobrecrecimiento excesivo en intestino delgado: ....................................................... 13

SIDA enteroptico ............................................................................................................................. 13

Tratamiento de la diarrea en pacientes con infeccin por VIH........................................................ 14

Introduccin.

El sndrome diarreico es la ms comn de las manifestaciones gastrointestinales en

pacientes con VIH. Desde los inicios de la epidemia se evidencio la importancia del

cuadro clnico de diarrea dentro del conjunto de sntomas del sndrome de

inmunodeficiencia adquirida (SIDA), y se encontr prevalencias mayores en hombres y

personas homosexuales con recuentos bajos de linfocitos CD4, y en individuos

hospitalizados con VIH en estadios avanzados (50% de todos los pacientes tenan

diarrea)1. En estudios de pacientes ambulatorios, la prevalencia de diarrea vari entre 0,9

a 14%,2 pero adems en el uso de los tratamientos antirretrovirales se present la diarrea

como un efecto secundario frecuente. Lo que nos lleva a que debamos comprender

claramente el sndrome diarreico y no encasillarlo con una sola etiologa, para evaluarlo y

abordarlo adecuadamente ante la considerable variacin geogrfica en la frecuencia de la

diarrea y el espectro de patgenos entricos.

Definicin

Es definido el sntoma de diarrea como la expulsin de heces no formadas o

anormalmente liquidas, con una mayor frecuencia de defecacin, tres o ms veces por da

o por lo menos 200gr al da. Se clasifica por tiempo de evolucin en aguda si dura hasta

14 das, persistente de 14 a 28 das, y crnica si el tiempo es mayor a 28 das.3

Las caractersticas de la diarrea originada en el intestino grueso se han descrito como

pequeas, acompaadas de gorgorismos y tenesmo, con sensacin de evacuacin

incompleta, puede o no estar presente pintas sanguinolentas en las deposiciones; y entre

las caractersticas de la diarrea originada en intestino delgado estn volmenes grandes,

deposicin acuosa, que se incrementa durante el da, y particularmente sintomtica en la

noche. En los pacientes que presenta inmunodeficiencia uno de los rganos ms

afectados es el intestino; los enterocitos pueden llegar a presentar atrofia, debido a la

noxa producida por el VIH en estas clulas alterando su funcin 4 5 y por otro lado la

destruccin de las clulas inmunocompetentes causara disfuncin de colon, dando como

consecuencia la diarrea crnica6.

Etiologa relacionada con VIH/Sida.

En la evaluacin que hagamos al paciente la primera causa que debemos descartar es el

agente infeccioso, que es el principal, a pesar que en la prctica clnica sea comn el

considerar como factor etiolgico a efectos secundarios de antirretrovirales, excepto

cuando hay una conexin efecto-tiempo. Aunque como causa de diarrea se encuentran

los grmenes comunes, los microorganismos ms identificados en pacientes con VIH han

sido criptosporidium, isospora, ciclospora, micobacterium avium complex (MAC),

microsporidium, y citomegalovirus, la identificacin adecuada de estos patgenos

depender de una adecuada evaluacin, y de la solicitud inicial de coproscopico, e incluso

de muestras seriadas para identificar si es el caso huevos y parsitos. Se puede listar

como causantes de diarrea a:

Bacterias

Salmonella

Shigella

Campylobacter species

Clostridium difficile

Parasitos

Cryptosporidium parvum

Isospora belli

Enterocytozoon bieneusi

Septata intestinalis

Entamoeba histolytica

Giardia lamblia

Microsporidia

Strongyloides

Cyclospora spp

Micobacterias

Mycobacterium avium intracellulare

Mycobacterium tuberculosis

Virus

Cytomegalovirus

Herpes

Adenovirus

Astrovirus

Caliciviridae

VIH (enteropata por SIDA).

Aunque muchos patgenos entricos se han identificado en las heces o en la mucosa de

pacientes con diarrea crnica relacionada con el VIH, como se mencion anteriormente, la

identificacin precisa de uno o ms patgenos depende de la rigurosidad de la evaluacin

entrica en pacientes con diarrea asociada al VIH, y es la semiologa y el anlisis en

conjunto del cuadro lo que nos ayudara en un adecuado enfoque.

Algunos autores han descrito que tambin podemos sospechar del lugar afectado segn

el microorganismo implicado, como se muestra en la siguiente tabla:

Agentes etiolgicos de diarrea relacionados en pacientes con VIHIntestino Delgado Intestino Grueso OtrosCryptosporidium CMV Medicamentos

Microsporidia Cryptosporidium AlcoholIsospora belli MAC Intolerancia a la lactosa

MAC ShigellaInsuficienciapancretica

Salmonella species Clostridium difficileCampylobacterspecies Campylobacter jejuni

Giardia lambliaHistoplasmacapsulatumAdenovirus

Herpes simplexTabla 1 Tomado de New York State Department of Health AIDS Institute:http://www.hivguidelines.org

Muchas veces durante el anlisis de paraclnicos podemos diferenciar el lugar de origen

de la heces, la presencia de leucocitos en la muestra evaluada es ms indicativo de colon

distal que de un pequeo proceso inflamatorio intestinal. Adems, la presencia de grasas

fecales en la muestra estudiada puede indicar sndrome de mala absorcin en intestino

delgado.

Es evidente que la causa ms comn de diarrea crnica entre los pacientes con SIDA es

Criptosporidium parvum. Los pacientes con criptosporidiosis tienen diarrea acuosa

profusa, prdida de peso, dolor abdominal paraumbilical, nuseas y vmitos. El

diagnstico definitivo requiere de la observacin microscpica del parsito a nivel de tejidos o

fluidos corporales, aunque los mtodos clnicos, endoscpicos, inmunolgicos y moleculares

todos toman un papel en el diagnstico. Actualmente se realiza un exmen de tincin

cidoresistente modificada para determinar la presencia de Cryptosporidium en la

muestra. La microsporidiosis se identific como una de las principales causas de la

diarrea crnica en los pacientes con infeccin por VIH. Es responsable del 15 al 20% de

todas las enfermedades diarreicas crnicas en pacientes con SIDA. Clnicamente, los

pacientes con microsporidiosis tienen diarrea acuosa profusa, prdida de peso y dolor

abdominal, pero sin fiebre o prdida de apetito.

El citomegalovirus es un agente extremadamente comn entre los pacientes con la

enfermedad del VIH y puede ser responsable de 10 a 20% de la enfermedad diarreica

crnica. El dolor abdominal es un componente comn en su presentacin clnica, y es

frecuente que los pacientes tengan un sangrado significativo o incluso un cuadro de

abdomen agudo

El Complejo Mycobacterium Avium (MAC) se asocia con diarrea, prdida de peso, fiebre,

anorexia y dolor abdominal generalizado, particularmente en el cuadrante superior

derecho relacionado con infiltracin heptica. Se puede obtener el diagnstico mediante

cultivos sanguneos o de otros lquidos corporales tales como drenaje linftico o heces.

Los cultivos medulares pueden proporcionar a menudo un diagnstico ms temprano,

pero se evita generalmente como paso inicial debido a su carcter invasivo. 47202

ValoracinAntes de emprender una amplia evaluacin del sndrome diarreico, se debe obtener una

historia clnica que nos permita excluir como causa a los medicamentos, alimentos con

lactosa, intolerancia a los alimentos grasos, el uso inadvertido de catrticos (por ejemplo,

las megadosis de vitamina C, los medicamentos que contienen lactosa, alimentos que

contengan sorbitol), y sntomas sugestivos de una infeccin sistmica o neoplasia. La

correlacin con los niveles de CD4 puede ayudar a enfocar al paciente, como se muestra

en la siguiente tabla se puede relacionar el estado inmunolgico con posibles agentes

etiolgicos:

Evaluacin de Diarrea basado en el recuento celular linfocitario CD4

Conteo CD4 Patgenos comunes

inespecficas en los sndromes gastrointestinales relacionados con el VIH y por lo tanto de

poco valor en la identificacin de infecciones especficas. Una historia que incluye varios

contactos sexuales o sexo anal receptivo aumenta la posibilidad de patgenos diarreicos

de transmisin sexual.7 8.

Una vez que se excluyen causas dietticas y medicamentos, la evaluacin inicial debe

incluir coprocultivo para las bacterias entricas, la determinacin directa de toxinas para

Clostridium difficile (en el entorno de uso de antibiticos), y al menos tres muestras de

heces para examen coprolgico y coprocultivo. La importancia de obtener mltiples

muestras tiene como objeto el hallazgo de criptosporidiosis 9

La evaluacin inicial incluye:

1. Examen en fresco de heces recientes para evaluar la presencia de leucocitos, hemates

o trofozotos mviles. Debe hacerse sobre un mnimo de tres muestras. La presencia de

leucocitos sugiere una infeccin por grmenes que causan diarrea inflamatoria y la

sospecha diagnstica puede restringirse an ms en presencia de sangre.

2. Determinacin de sangre oculta en heces.

3. Coprocultivos.

4. Estudio parasitolgico en al menos tres muestras de heces para la identificacin de

huevos y parsitos.

5. Tinciones modificadas para bacilos cido-alcohol resistentes, y tinciones adecuadas

para identificar oocistos de Cryptosporidium, Microsporidium, I. belli, en pacientes con

linfocitos CD+

Si no se ha logrado un diagnstico luego de este segundo abordaje, es necesaria la

realizacin de una sigmoidoscopia para identificar la infeccin por CMV. El lquido

duodenal tambin puede ser aspirado durante la endoscopia y se examina para la

infeccin por protozoos o el sndrome de proliferacin excesiva de bacterias en el intestino

delgado.

Diagnstico Diferencial

Para este apartado es necesario recordar que el diagnstico de microsporidiosis

tradicionalmente es realizado por biopsias intestinales, ya sea estudiada por microscopa

electrnica o microscopa de luz. El diagnstico de enteritis por citomegalovirus por lo

general requiere una biopsia endoscpica demostrando las inclusiones clsicas del virus

en hematoxilina-eosina de la mucosa intestinal

El diagnstico de MAC es realizado por cultivos fecales, mientras que las biopsias de

pliegues engrosados demuestran fcilmente macrfagos espumosos en la lmina propia,

que contiene numerosos organismos cido-resistentes.

Los medicamentos son una causa comn de diarrea, especialmente los inhibidores de la

proteasa, siendo la diarrea autolimitada con duracin de 2 a 4 semanas desde el inicio del

uso de medicamentos. Sin embargo, puede llegar a producirse una diarrea crnica

incontrolable, a pesar de la mejora del recuento de clulas CD4 y la disminucin de la

carga viral.

En una revisin de la literatura de los medicamentos de eleccin que se utilizan

actualmente en primera lnea en Colombia, se encontr que la diarrea se presentaba en la

siguiente frecuencia:

Abacavir/Lamivudina

Seguimiento 96 semanas 1,90% Daar , 201110

Seguimiento 48 semanas 7% DeJesus, 200411

Tenofovir/Emtricitabine

Seguimiento 96 semanas 8% Pozniak 200612

Seguimiento 96 semanas 1,20% Daar , 2011

Efavirenz

Seguimiento 48 semanas 3% Lennox, 2009 13

Seguimiento 96 semanas 2,8% Lennox, 2010 14

Seguimiento 240 semanas

9,9%

Rockstroh,

201315

Seguimiento 48 semanas

10,5%

Markowitz,

200716

Seguimiento 96 semanas

10,5%

Markowitz,

200917

Seguimiento 240 semanas 10,5% Gotuzzo, 2012

Seguimiento 48 semanas 19% Sax, 2012 18

Seguimiento 96 semanas 24% Zolopa, 201319

Seguimiento 96 semanas

NRTI: ABC/3TC O TDF/FTC 6%

Stellbrink, 201320

Seguimiento 48 semanas 2% Squires, 200421

Seguimiento 96 semanas

NRTI: 3TC + (AZT o D4T O

TDF)

Atazanavir/r

Seguimiento 48 semanas 27% DeJesus, 2012 23

Seguimiento 96 semanas

31%

Rockstroh ,

2013b24

Seguimiento 48 semanas 25% Smith, 2008 25

Seguimiento 48 semanas 2% Molina, 2008 26

Seguimiento 96 semanas 2% Molina, 200927

Seguimiento 48 semanas 1% Squires, 200428

Darunavir/r

Seguimiento 96 semanas 4% Mills, 2009 29

Seguimiento 192 semanas 0,05 Orkin, 201330

Raltegravir

Seguimiento 48 semanas 0,01 Lennox, 2009

Seguimiento 96 semanas 1,1% Lennox, 2010

Seguimiento 240 semanas 5,3% Rockstroh, 2013

Seguimiento 48 semanas 12,5% Markowitz, 2007

Seguimiento 96 semanas 7,0% Markowitz, 2009

Seguimiento 240 semanas 6,9% Gotuzzo, 2012

El estudio ACTG 525731, que es ms reciente, realizo una comparacin en pacientes

naive con esquemas de Atazanavir, Raltegravir, y Darunavir, y describi la presentacin

de la diarrea en grado 2 o mayor en 7.6%, 6.0% y 8.6% respectivamente, en todos los

casos fue el efecto secundario ms prevalente (solo fue superado por la ictericia en el

brazo de atazanavir).

Para lopinavir/ritonavir los efectos gastrointestinales han sido ampliamente evaluados, y

hay descritas prevalencias desde el estudio Castle que comparaba a atazanavir/r y

lopinavir/r (el 32% en el grupo de lopinavir/r experimentaron efectos adversos de grado 2-

4; estos efectos secundarios fueron: diarrea (12%), y nuseas (8%)), hasta cada uno de

los medicamentos que se comparaba con el gold estndar de una poca, que incluso

llevaron a cambiar la informacin del producto , quedando descrita a la diarrea como uno

de los efectos adversos muy frecuentes, y que afectas a ms de uno de cada 10

pacientes que utilicen el producto.

Otras etiologas de la diarrea incluyen colitis idioptica, Escherichia coli enteropatgenica,

y sobrecrecimiento bacteriano intestinal. 32

Sndrome de sobrecrecimiento excesivo en intestino delgado:Es un sndrome clnico que consiste en la presencia de diarrea, mala absorcin de la

grasa, vitamina B12, y carbohidratos. Los cambios morfolgicos incluyen atrofia de las

vellosidades e infiltrados inflamatorios (similar a los hallazgos en "enteropata VIH"). Este

cuadro tiene como factores de riesgo los antecedentes de hipoacidez gstrica, inmunidad

intestinal alterada, o motilidad intestinal alterada.33 34 35 En un estudio piloto, la prevalencia

de sndrome de sobrecrecimiento bacteriano en intestino delgado (PEBID) fue de 38%;

an no se ha identificado si el tratamiento antibitico de amplio espectro mejora los

sntomas.

SIDA enteropticoHay evidencia reportada que sugiere que el propio VIH puede ser un patgeno diarreico

indirecto, ya que se han encontrado protenas virales en el intestino hasta en un 40% de

los pacientes36. El virus se limita a los macrfagos de la lmina propia y clulas

enterocromatofines y no se ha encontrado en las clulas epiteliales. Esta Infeccin

intestinal por VIH tambin puede afectar a la inmunidad humoral local 37 y causar

trastornos de la motilidad a travs de efectos sobre los nervios autnomos.38 39

El sndrome de enteropata idioptica en SIDA, se ha propuesto como una entidad en

aquellos pacientes que carecen de un patgeno identificable. Este sndrome puede ser el

resultado de los efectos indirectos del VIH sobre la homeostasis intestinal. El trmino

implica una enfermedad diarreica crnica sin etiologa identificada en los pacientes con

enfermedad avanzada por VIH.40 Algunos indican como criterio definitorio la inclusin de

hipoproliferacin en mucosa como rasgo definitorio. 41 , ya que se puede producir atrofia

de la mucosa, que a su vez perjudica la absorcin del intestino delgado, causando diarrea

y prdida de peso. 42

Tratamiento de la diarrea en pacientes con infeccin por VIH

La rehidratacin oral, mediante la frmula de la OMS, permite aportar cantidades

adecuadas de agua, glucosa y electrolitos, favoreciendo el restablecimiento de la funcin

del epitelio intestinal. Las bebidas para deportistas generalmente contienen una cantidad

inadecuada de electrolitos, por lo que no son un buen sustituto. La intolerancia a la

lactosa es frecuente, por lo que es recomendable suprimir la leche y los derivados lcteos;

algunos yogures bioactivos naturales son mejor tolerados. Independientemente del

tratamiento especfico, el tratamiento sintomtico basado en la utilizacin juiciosa de

medidas de tratamiento inespecficas (acetaminofn, bromuro de hioscina), es

aconsejable para mejorar los sntomas y la calidad de vida del paciente.

La colestiramina, aunque puede ser de cierta utilidad, interfiere la absorcin de mltiples

frmacos y slo debe emplearse en casos muy seleccionados.

Los medicamentos que disminuyen la motilidad intestinal ofrecen un alivio sintomtico til

en muchos casos. Su empleo puede producir algunos efectos indeseables que hay que

tener en cuenta, tales como sequedad de boca, nuseas, vmitos o retraso en el

vaciamiento gstrico. Los frmacos ms empleados son la loperamida (4 mg, seguido de

2 mg despus de cada deposicin) y el difenoxilato (1-2 comprimidos/6 horas).

La eficacia del tratamiento antirretroviral tiene un papel fundamental en el tratamiento de

la diarrea crnica idioptica y en el control de infecciones oportunistas con pocas

opciones teraputicas. En estudios retrospectivos su utilizacin se ha asociado a una

disminucin en la frecuencia de diarrea, un descenso en el nmero de recidivas y en un

aumento significativo de peso en los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral. Su

eficacia ha hecho que la utilizacin de octretido o de la nutricin parenteral sea de uso

excepcional en la actualidad. (El octretido, un anlogo de la somatostatina (administrado

por va subcutnea) pareca ser eficaz en pacientes con diarrea que se les habia

descartado una infeccin especfica;43 44 el mecanismo de accin es a travs de la

inhibicin de hormonas gastrointestinales que regulan la secrecin intestinal y la

presencia de electrolitos).

Cuando se logra identificar al agente etiolgico del sndrome diarreico como infeccioso, el

tratamiento ser especifico (Tabla 3 y 4). Sin embargo, los pacientes con diarrea crnica

deben recibir un enfoque en el manejo sintomtico.

Tabla 3. Medicamentos para uso especfico (diarrea aguda):

Tabla 4. Medicamentos para uso especfico (diarrea crnica):

En los casos de diarrea grave, la reposicin de lquidos por va intravenosa a corto o largo

plazo puede ser indicada.

As mismo, existen varios protocolos de abordaje y manejo del sndrome diarreico, este de

las guas espaolas de Andaluca es an muy aplicable para nuestra prctica clnica

diaria.

Diarrea Aguda:

Sin embargo no se tiene en cuenta la plausibilidad o relacin de causa/tiempo del uso de

antirretrovirales, lo cual debe ser valorado, siempre y cuando se pueda descartar la causa

infecciosa.

Diarrea Crnica (Linfocitos CD4+ < 300/L):

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