BAB IV Model Matematika Penyebaran Internal

Demam Berdarah Dengue dalam Tubuh Manusia

Bab ini menjelaskan model penyebaran virus Dengue dalam tubuh manusia, atau

dikenal sebagai model internal. Bagian pertama pada bab ini adalah formulasi

model penyebaran internal virus Dengue dalam tubuh manusia. Analisis model

terbagi atas dua kasus, kasus pertama adalah model tanpa respon imun. Sedang-

kan kasus kedua adalah model dengan respon imun. Model pertama dibahas untuk

melihat bagaimana perilaku virus Dengue dalam tubuh apabila sistem imun tubuh

diasumsikan tidak bereaksi. Mengingat patogenesis penyakit ini masih belum jelas

benar. Sedangkan model kedua digunakan untuk melihat sejauh mana respon imun

berpengaruh dalam menurunkan jumlah virus dalam populasi sel yang diamati. Ke-

dua model akan dikaitkan untuk menjelaskan bagaimana penyebaran virus Dengue

dalam tubuh manusia.

Seperti pada bab-bab sebelumnya analisis model dilakukan secara kualitatif lewat

eksistensi dan kestabilan lokal titik-titik kesetimbangannya, serta solusi numerik

yang dihasilkan sistem untuk nilai parameter tertentu.

IV.1 Formulasi model matematika

Secara garis besar patogenesis DBD ialah setelah virus Dengue masuk ke tubuh

manusia, virus ini selama 3 - 8 hari berada dalam masa inkubasi di lokasi gigitan

(sebagian turut peredaran darah). Setelah berkembang biak virus akan masuk ke

dalam peredaran darah, menyebabkan terjadinya viremia . Viremia adalah masa

dimana virus berada di dalam aliran darah sehingga dapat ditularkan kepada orang

lain melalui gigitan nyamuk. Masa viremia ini dimulai 6 - 18 jam sebelum terjadi

sakit dan berlangsung antara 1 - 7 hari (Vaughn dkk, 2000). Setelah masa viremia

virus tidak ditemukan di darah.

63

Adanya virus di dalam tubuh menimbulkan reaksi hebat sel-sel tubuh. Walaupun

virus pada akhirnya lenyap, namun reaksi tubuh akan menimbulkan tanda-tanda

dan gejala penyakit DBD (Malavige dkk, 2004).

Tujuan dari penelitian ini adalah menyusun suatu model matematik penyebaran

virus Dengue di dalam tubuh manusia untuk mengetahui berapa lama virus Dengue

berada dalam aliran darah manusia.

Asumsi yang digunakan dalam penyusunan model matematik ini adalah : (i) Hanya

ada satu serotipe virus yang menyerang, yaitu Den-2, karena ada studi yang me-

nunjukkan bahwa serotipe DEN-2 merupakan serotipe yang dominan di Bandung

(Porter dkk, 2005) (ii) Tidak dibedakan antara infeksi primer dan infeksi sekun-

der, (iii) Tidak dipertimbangkan stadium penyakit,(iv) Model ini diamati pada 1 µl

darah.

Mekanisme destruksi sel yang terinfeksi virus Dengue berjalan sebagai berikut: virus

menginfeksi tubuh lewat nyamuk masuk ke dalam peredaran darah. Sel-sel sistem

imun (Monosit, Makrofag, Limfosit T dan B) akan mengenali virus yang masuk ini

dan berusaha mengeliminasinya. Sel-sel sistem imun bersama faktor larut yang ada

akan membangun respons imun. Tugas masing-masing sel ini berbeda. Monosit

bertugas menyajikan, Makrofag menyajikan dan memfagositosis, sel T (misalnya sel

TH1 dan TH2) bertugas menyajikan sedangkan sel Tc (sel T sitotoksik) dan Makrofag

bertugas memfagositosis. Sel B disamping dapat menyajikan Ag (antigen) lewat Ab

(antibodi) yang ada di permukaan selnya dapat memproduksi Ab yang fungsinya

menetralkan benda asing (termasuk virus). Faktor larut yang ada (misalnya CRP

dan komplemen) mempunyai fungsi membantu penjagaan tubuh (kekebalan innate).

Selain itu juga memfasilitasi respons yang terjadi agar bekerja sebagaimana mestinya

(kekebalan adaptive) sehingga sel fagosit (sel Tc dan Makrofag) dapat mengeliminasi

virus yang ada. Perlu diingat bahwa virus Dengue dapat mengelak respons imun

yang terjadi sehingga tidak dikenali dan dapat berkembang biak dalam sel yang

64

diinfeksinya.

Diagram transmisi untuk model ini dapat dilihat pada gambar berikut.

Gambar IV.1. Diagram Transmisi Internal

Misalkan S(t), I(t), V (t) dan Z(t) berturut-turut adalah kepadatan dari sel sehat

penyaji (terutama monosit) yang susceptible, sel terinfeksi, partikel virus bebas, dan

sel fagosit pada 1 µl darah pada saat t. Persamaan dinamik untuk sel dan virus

diberikan oleh persamaan (IV.1) berikut.

dS

dt= µ− αS − aS V,

dI

dt= aS V − β I − ν I Z,

dV

dt= k I − γ V − a0 S V, (IV.1)

dZ

dt= η + c I + d I Z − δ Z.

Baris pertama pada persamaan (IV.1) merepresentasikan perubahan sel sehat se-

panjang waktu. Parameter µ menyatakan banyaknya sel sehat yang diproduksi

(sumsum tulang, kelenjar limfe/organ limfoid) per jam per ml darah. Sel sehat

akan berkurang karena rusak, dengan α menyatakan laju kematian alami/rusaknya

sel per jam per µl darah. Selanjutnya karena invasi virus Dengue terhadap sel sehat

tersebut, maka laju pertumbuhan sel terinfeksi per µl darah karena interaksi antara

65

virus dengan sel sehat, dapat dinyatakan sebagai perkalian dari rata-rata banyaknya

kontak yang dilakukan oleh 1 virus per jam dengan peluang sukses kontak antara

virus dengan sel menghasilkan sel terinfeksi per µl darah. Parameter interaksi ini

dinyatakan dengan a.

Baris kedua pada persamaan (IV.1) menyatakan perubahan sel terinfeksi. Pertam-

bahan sel terinfeksi terjadi dari keberhasilan virus menginvasi sel sehat. Sedangkan

berkurangnya adalah karena rusak atau mati alami (apoptosis) serta karena sel

fagosit yang berhasil membunuh sel terinfeksi. Parameter ini dinyatakan dengan

β dengan satuan pengurangan sel terinfeksi per jam per µl darah. Kemudian dia-

sumsikan juga bahwa sel terinfeksi akan tereliminasi konstan sebesar ν, setiap kali

mengadakan kontak dengan sel fagosit.

Baris ketiga persamaan (IV.1) merupakan perubahan populasi virus bebas. Virus

akan bertambah dari produksi virus yang dihasilkan oleh sel terinfeksi yang lisis

dikalikan banyaknya virus yang dinyatakan dengan kI. Pada model ini γ menya-

takan laju hilangnya virulensi virus per jam per µl darah. Selain itu jumlah virus

akan berkurang karena adanya interaksi dengan sel sehat dengan rata-rata kontak

sebesar a0.

Sedangkan pada persamaan keempat, sub populasi sel fagosit yang diproduksi oleh

sistim imun dengan rata-rata produksi konstan sebesar η dengan waktu hidup sel

selama 1δ. Menurut pendapat Kurane dan Ennis penambahan jumlah sel monosit

yang terinfeksi oleh virus Dengue mengakibatkan peningkatan aktivitas sel fagosit

disadur dari (Gubler, 1998). Dengan alasan tersebut stimulasi produksi sel fagosit

diasumsikan konstan sebesar c yang proporsional terhadap kepadatan sel monosit

yang terinfeksi dan juga akibat adanya kontak dengan sel terinfeksi dengan rata-rata

kontak sebesar d.

66

IV.1.1 Analisis model tanpa respons imun

Model internal tanpa respons imun diberikan oleh persamaan (IV.1) dengan nilai

ν = 0 dan tanpa persamaan baris keempat. Daerah yang memiliki arti secara biologi

pada model tanpa respons imun ini diberikan oleh

Ω = (S, I, V ) : S, I, V ≥ 0.

Mode tanpa respons imun mempunyai dua titik kesetimbangan pada Ω, yaitu titik

kesetimbangan tanpa virus E1 dan kesetimbangan adanya virus E2.

Titik kesetimbangan E1 menunjukkan bahwa tidak ada virus dan sel yang terinfeksi

sedangkan titik kesetimbangan E2 menyatakan bahwa virus dan sel terinfeksi akan

selalu ada sepanjang waktu, jadi merupakan kesetimbangan dengan virus. Titik

kesetimbangan E1 diberikan oleh E1 = (µα, 0, 0), dan titik kesetimbangan E2 adalah

E2 = (S∗, I∗, V ∗), dengan

S∗ =βγ

(ak − a0β),

I∗ =µ(ak − a0β)− βαγ

β(ak − a0β), (IV.2)

V ∗ =µ(ak − a0β)− βαγ

βαγ.

Seperti pada bab - bab sebelumnya analisis titik kesetimbangan (IV.2) dilakukan

dengan menggunakan basic reproductive number, R0. Untuk penyebaran internal

dalam tubuh parameter ini didefinisikan sebagai ekspektasi dari sel terinfeksi yang

baru yang dihasilkan oleh satu sel terinfeksi dalam keadaan semua sel dalam tubuh

adalah sel sehat (Nowak dan Robert, 2000).

Kondisi batas untuk nilai basic reproduction ratio pada model internal adalah satu.

Jika R0 < 1 maka penyebaran virus dalam tubuh dapat dikendalikan. Sedangkan

jika R0 > 1, maka setiap sel yang terinfeksi akan memproduksi lebih dari satu sel

67

terinfeksi dalam tubuh (Nowak dan Robert, 2000).

Pada model ini, sebelum infeksi terjadi, nilai I = 0, V = 0, dan sel sehat berada

pada titik kesetimbangan S = µα. Misalkan pada saat t = 0 infeksi mulai terjadi,

maka dalam tubuh terdapat sejumlah V0 partikel virus.

Misalkan kondisi awal sel sehat diberikan oleh S0 = µα, I0 = 0, dan V0. Maka

laju satu sel terinfeksi dapat menyebabkan sel terinfeksi yang baru diberikan oleh

S(ak−a0β)β

. Jika semua sel dalam keadaan sehat maka S = µα. Waktu hidup sel sehat

direpresentasikan oleh 1γ, maka didapat

R0 =µ(ak − a0β)

βαγ.

Teorema berikut memberikan kriteria kestabilan untuk titik kesetimbangan tanpa

virus.

Teorema 1 Titik kesetimbangan tanpa virus E1 stabil asimtotik lokal jika dan hanya

jika R0 < 1 dan tidak stabil jika R0 > 1.

Bukti Untuk mencari kestabilan lokal dari titik E1, matriks Jacobi model tanpa

respons imun yang dihitung pada E1 adalah

DE1 =

−α 0 −µa

α

0 −β µaα

0 k −γ − µaα

Nilai-nilai eigen dari JE1 adalah −δ dan akar dari polinom

p(s) = s2 + (β + γ +µa0

α)s+ βγ − µ(ak − a0β)

α.

Akar-akar dari polinom p(s) memiliki nilai real yang negatif apabila R0 < 1, akibat-

nya E1 adalah titik kesetimbangan yang stabil lokal.

68

Selanjutnya akan diturunkan kestabilan dari titik E2. Titik kesetimbangan E2 =

(S∗, I∗, V ∗) dalam R0 adalah

S∗ =µ

αR0

, I∗ = 1− 1

R0

, V ∗ = R0 − 1. (IV.3)

Dapat dilihat bahwa S∗, I∗, V ∗ pada (IV.3) akan bernilai positif jika R0 > 1.

Dari pelinearan model tanpa respons imun di sekitar titik E2 diperoleh

DE2 =

R0 0 −µa

αR0

R0 − α −β µaαR0

−(R0 − α) k −γ − µaαR0

.

Nilai-nilai eigen dari DE2 adalah akar-akar dari q(s) = s3 + as2 + bs+ c, dengan

a = αR0 + β + γk

k − β,

b = (αβ + µa)R0 +µ(ak − a0β)

β,

c = µ(ak − a0β)(1− 1

R0

),

Perhatikan bahwa a, b positif dan c > 0 mengakibatkan µ(ak − a0β) > αβγ atau

R0 > 1.

Akar-akar dari q(s) memiliki bagian real negatif jika dan hanya jika ab > c atau

a1R30 + a1R

20 + a3R0 + a4 > 0, (IV.4)

dengan

a1 = α(αβ + µa)

a2 = (γk

k − β+ β)(αβ + µa)

a3 = (µaγk

β)

a4 = µ(ak − a0β)

69

Akibatnya diperoleh teorema berikut ini.

Teorema 2 Titik kesetimbangan E2 ada jika R0 > 1, dan merupakan titik yang

stabil asimtotik lokal jika dan hanya jika kondisi (IV.4) terpenuhi.

Gambar ( IV.2) menunjukkan diagram ekuilibria dari titik-titik kesetimbangan model

tanpa respons imun terhadap R0. Untuk R0 > 1 digambarkan sub populasi sel

terinfeksi I∗ pada persamaan (IV.3), dan diilustrasikan oleh kondisi (IV.4) untuk

nilai-nilai parameter µ = 0.056, a = 0.001, γ1 = 1, γ2 = 4, α = 0.0024, β = 0.03, k =

0.013.

Gambar IV.2. Diagram ekuilibria model tanpa respons imun, garis menunjukkan solusi yang stabildan titik - titik merepresentasikan solusi yang tidak stabil (kiri), dan daerah kestabilan dari E2

(kanan).

IV.1.2 Simulasi numerik model tanpa respons imun

Sama halnya dengan model penyebaran eksternal simulasi numerik yang dihasilkan

memiliki kesamaan hasil seperti pada Gambar IV.3. Pada gambar tersebut ditun-

jukkan simulasi numerik untuk model tanpa respons imun untuk nilai parameter

tertentu. Pada gambar ini jumlah maksimum sel yang terinfeksi sebesar 254, 2898

dan dicapai saat hari ke 5. Sedangkan jumlah maksimum virus sebesar 1, 8x103 pada

saat yang sama yang dicapai oleh jumlah maksimum sel terinfeksi. Setelah masuk

70

ke tubuh manusia, virus akan mengalami masa inkubasi diikuti ledakan populasi

virus, yang biasa disebut masa viremia untuk selanjutnya menurun menuju titik ke-

setimbangannya. Dinamika populasi sel sehat akan menyesuaikan dengan dinamika

virus. Pada masa inkubasi jumlah sel sehat tidak mengalami penurunan yang ber-

arti. Penurunan populasi sel sehat akan terjadi seiring meningkatnya jumlah virus.

Penurunan populasi sel sehat akan diikuti naiknya jumlah sel terinfeksi. Setelah

waktu tertentu, ketiga populasi akan menuju keadaan kesetimbangan. Seperti terli-

hat pada gambar, pada saat tersebut jumlah populasi sel sehat, sel terinfeksi , dan

virus relatif sedikit. Hal yang perlu diperhatikan dari hasil simulasi di atas adalah

jumlah maksimum virus hanya dalam skala ribuan. Pada kenyataannya jumlah

virus dalam 1 µl darah bisa mencapai jutaan. Hal ini dikarenakan pada model ini,

diasumsikan sel yang menjadi sasaran virus hanya sel sistem imun (sel penyaji, sel

fagosit) yang jumlahnya sekitar 400 sel. Pada kenyataanya sel sasaran virus adalah

semua sel tubuh termasuk sel sistem imun (yakni Monosit, Makrofag, sel Kupffer,

sel dendrit) dan bahkan mungkin sel trombosit (pada penyakit DBD penurunan

jumlah trombosit dipahami sebagai pertanda progresivitas penyakit). Oleh karena

itu jumlah sel sasaran virus bisa mencapai ribuan sel. Pada kondisi setimbang ini

sebenarnya masih terdapat sejumlah tertentu virus. Tetapi jumlah virus ini tidaklah

signifikan dibanding jumlah maksimum virus. Oleh karena itu pada kondisi ini da-

pat dikatakan virus tidak lagi beredar dalam aliran darah. Dengan demikian, pada

dasarnya bentuk ’punuk’ dapat dikatakan sebagai masa viremia yang menyatakan

masa beredarnya virus dalam aliran darah. Penelitian yang dilakukan terhadap

virus Dengue menyatakan bahwa virus akan lenyap dari aliran darah manusia sete-

lah masa viremia, namun tidak secara tegas menunjukkan bahwa virus habis sama

sekali dari darah manusia (Vaughn dkk, 2000). Jadi dari model yang disusun ini

bisa dikatakan bahwa virus Dengue akan ’lenyap’ dari aliran darah manusia, dalam

pengertian jumlah proporsi virus pada kondisi setimbang tidak lagi signifikan. Hal

ini tidak bertentangan dengan fakta bahwa virus Dengue akan lenyap dari tubuh

kurang lebih dalam waktu 7 hari.

71

Gambar IV.3. Simulasi numerik untuk sel susceptible (3a), sel yang terinfeksi (3b) dan virus bebas(3c) dengan memilih nilai awal 400 sel susceptible, sel terinfeksinya nol dan 10 partikel virus bebas.Nilai parameter yang digunakan dalam simulasi ini adalah µ = 0.1668, a = 0.001, γ = 29, α =0.00041, β = 0.32, k = 208, R0 = 8.9589.

72

IV.2 Model dengan respons imun dalam tubuh

Model yang akan dibahas dalam sub bab ini adalah model (IV.1). Untuk analisis

lebih lanjut parameter a0 diaumsikan sama dengan a, dan model (IV.1) ditransfor-

masikan melalui parameter Z = Z − ηδ, sehingga diperoleh persamaan berikut

dS

dt= µ− αS − aS V,

dI

dt= aS V − β1 I − ν I Z,

dV

dt= k I − γ V − aS V, (IV.5)

dZ

dt= c1 I + d I Z − δ Z,

dengan β1 = β + η νδ

dan c1 = c+ d ηδ

.

Domain yang memiliki arti dari segi biologi untuk model (IV.5) adalah

Ω = (S, I, V, Z) : S, I, V, Z ≥ 0,

dan semua parameter yang digunakan pada model (IV.5) adalah positif.

IV.2.1 Analisis model dengan respons imun

Pada model (IV.5) diperoleh nilai basic reproduction ratio

R0i =

√k

β + ν ηδ

a µα

γ + a µα

,

indeks i menyatakan respons imun. Nilai ini diperoleh dari radius spektral matriks

pembangkit berikut.

73

K =

0 a µα γ+a µ

k δβ δ+ν η

0

.Matriks K ini diperoleh dari persamaan Jacobi dI

dtdan dV

dtmodel (IV.5), yang dihi-

tung pada kondisi semua sel dalam tubuh adalah sel monosit yang susceptible sebesar

µα

dan sel fagosit sebesar ηδ

(lihat (Castillo dkk., 2002) untuk langkah detail). Dari

sini dapat dilihat bahwa stimulasi sel fagosit tidak memberikan kontribusi dalam

perhitungan parameter basic reproduction ratio.

Pada model ini status endemik virus bergantung pada respons individu dalam meng-

hadapi virus yang masuk dalam tubuh. Makin besar laju invasi virus a, makin

tinggi kemungkinan terjadi ledakan populasi virus. Sebaliknya kenaikan parameter

laju eliminasi sel terinfeksi ν menurunkan resiko terjadinya infeksi dalam tubuh.

Ilustrasi dari kejadian ini diberikan oleh Gambar IV.4.

Gambar IV.4. Daerah ruang parameter (a, ν) terhadap R0i.

Titik kesetimbangan model dengan respons imun

Selanjutnya akan dicari titik equilibria dari model (IV.5). Dengan menggunakan

manipulasi aljabar pada ruas kanan persamaan model (IV.5), didapatkan

74

S =µ

α+ a V, (IV.6)

I =V (α γ + a γ V + a µ)

k(α+ a V ), (IV.7)

Z =c1 I

δ − d I, (IV.8)

dan

V(p3 V

3 + p2 V2 + p1 V + p0

)= 0, (IV.9)

dengan

p0 = (R20i − 1)R2

0i αβ21 δ (α γ + a µ)2/(a µ),

p1 = (α γ + a µ)2 (β1 d− c1 ν)− a k (d µ+ β1 δ) (a µ+ α γ) +

a k δ (a k µ− αβ1 γ),

p2 = −a γ[a k (β1 δ + d µ)− 2 (β1 d− c1 ν) (a µ+ α γ)

],

p3 = a2 γ2 (β1 d− c1 ν).

Dengan menghilangkan solusi trivial dari V (V = 0), persamaan (IV.9) dapat dit-

uliskan kembali sebagai

F (V )G(V ) + c1H(V ) = 0, (IV.10)

dengan

F (V ) = [a d γ V 2 + (d (a µ+ α γ)− k δ a)V − k α δ]

G(V ) = [(a V + α) β1 γ − a (k − β1)µ],

H(V ) = −ν V (α γ + a (γ V + µ))2.

Selanjutnya, perhatikan persamaan (IV.10) untuk nilai c1 = 0 dan c1 6= 0.

Untuk nilai c1 = 0 terbagi atas dua kasus. Pertama, saat respon linier (c) dan respon

non-linier (d) dari sel fagosit sama dengan nol. Kedua, saat nilai η = 0 dan c = 0

75

(d 6= 0). Pada kenyataannya tidak ditemukan kasus-kasus ini, namun karena kita

bekerja dengan parameter yang bernilai kontinu, akibatnya dinamik virus untuk

nilai c atau d atau η yang cukup kecil pada interval waktu yang terbatas dapat

dianalisis lewat dinamik virus saat c1 = 0.

Untuk kasus c = d = 0, FG merupakan fungsi kuadrat yang memiliki akar positip

dan akar negatif. Akar positif FG untuk nilai η > 0 lebih kecil dibandingkan

saat η = 0. Perilaku kualitatif akar dari fungsi FG terhadap η diperlihatkan pada

Gambar IV.5.

Gambar IV.5. Grafik fungsi FG untuk c = d = 0, η = 0 (garis lurus), η > 0 (garis putus - putus).

Pada kasus ini terdapat dua ekuilibria yakni kesetimbangan tanpa virus T1 =(µα, 0, 0, 0

)yang selalu ada serta kesetimbangan endemik virus

T2 =

(β1 γ

a (k − β1),a k µ − β1(α γ + a µ)

a β1 (k − β1),a k µ − β1(α γ + a µ)

a β1 γ, 0

)

yang eksistensinya dijamin untuk ada untuk R0i > 1. Saat R0i > 1, diperoleh

k > β1, akibatnya T2 selalu positif. Perlu dicatat bahwa nilai nol pada koordinat

keempat dari titik T2 sama dengan ηδ

pada koordinat sebelumnya.

Kestabilan lokal dari titik T1 dan T2 diberikan oleh proposisi berikut.

Proposisi 1 Misalkan c = d = 0. Jika R0i < 1, titik kesetimbangan T1 merupakan

titik yang stabil asimtotik lokal. Jika R0i > 1, titik kesetimbangan T1 tidak stabil

76

dan titik T2 merupakan titik yang stabil asimtotik lokal.

Bukti Kestabilan lokal titik T1 diperoleh melalui pelinearan model (IV.5) di T1.

Nilai - nilai eigen dari matriks jacobi di titik tersebut adalah −α, −δ dan akar dari

polinom

αλ2 +(α (β1 + γ) + a µ

)λ− β1 (α γ + a µ) (R2

0i − 1) = 0. (IV.11)

Saat R0i < 1, persamaan (IV.11) memiliki akar-akar dengan bagian real negatif.

Kemudian saat R0i > 1, persamaan tersebut memiliki akar dengan bagian real

positif dan bagian real negatif.

Selanjutnya, nilai-nilai eigen dari pelinearan model (IV.5) di T2 adalah −δ dan akar

dari polinom λ3 + p2 λ2 + p1 λ+ p0 = 0, dengan

p0 = a k µ− β1 (α γ + a µ) = β1 (α γ + a µ) (R20i − 1),

p1 =αβ1 γ

k − β1

+a µ (k − β1) (β1 + γ)

β1 γ,

p2 = β1 + γ +β1 γ

k − β1

+a µ (k − β1)

β1 γ.

Jelas bahwa p0 dan p2 positif, karena R0i > 1 dan k > β1. Dapat ditunjukkan pula

bahwa p1 p2 > p0. Dengan menggunakan Kriteria Routh-Hurwitz (lihat Lampiran

A) diperoleh semua akar dari polinom orde tiga tersebut memiliki akar - akar dengan

bagian real negatif.

Untuk kasus η = c = 0 dan d 6= 0, terdapat tiga titik ekuilibria, yakni kesetimbangan

bebas virus T o1 = (µ

α, 0, 0, 0), yang selalu ada, kesetimbangan tanpa respons imun

T o2 =

(β γ

a (k − β),a k µ − β(α γ + a µ)

a β (k − β),a k µ − β(α γ + a µ)

a β γ, 0

),

yang ada saat R0i > 1. Pada kasus ini, β1 = β dan T2 tereduksi menjadi T o2 . Lebih

jauh terdapat titik endemik virus yang lain yaitu,

T3 =

(µ

α+ a V ∗,δ

d, V ∗,

a (d µ− β δ)V ∗ − αβ δ

δ ν (α+ a V ∗)

),

77

dengan d µ− β δ > 0, V ∗ > α β δa (d µ−β δ)

, dan V ∗ memenuhi

a d γ V 2 + (d (a µ+ α γ)− a k δ)V − k α δ = 0.

Misalkan R1 =√

1 + δ a (k−β)d (a µ+α γ)

. Kondisi V ∗ > α β δa (d µ−β δ)

ekuivalen dengan R0i > R1.

Jika titik kesetimbangan T3 ada, maka dapat dituliskan sebagai

T3 =

(d (a µ− α γ)− a k δ +4

2 a dα,δ

d,a k δ − d (a µ+ α γ) +4

2 a d γ,

a δ (k − β) + a (d µ− β δ) + dα γ −42 a δ ν

),

dengan 4 =√

4 a d k α δ γ + (d (a µ+ α γ)− a k δ)2. Lebih jauh dapat disimpulkan

bahwa, komponen V dari T o2 lebih besar dari T3.

Proposisi 2 Untuk η = c = 0 dan d 6= 0, dipunyai beberapa sifat-sifat berikut.

(i.) Jika R0i < 1, kesetimbangan T o1 merupakan titik stabil asimtotik lokal. Jika

R0i > 1, maka titik T o1 merupakan titik yang tak stabil.

(ii.) Jika d µ − β δ ≤ 0 dan R0i > 1, titik kesetimbangan T o2 adalah titik stabil

asimtotik lokal.

(iii.) Jika d µ − β δ > 0 dan 1 < R0i < R1, titik T o2 adalah titik stabil asimtotik

lokal. Untuk R0i > R1, titik T o2 tidak stabil.

(iv.) Jika d µ − β δ > 0 dan R0i > R1, maka T3 merupakan titik stabil asimtotik

lokal.

Bukti Pembuktian (i) dan (ii) serupa dengan pembuktian Proposisi 1. Akan dibuk-

tikan untuk (iii). Kestabilan lokal dari T o2 ditentukan melalui pelinearan model

(IV.5) di T o2 . Nilai-nilai eigen dari matriks Jacobinya adalah −δ + d

(µβ− α γ

a (k−β)

).

Nilai-nilai eigen tersebut negatif untuk R0i < R1 Selanjutnya nilai eigen yang lain

ditentukan oleh akar dari λ3 + c2 λ2 + c1 λ + c0 = 0, dengan koefisien c2, c1 dan c0

bernilai sama dengan c2, c1 dan c0 pada pembuktian Proposisi 1 (pada kasus ini,

β1 = β). Untuk R0i > 1, nilai - nilai eigennya memiliki bagian real negatif.

78

Tulis T3 sebagai (S∗, δd, V ∗, Z∗). Pelinearan model (IV.5) pada titik T3 menghasilkan

persamaan karakteristik sebagai berikut.

(λ+ α+ a V ∗) (λ+ γ)(λ2 + (β + ν Z∗)λ+ δ ν Z∗

)+

aS∗ (λ+ α)(λ2 + (β + ν Z∗ − k)λ+ δ ν Z∗

)= 0. (IV.12)

Dengan menggunakan Z∗ = a (d µ−β δ) V ∗−α β δδ ν (α+a V ∗)

, diperoleh bahwa semua akar dari per-

samaan (IV.12) mempunyai bagian real negatif jika V ∗ > α β δa (d µ−β δ)

. Pertidaksamaan

tersebut dapat ditulis sebagai R0i > R1.

Proposisi 2 di atas dapat diilustrasikan pada diagram bifurkasi berikut.

Gambar IV.6. Diagram bifurkasi model (IV.5) dengan c1 = 0 (η = c = 0) dan d µ − β δ > 0.Garis lurus menggambarkan stabil asimtotik lokal dan garis putus - putus menggambarkan cabang-cabang titik kesetimbangan yang tak stabil. V o

1 , V o2 dan V3 merupakan komponen bebas virus dari

titik - titik T o1 , T o

2 dan T3.

Untuk c1 6= 0 dan d 6= 0, titik-titik ekuilibria model (IV.5) diperoleh dari (IV.7) -

(IV.9).

Konsekuensinya I < δd, hal ini berakibat interval yang mungkin untuk nilai V adalah

[0, Vr), dengan Vr = a k δ−d (α γ+a µ)+42 a d γ

.

Proposisi 3 Model (IV.5) selalu memiliki titik kesetimbangan bebas virus T4 =

(µα, 0, 0, 0)1 Jika R0i > 1, terdapat titik endemik virus (S∗, I∗, V ∗, Z∗) dan memenuhi

persamaan (IV.6 - IV.9).

1Pada koordinat sebelumnya, T4 = (µα , 0, 0, η

δ ).

79

Gambar IV.7. Gambar atas: kurva dari(adγV 2 + (d(aµ + αγ) − kδa)V − kαδ

)((aV + α)β1γ −

a(k−β1)µ)

(kiri: d µ−βδ ≤ 0, kanan: d µ−βδ > 0) dan V o2 dan V3 adalah komponen bebas virus

dari T o1 , T o

2 dan T3.

80

Bukti Subtitusi V = 0 pada persamaan (IV.6 - IV.8), diperoleh S = µα, I = Z = 0.

Akibatnya T4 selalu ada.

Misalkan F (V ) = p3 V3 + p2 V

2 + p1 V + p0. Fungsi F memotong sumbu vertikal

pada koordinat (0, p0), dengan p0 potitif untuk R0i > 1.

Untuk membuktikan eksistensi titik endemik saat R0i > 1, dibagi atas tiga tinjauan

parameter c1 ν − β1 d.

Untuk c1 ν−β1 d = 0, F tereduksi menjadi fungsi kuadrat. Karena p2 < 0, perkalian

akar-akar dari F negatif. Selanjutnya, F (Vr) < 0. Akibatnya F hanya memiliki satu

akar positif.

Untuk c1 ν−β1 d < 0, p3 positif. Tanda dari F (Vr) bergantung dari 2 dγ α−d a µ+4.

Tetapi suku tersebut haruslah bertanda positif karena Vr > 0. Dengan demikian

dapat disimpulkan bahwa terdapat titik kesetimbangan endemik virus yang unik.

Dalam disertasi ini tidak dibahas bukti kestabilan titik endemik secara analitik.

Eksplorasi numerik mengindikasikan bahwa titik tersebut stabil lokal. Selanjutnya

akan dilihat dinamik virus untuk perubahan parameter yang menyatakan respon

terhadap sel fagosit.

IV.2.2 Simulasi numerik model dengan respons imun

Simulasi numerik yang diberikan pada bagian ini menggunakan tabel parameter

IV.1. Nilai parameter η diperoleh dengan mengasumsikan bahwa pada nilai kese-

timbangannya kepadatan populasi sel fagosit sebelum terjadi infeksi adalah 2000 sel.

Tabel IV.1. Beberapa estimasi nilai parameter model internal.

Par. Nilai Estimasi Ref.µ 80 sel/(hari.µl) (Bertell,1993)1α

3 hari (Bertell,1993)1δ

20 tahun (Mclean,1995)η 0.265 sel/(hari.µl) -

81

Simulasi yang pertama pada Gambar IV.8 menggambarkan dinamika virus bebas

V , dinamika sel terinfeksi I, dinamika sel sehat S, serta dinamika sel imun Z, ter-

hadap waktu. Dari Gambar IV.8 ini dapat dilihat bahwa gejala mulai muncul

saat jumlah partikel virus maksimum, garis tegak putus-putus menunjukkan waktu

(dalam hari) timbulnya gejala DBD. Sementara maksimum jumlah sel yang terin-

feksi terjadi sebelum gejala DBD muncul. Dari dinamika virus juga dapat dilihat

bahwa hilangnya virus berlangsung antara hari ketujuh sampai kedelapan, simulasi

ini menangkap fakta bahwa virus Dengue akan lenyap dalam masa satu hingga tujuh

hari.

Gambar IV.8. Simulasi numerik dari model (IV.5) untuk nilai cν−βd > 0 dan R0i > 1. Nilai-nilaiparameter pada simulasi numerik ini adalah γ = 0.8, β = 0.5, a = 0.001, k = 20, ν = 0.001, d =0.03, c = 15.1.

Sedangkan untuk dinamika sel sehat akan menurun sampai empat hari dan naik lagi

menuju nilai kesetimbangannya. Sedangkan dinamika dari sel imun akan terus naik

sampai mencapai nilai kesetimbangannya. Simulasi pada Gambar IV.8 ini diperoleh

82

untuk nilai cν − βd > 0 dan R0i > 1. Sedangkan simulasi dinamika keempat sub

populasi untuk nilai cν − βd < 0 dan R0i > 1 diperlihatkan pada Gambar IV.9.

Simulasi pada Gambar IV.9 memperlihatkan bahwa jumlah maksimum sel yang ter-

infeksi terjadi saat gejala sudah mulai muncul, sedangkan jumlah virus maksimum

terjadi setelah gejala DBD sudah berlangsung selama dua hari. Secara umum ke-

cenderungan dinamik dari keempat sub populasi untuk nilai parameter cν− βd < 0

maupun cν − βd > 0 hampir sama.

Gambar IV.9. Simulasi numerik dari model (IV.5) untuk nilai cν−βd < 0 dan R0i > 1. Nilai-nilaiparameter pada simulasi numerik ini adalah γ = 0.8, β = 0.0045, a = 0.001, k = 20, ν = 0.001, d =0.0075, c = 0.005.

Dari simulasi-simulasi yang dihasilkan untuk kedua kelompok parameter tersebut

memiliki perilaku bahwa dinamika sel terinfeksi selalu mencapai puncak terlebih

dahulu bila dibandingkan dengan dinamika virus. Sedangkan untuk dinamika sel

sehat maupun sel yang imun memiliki perilaku yang sama untuk kedua kelompok

83

parameter tersebut. Perbedaannya adalah pada kelompok parameter cν − βd > 0

memiliki perilaku dinamik yang lebih lambat bila dibandingkan dengan kelompok

parameter cν − βd < 0.

Dari analisis yang telah dilakukan pada bab ini maka didapatkan kesimpulan sebagai

berikut. Model internal yang dikonstruksi untuk masalah penyebaran virus Dengue

tanpa respons imun memiliki dua jenis titik kesetimbangan, titik kesetimbangan per-

tama adalah titik kesetimbangan tanpa virus, E1 dan titik kesetimbangan kedua,

E2 adalah titik kesetimbangan endemik virus dalam tubuh manusia. Kriteria kesta-

bilan untuk titik-titik kesetimbangan tersebut diturunkan melalui parameter basic

reproductive number dengan hasil E1 stabil asimtotik lokal saat R0 < 1 dan saat

R0 > 1, E2 merupakan titik stabil asimtotik lokal. Sedangkan pada model internal

dengan respons imun diperoleh tiga jenis titik kesetimbangan. Titik kesetimbangan

pertama adalah titik tanpa virus, kedua titik dengan virus tetapi tanpa respons

imun dan ketiga adalah titik kesetimbangan dengan virus lengkap dengan respons

imun. Mengenai titik - titik kesetimbangan model dengan respons imun disarikan

pada Proposisi 1 sampai 3. Untuk model internal ini nilai basic reproduction ratio

model dengan respons imun mereduksi nilai basic reproduction ratio model tanpa

respons imun sebesar√

β δβ δ+ν η

. Artinya respons imun yang baik memegang peranan

penting dalam penyembuhan penyakit DBD ini. Simulasi numerik yang menyatakan

dinamik sub populasi virus untuk kedua model internal ini memperlihatkan bahwa

virus Dengue akan lenyap lebih cepat dari tubuh apabila sel imun bekerja dengan

baik.

84