Kunci Utama

• “Propofol Related Infusion Syndrome” (PRIS) adalah suatu kegawatan yang terkait

dengan dosis tinggi dan penggunaan jangka panjang propofol.

• Pasien sakit kritis menerima katekolamin, glukokortikoid atau propofol dosis tinggi

beresiko mengalami PRIS.

• Asidosis metabolik berat, rhabdomyolysis, hiperkalemia, hiperlipidemia, gagal ginjal,

hepatomegali dan kegagalan peredaran darah adalah gejala utama.

• Untuk memberikan hasil yang baik, PRIS harus dikenali secara cepat dan infus

propofol dihentikan.

Pendahuluan

Sindroma yang berhubungan dengan Infus Propofol (Propofol Related Infusion Syndrome PRIS),

adalah sindroma yang jarang terjadi, terutama mengenai pasien yang menjalani pengobatan jangka

panjang dengan dosis tinggi propofol anestesi dan obat penenang. Sindroma ini dapat menyebabkan

gagal jantung, rhabdomyolysis, asidosis metabolik dan gagal ginjal yang sering kali menjadi fatal [1] [2]. [3]

Hiperkalemia, hipertrigliseridemia, dan hepatomegali merupakan tanda-tanda penting. Hal ini terkait

dengan penggunaan propofol dosis tinggi dan jangka waktu lama (> 4mg/kg/hr selama lebih dari 24

jam). Sindroma ini terjadi umumnya pada anak-anak, dan pasien sakit kritis, terutama yang menerima

katekolamin dan glukokortikoid, yang merupakan resiko tinggi. Terapi yan diberikan berupa terapi

supportif. Pengenalan dini dari sindrom dan penghentian infus propofol akan mengurangi morbiditas

dan mortalitas.

Propofol diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1989, merupakan agen intravena sedatif

hipnosis yang kuat, bekerja secara cepat yang digunakan untuk menginduksi dan mempertahankan

anestesi dan untuk memberikan obat penenang terus menerus dalam unit perawatan intensif (ICU) 1.

Propofol memiliki onset kerja yang cepat (sekitar 30 detik), dengan kecepatan distribusi yang tinggi

(Half-Life, 2-4 menit), efek hipnotis berhubungan dengan dosis dan halflife eliminasi yang pendek (30

sampai 60 menit; Tabel 1) .2 Penggunakan propofol di ICU mengharuskan penilaian neurologis yang lebih

ketat dan terus menerus. Selain itu, Propofol tidak terakumulasi pada pasien dengan gangguan fungsi

ginjal atau hati.1 Sifat farmakologi pada Propofol menjadikan Propofol sebagai agen yang ideal untuk

digunakan pada pasien sakit kritis.

Saat ini, propofol diindikasikan sebagai sedasi yang continyu pada pasien dewasa yang

menggunakan ventilasi mekanis dalam perawatan intensif.

Table 1Pharmacological properties of

propofola

Pharmacodynamic properties

• Rapid onset of action

(approximately 30 seconds)

• Decreased mean arterial pressure

and heart rate with induction and

maintenance of anesthesia

• Ventilatory depression

• Decreased cerebral blood flow

• Decreased intracranial pressure

• Decreased cerebral metabolism

Pharmacokinetic properties

• Rapid rate of distribution

(half-life 2-4 minutes)

• Rapid elimination

(half-life 30-60 minutes)

• Extensive distribution

• Rapid total body clearance

(1.5-2 L/min)

• Metabolism mainly in the liver with

formation and urinary excretion of

inactive conjugates and quinols

• Linear pharmacokinetics

a Data derived from AstraZeneca.2

Meskipun keuntungan farmakologis dan klinis terapi Propofol di ICU, penggunaannya dikaitkan

dengan efek obat yang merugikan (Tabel 2). Propofol memiliki efek mendepresi jantung yang dapat

menyebabkan hipotensi dan bradikardi, terutama pada keadaan hipovolemia. 1 Hipertrigliseridemia

terkait dengan pankreatitis, depresi pernafasan, nyeri pada saat injeksi, perubahan warna urin menjadi

hijau , mual muntah, dan komplikasi alergi juga telah dilaporkan terkait dengan pemberian Propofol.3

Propofol telah diberikan kepada jutaan pasien di seluruh dunia, dalam berbagai indikasi

perawatan akut klinis, dan memiliki catatan keamanan yang dapat diterima untuk sedasi pasien ICU

dewasa. Propofol dibandingkan dengan Benzodiazepine dan / atau Opioid dalam 14 uji klinis yang

melibatkan total 550 pasien di ICU .2 Dari jumlah tersebut, 302 pasien yang menerima Propofol dan

dianggap aman secara keseluruhan untuk sedasi ICU. 2 Enam dari studi ini dilakukan di Amerika Serikat

dan Kanada dan memberikan dasar untuk rekomendasi dosis dan profil keamanan obat.2

Table 2Adverse drug effects of Propofola

• Local pain on induction

• Hypotension

• Bradycardia

• Transient apnea during induction

• Nausea and vomiting

• Headache

• Thrombosis and phlebitis

• Epileptiform movements

• Rhabdomyolysis

• Pancreatitis

• Postoperative fever

• Discoloration of urine

• Anaphylaxis

• Sexual disinhibition

• Pulmonary edemaa Data derived from AstraZeneca.3

Pada tahun 1992, Parke et al4 menerbitkan sebuah artikel penting yang menyatakan adanya

hubungan antara pemberian infus Propofol dan kematian pada anak-anak. Pada tahun 2006, Corbett

dkk5 mendokumentasikan total 15 kasus dewasa dengan sindroma infus Propofol. Sindroma Infus

Propofol (PRIS) adalah suatu kegawatan yang terkait dengan penggunaan dosis tinggi Propofol (> 4 mg /

kg per jam atau> 67 mg / kg per menit) dalam jangka waktu yang panjang (> 48 jam). 6 PRIS ditandai

dengan asidosis metabolik yang berat, rhabdomyolysis, hiperkalemia, lipemia, gagal ginjal,

hepatomegali, dan kolaps kardiovaskuler.

Insiden PRIS belum diketahui secara jelas, namun, Crozier,7 berdasarkan data klinis

dikumpulkan, dihitung dengan probabilitas 95% bahwa kemungkinan kejadian PRIS adalah 1 dalam 270

pasien (0,37%) atau lebih rendah.

Efek Farmakologi Propofol

Propofol mampu menghasilkan berbagai efek farmakologis yang mungkin memainkan peran

dalam PRIS. Obat dapat secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi

1) Hemodinamik kardiovaskular

2) Kontraktilitas jantung

3) Konduksi jantung, dan

4) Fungsi otot perifer dan jantung dan produksi energi serta penggunaannya.

Efek farmakodinamik utama Propofol pada kardiovaskular adalah kemampuannya untuk

menyebabkan ketidakstabilan hemodinamik, hal ini tergantung pada dosis atau kecepatan tetesan

infus, menyebabkan terjadinya vasodilatasi perifer yang nyata dapat menurunkan resistensi vaskular

sistemik. Efek Propofol pada kontraktilitas miokard adalah kontroversial, tetapi obat ini dapat memiliki

efek inotropik negatif yang dapat mengurangi kontraktilitas jantung. Pada percobaan dengan

menggunakan tikus, Propofol tampaknya dapat bekerja sebagai antagonis yang bergantung pada dosis,

bekerja pada kalsium tegangan-gated channels jantung dan β-reseptor efek adalah ventrikel kiri

mengganggu binding force dan stroke volume, yang semuanya dapat mengurangi kontraktilitas miokard.

Jelas, propofol mengurangi resistensi vaskuler sistemik dan output jantung yang menyebabkan

hipotensi, terutama pada pasien yang mengalami hipovolemi. Meskipun banyak dari pasien PRIS

mengalami penurunan tekanan darah, hipotensi yang diinduksi propofol biasanya terjadi sangat awal

(yaitu, 2-3 menit pasca-induksi) dalam suatu program terapi dan tidak setelah sehari pemberian obat

tersebut.

Meskipun banyak pasien PRIS terjadi bradikardia, blok jantung atau aritmia lainnya, propofol

pameran efek chronotropic sedikit atau tidak ada. Sementara bradikardia terlihat pada hewan, hanya

dicatat dalam konsentrasi di atas diharapkan dalam vivo.Bradikardia selama infus propofol umumnya

dikaitkan dengan stimulasi vagal dan propofol. Konsentrasi serum propofol telah terbukti secara

langsung berkorelasi dengan penurunan waktu konduksi atrioventrikular pada kelinci dan hati guinea

pig, Namun, obat tersebut memiliki dampak kecil pada konduksi pada manusia.

Patofisiologi

PRIS diduga terkait dengan gangguan pemanfaatan asam lemak pada mitokondria. Para peneliti

telah memfokuskan pada fungsi rantai gangguan pernafasan dalam mitochondria.8 Etiologi cacat

mitokondria belum dapat ditentukan. Hipotesis ini termasuk cacat metabolit-mediasi dan mendasari

cacat neuromuskuler.8 Propofol meningkatkan aktivitas malonyl koenzim karnitin A, sehingga

menghambat transferase palmitoil I, sehingga rantai panjang asam lemak bebas tidak bisa masuk ke

dalam mitokondria.9 β-oksidasi spiral dan pernapasan uncoupled rantai kompleks II, oleh karena itu, baik

asam menengah dan pendek rantai lemak bebas dapat digunakan, situasi yang mengarah pada

myocytolysis.9 Ketidakseimbangan antara pasokan dan permintaan energi dapat menyebabkan jantung

dan necrosis otot perifer.9 Selain itu, akumulasi asam lemak bebas dapat berkontribusi untuk aritmia.9

Kondisi klinis yang berhubungan dengan PRIS adalah gagal jantung, rhabdomyolysis, asidosis

metabolik berat, dan gagal ginjal. Beberapa faktor harus adaterlebih dahulu untuk menyebabkan PRIS .

Vasile et al9 mengidentifikasikan penyakit kritis adalah prasyarat untuk terjadinya sindrom ini, disebut

"faktor utama". Sebagai "faktor pemicu" harus hadir untuk memungkinkan kaskade kejadian

patofisiologi terjadi dan akhirnya mengarah pada sindrom klinis yang dikenal sebagai PRIS. Faktor

pemicu pada pasien dengan perawatan intensif termasuk propofol dosis tinggi, katekolamin dan

glucocorticoids 8 (Gambar 2).

Propofol meningkatkan malonyl koenzim A (tidak ditampilkan) untuk menurunkan aktivitas karnitin transferase I palmitoil (CPT I), yang mengangkut rantai panjang asam lemak (LCFAs) dalam sitosol dari mitokondria. Esther Acylcarnitine diangkut ke dalam membran mitokondria melalui matriks karnitin translokase (CT). Asil kelompok dibelah oleh acyltransferase II karnitin (CPT II) untuk menghasilkan asil KoA. Sedang asam lemak rantai (MCFAs) bebas berdifusi melintasi membran mitokondria. Biasanya, Asil KoA dan MCFAs ditransformasikan oleh β-oksidasi spiral melalui rantai pernapasan di sitokrom C II untuk menghasilkan ATP. Pisahkan propofol spiral β-oksidasi untuk mengurangi pembentukan ATP. Negara produksi energi rendah dapat menyebabkan kerusakan pada otot jantung dan perifer.

Penyakit kritis menyebabkan kerusakan jaringan dan pelepasan sitokin pro-inflamasi,

glukokortikoid dan anti-inflamasi endogen endo katekolamin. Jika respon glukokortikoid endogen tidak

memadai, seperti yang sering terjadi pada sakit yang berkepanjangan atau sensitivitas parah peradangan

diperkuat oleh pelepasan katekolamin terus menerus dan sitokin. Dalam keadaan inflamasi persisten,

menyebabkan katabolisme peningkatan disfungsi otot dan jantung progresif dan kerusakan tulang.

Menurut Kam dan Cardone,8 ketidakseimbangan antara produksi dan pemanfaatan energi dalam sel

otot, jantung dan perifer baik, adalah mekanisme patogenik yang menyebabkan nekrosis kunci otot

Propofol mengganggu penggunaan asam lemak bebas (bahan bakar untuk otot jantung dan

rangka) dan aktivitas mitokondria. Tuntutan metabolisme tubuh meningkat pada penyakit kritis, tetapi

dengan ketidakmampuan untuk memproduksi bahan bakar, katabolisme terjadi, menyebabkan nekrosis

otot jantung dan rangka dengan akumulasi asam lemak bebas. Secara klinis, akumulasi ini dibuktikan

oleh peningkatan kadar serum kreatin kinase, troponin I, dan mioglobin.

Propofol memiliki efek inotropik negatif berhubungan dengan penurunan tonus simpatik dan

antagonisme dari β-bloker dan kalsium channels.8 Hasil dari efek inotropik negatif adalah pengeluaran

katekolamin untuk menjaga stabilitas hemodinamik. Dengan adanya peningkatan katekolamin, infus

propofol harus ditingkatkan untuk memberikan efek sedatif yang sama. Jadi, lingkaran setan dibuat.

Propofol dan katekolamin memimpin satu sama lain, sehingga peningkatan produksi katekolamin yang

mengarah pada keadaan hypercatabolic dan pemecahan otot skeletal dan jantung. Karena rusaknya otot

rangka dan jantung, rhabdomyolysis, asidosis metabolik, gagal ginjal akut dan akhirnya gagal jantung

terjadi.9

Manifestasi Klinis

Tabel 4 daftar dari manifestasi klinis PRIS. Asidosis metabolik yang tidak dapat dijelaskan (tidak

ada indikasi shock) mungkin salah satu tanda-tanda peringatan dini. elevasi ST-segmen di sadapan

prekordial kanan (V1-V3) dapat menjadi indikasi pertama ketidakstabilan jantung umumnya terkait

dengan PRIS. 10 Dengan tidak adanya penyebab yang diketahui rhabdomyolysis (kejang, obat

antidopaminergic, pelumpuh otot depolarisasi, hipertermia, atau trauma berat), harus dipikirkan PRIS.

Pembesaran hati akibat infiltrasi lemak adalah temuan yang umum tetapi sering kurang dihargai pada

pemeriksaan fisik. Dalam review kasus, 11 dari 82% pasien dengan PRIS secara klinis terjadi pembesaran

hati.

Table 4Clinical manifestations of propofol infusion

syndrome

• Unexplained metabolic acidosis

• Hypertriglyceridemia

• Hypotension

• Lactic acidosis

• Arrhythmia: sudden onset of marked

bradycardia resistant to treatment

• Rhabdomyolysis

• Acute renal failure

• Hepatomegaly

Manajemen

Pencegahan PRIS adalah yang terpenting. Meskipun propofol telah disetujui oleh Administrasi

Makanan dan Obat untuk digunakan dalam memberikan sedasi di ICU, dokter memiliki tanggung jawab

untuk menggunakan obat ini aman dan dalam pedoman yang direkomendasikan. Propofol dosis tinggi

lebih dari 67 ug / kg per menit atau 4 mg / kg per jam selama lebih dari 48 jam harus dihindari. 8 Selain

itu, perawat ICU harus mengenali pasien dengan faktor utama (penyakit kritis) dan faktor pemicu

(katekolamin , glukokortikoid, dan tinggi dosis infus propofol) untuk resiko PRIS.

Setelah PRIS dicurigai dan / atau di diagnosis, manajemen hanya terdiri dari perawatan suportif

untuk mengurangi manifestasi klinis dan kerusakan organ akhir yang terkait dengan sindrom ini. Infus

propofol harus dihentikan 12 segera, dan obat penenang alternatif harus dimulai. Intravena kristaloid dan

koloid pengganti dan vasopressor dan / atau dukungan inotropik biasanya diperlukan untuk mengobati

hipotensi refrakter dan shock. Pacu jantung dapat digunakan untuk bradikardia simtomatik, 8 dan,

akhirnya, hemodialisis atau terapi penggantian ginjal secara kontinyu akan diperlukan untuk mengobati

gagal ginjal akut dan asidosis metabolik yang berhubungan dengan PRIS.

Pengenalan dini dari sindrom dalam pengaturan klinis yang tepat dan penghentian infus

propofol adalah penting untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas yang tidak diinginkan. The

Society of Critical Care Medicine merekomendasikan bahwa pasien yang menerima propofol,

kadar trigliserida serum diukur setelah 2 hari .13 Karena hipertrigliseridemia bisa menjadi penanda awal

dalam pengembangan PRIS, kadar trigliserida harus dipantau pada semua pasien yang menerima

propofol.1 The Society of Critical Care Medicine juga merekomendasikan pemberian agen sedatif

alternatif bagi pasien dengan vasopressor yang meningkat atau yang ditambahkan inotropik 13 (Tabel 5).

Perawat intensif harus dilatih untuk mengidentifikasi pasien yang beresiko untuk PRIS.

Pencegahan dan penegakan diagnosa selanjutnya pada kompleks sindrom penting untuk meningkatkan

hasil outcome pasien. Secara nasional, rumah sakit harus mengembangkan kebijakan untuk penggunaan

propofol di ICU, termasuk dosis yang dianjurkan, indikasi penggunaannya disetujui oleh Food and Drug

Administration, durasi pemberian yang direkomendasikan, dan studi laboratorium secara serial. Rumah

sakit ini juga mendukung peran perawat dalam identifikasi awal PRIS.

Table 5Recommendations for the clinical care of

patients who are receiving propofol

infusions or have early markers of

propofol infusion syndrome

• Continuous electrocardiographic

monitoring

• Serum triglyceride levels: initial

measurement after 2 days of continuous

infusion (per guidelines of the Society of

Critical Care Medicine)

• Awareness of priming factor (critical

illness) and triggering factors

(glucocorticoids, catecholamines, high-dose

propofol)

• Creatine kinase levels

• Early adequate carbohydrate intake

• Markers of propofol infusion syndrome to

be aware of: unexplained metabolic acidosis,

elevated serum lactate, elevated creatine

kinase and myoglobin levels, hyperlipidemia

Daftar Pustaka

1. Marik PE. Propofol: therapeutic indications and side-effects. Curr Pharm

Des. 2004;10(29):3639-3649.

2. AstraZeneca. Core data sheet: DIPRIVAN 10 mg/mL (1%) and 20

mg/mL (2%) emulsion for injection or infusion. http://www

1. .anaesthesia-az.com/sites/156/imagebank

/typearticleparam509637/CDS+Diprivan .pdf. Created November 2006.

Accessed March 5, 2008.

2. AstraZeneca. DIPRIVAN (propofol) injectable

Patofisiologi sindrom infus propofol. Faktor utama merupakan prasyarat penting bagi PRIS. Penyakit kritis dengan respon hormon stres tidak memadai untuk menciptakan sebuah keadaan hiperkatabolisme pro peradangan, menyebabkan disfungsi organ secara progresif (priming). Propofol dosis tinggi, katekolamin, dan glukokortikoid merupakan faktor pemicu yang terkait dengan sindrom infus propofol

3. emulsion. No. 30193-00. http://www

.astrazeneca-us.com/pi/diprivan.pdf. Created November 2006.

Accessed March 5, 2008.

4. Parke TJ, Stevens JE, Rice AS, et al. Metabolic acidosis and fatal

myocardial failure after propofol infusion in children: five case reports.

BMJ. 1992;305(6854):613-616.

5. Corbett SM, Moore J, Rebuck JA, Rogers FB, Greene CM. Survival of

propofol infusion syndrome in a head-injured patient. Crit Care Med.

2006;34(9):2479-2483.

6. McKeage K, Perry CM. Propofol: a review of its use in intensive care

sedation of adults. CNS Drugs. 2003;17(4):235-272.

7. Crozier TA. The ‘propofol infusion syndrome’: myth or menace? Eur J

Anaesthesiol. 2006;23(12):987-989.

8. Kam PC, Cardone D. Propofol infusion syndrome. Anaesthesia.

2007;62(7):690-701.

9. Vasile B, Rasulo F, Candiani A, Latronico N. The pathophysiology of

propofol infusion syndrome: a simple name for a complex syndrome.

Intensive Care Med. 2003;29(9): 1417-1425.

10. Vernooy K, Delhaas T, Cremer OL, et al. Electrocardiographic

changes predicting sudden death in propofol-related infusion

syndrome. Heart Rhythm. 2006;3(2):131-137.

11. Kang TM. Propofol infusion syndrome in critically ill patients. Ann

Pharmacother. 2002;36(9):1453-1456.

12. Kumar MA, Urrutia VC, Thomas CE, Abou- Khaled KJ,

Schwartzman RJ. The syndrome of irreversible acidosis after prolonged

propofol infusion. Neurocrit Care. 2005; 3(3):257-259.

13. Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB, et al. Clinical practice guidelines

for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill

adult. Crit Care Med. 2002;30(1):119-141.