COMPLICANZECOMPLICANZE

Elisabetta AscariElisabetta Ascari

Fabio BassiFabio Bassi

Medicina III Medicina III –– GastroenterologiaGastroenterologia

Azienda Ospedaliera di Reggio EmiliaAzienda Ospedaliera di Reggio Emilia

“MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI”

SCUOLA REGIONALE DI FORMAZIONE SPECIFICA IN MEDICINA GENERALE, CORSO 2009/2011.

• IPONUTRIZIONE

• SINDROME DELL’INTESTINO CORTO

• FISTOLE E MALATTIA PERIANALE

• RISCHIO NEOPLASTICO

• LE COMPLICANZE EPATICHE

IPONUTRIZIONE

• Nella malattia di Crohn è particolarmente frequente che si verifichi un deficit nutrizionale

• Le cause includono il ridotto apporto alimentare, il malassorbimento nei soggetti con interessamento del tenue, una aumentata perdita di proteine dell’intestino infiammato e l’aumento del fabbisogno metabolico nei pazienti con fase di acuzie

SINDROME DELL’INTESTINO CORTO

• La sindrome dell’intestino corto si manifesta quando una resezione intestinale estensiva determina un eccessivo malassorbimento di liquidi, elettroliti e nutrienti

• Dal punto di vista clinico i pazienti presentano una diarrea acquosa subito dopo la resezione

FISTOLE E MALATTIA PERIANALE

Che cos’è una fistola?

Le fistole sono anomale comunicazioni tra il segmento intestinale malato con uno o più organi intra-addominali o la parete addominale, determinate e precedute dalla formazione di una raccolta ascessuale.

Colpiscono il 20-40% dei pazienti affetti da malattia di Crohn (1/3 dei pazienti.

MALATTIA DI

CROHN

Perforante(fistolizzante)

Fibrostenotica(stenosante)

Infiammatoria

INTRODUZIONE (1)

La malattia di Crohn può essere complicata dalla comparsa di:

• Fistole perianali (54%)

• Fistole entero-enteriche (24%)

• Fistole retto-vaginali (9%)

• Fistole in sedi meno comuni (13%)

9%

24%

13%

54%

perianali retto-vaginali

entero-enteriche altre

INTRODUZIONE (2)

Le fistole si distinguono in:

• Interne → tramite che mette in comunicazione due visceri all’interno della cavità addominale (entero-enteriche, entero-vescicali)

• Esterne → comunicazioni di un segmento intestinale con la superficie corporea (perianali, entero-vaginali, entero-cutanee)

• Fistole entero-enteriche: spesso asintomatiche e di riscontro occasionale durante indagini con MDC o durante l’intervento chirurgico.

• Fistole entero-vescicali: si presentano con disuria ed infezioni urinarie ricorrenti, più raramente con pneumaturia o fecaluria.

• Fistole entero-vaginali: si manifestano con perdite ematiche vaginali, spesso di cattivo odore e dolorose.

• Fistole entero-cutanee: queste fistole si caratterizzano per la fuoriuscita di pus o muco attraverso la cute.

Fistole Perianali

DEFINIZIONE

Una fistola anorettale:

• è una comunicazione patologica tra il canale anale/retto e la cute;

• può essere più o meno ampia e percorrere un tragitto più o meno lungo, coinvolgendo o meno le strutture muscolari (in particolare gli sfinteri).

EPIDEMIOLOGIA

• La malattia di Crohn è complicata dalla presenza delle fistole perianali nel 17-43% dei pazienti;

• La sede della malattia influisce sulla incidenza di tali fistole: la localizzazione ileo-colica ha la più alta incidenza di fistole perianali (59%).

CLASSIFICAZIONE

Da un punto di vista anatomico distinguiamo 4 tipi di fistole:

1. Fistola intersfinterica

2. Fistola transfinterica

3. Fistola sovrasfinterica

4. Fistola extrasfinterica

PATOGENESI

Nella maggior parte dei casi la fistola nasce come ascesso perianale assieme a cui costituisce una fase diversa dello stesso processo patologico:

• L’ascesso è la fase acuta di una suppurazione delle ghiandole del canale anale

• La fistola è espressione della cronicizzazione dell’ascesso

SINTOMATOLOGIA

• Nelle fasi iniziali il paziente può essere asintomatico o avvertire fastidio/dolore puntorio nella posizione seduta

• Nelle fasi avanzate (in cui si è formato l’ascesso) la cute perianale èarrossata, calda e dolente; spesso risulta impossibile la posizione seduta; talvolta è presente febbre e disuria.

DIAGNOSI (1)

• Visita Proctologica: è in grado di evidenziare la fistola, gli orifizi, il decorso, il rapporto con gli sfinteri;

• Anoscopia: permette di valutare l’orifizio interno e lo stato di malattia del canale anale;

• Ecografia transrettale: permette lo studio del tragitto; può essere influenzata dalla scarsa tollerabilità del paziente.

DIAGNOSI (2)

• Risonanza Magnetica: permette di valutare anche la presenza di ascessi nonché la integrità sfinteriale; fondamentale per il follow-up post-trattamento;

• Esame chirurgico in anestesia generale: è il gold standard; permette oltre a una accurata valutazione diagnostica un trattamento immediato di drenaggio dell’ascesso.

TERAPIA CHIRURGICA (1)

La terapia delle fistole perianali èprimariamente chirurgica; l’eliminazione dei tragitti fistolosi e il drenaggio di ogni raccolta infetta devono essere accompagnati al rispetto assoluto dell’integrità sfinteriale e della continenza.

TERAPIA CHIRURGICA (2)

Opzioni chirurgiche:

• Fistulotomia: è l’apertura del tragitto fistoloso lungo l’intera lunghezza; indicato solo per le fistole semplici;

• Fistulectomia: è l’escissione del tessuto circostante la fistola, a partire dalla cute circostante l’orifizio esterno e il tessuto adiposo che circonda il tramite fino alla sua origine;

TERAPIA CHIRURGICA (3)

• Setone: è il posizionamento di un filo di sutura (setone) all’interno del tragitto fistoloso, allo scopo di drenare l’infezione e di favorire la guarigione;

• Colla di fibrina: è un sigillante tessutale che simula la fisiologica formazione del coagulo; trova indicazione sia nelle fistole semplici (guarigione: 60-70%) che in quelle complesse (guarigione: 14-60%).

TERAPIA MEDICA (1)

Nonostante il trattamento delle fistole perianali sia storicamente chirurgico, nella malattia di Crohn è spesso necessario associare anche la terapia medica.

TERAPIA MEDICA (2)

Opzioni terapeutiche:

• Terapia antibiotica: metronidazoloe\o ciprofloxacina;

• Terapia immunosoppressiva: azatioprina\6-mercaptopurina, ciclosporina;

• Terapia biologica: infliximab o adalimumab, di seconda scelta.

Terapia biologica:

• Infliximab: è un farmaco recentemente introdotto per la cura di pazienti affetti da malattia di Crohn in forma particolarmente severa. Consiste in un anticorpo, in parte umano e in parte murino, prodotto con tecniche di ingegneria genetica che blocca una sostanza detta tumor necrosis factor (α -TNF).

• Adalimumab: è un anticorpo monoclonale interamente umano, anti-TNF alfa. Minor rischio di reazioni allergiche e possibilità di somministrazione domiciliare.

RISCHIO NEOPLASTICO

• IBD e neoplasie

•• IBD e rischio di neoplasie IBD e rischio di neoplasie ematologicheematologiche

• Rischio di neoplasie in corso di trattamento immunosoppressivo

• Rischio di linfoma e trattamento immunosoppressivo

• Rischio di neoplasie e farmaci biologici

• IBD e cancro del piccolo intestino

• IBD e cancro colo-rettale

• Esiste un basso ma definito rischio di carcinoma del tenue in pazienti affetti da malattia di Crohn

• Si manifestano in genere in tratti soggetti ad infiammazione molto grave e prolungata

Malattia di CrohnRischio di morte per cancro

• in generale non aumentato (SIR 1.8, 95%CI 0.8-3.2), • per K intestinale aumentato (SIR 4.7, 95%CI 1-14)

Rettocolite ulcerosaRischio di morte per cancro

• non aumentato in generale (SIR 0.9, 95%CI 0.4-1.7), né per K intestinale (SIR 3.3, 95%CI 0.9-8.4)

• IBD e neoplasie

•• IBD e rischio di neoplasie IBD e rischio di neoplasie ematologicheematologiche

• Rischio di neoplasie in corso di trattamento immunosoppressivo

• Rischio di linfoma e trattamento immunosoppressivo

• Rischio di neoplasie e farmaci biologici

• IBD e cancro del piccolo intestino

• IBD e cancro colo-rettale

RISCHIO DI LINFOMA NELLE IBDRISCHIO DI LINFOMA NELLE IBD

Askling J, et al. Gut 2005; 54: 617-622

Malattia di Crohn• Differenze assenti (SIR 1.28) o trend (SIR 1.32) per

maggiori linfomi • Non differenze per leucemie

Rettocolite ulcerosa• Non differenze per rischio di linfoma (SIR 0.84 nella

popolazione, 0.98 nei ricoverati)• lieve aumento per leucemie esclusa CLL nella popolazione

(SIR 2.32), ma non nei ricoverati (SIR 1.13)

• IBD e neoplasie

• IBD e rischio di neoplasie ematologiche

• Rischio di neoplasie in corso di trattamento immunosoppressivo

• Rischio di linfoma e trattamento immunosoppressivo

• Rischio di neoplasie e farmaci biologici

• IBD e cancro del piccolo intestino

• IBD e cancro colo-rettale

“…the findings of our meta-analysissuggest that administration of

immunosuppressive agents probablydoes not increase the risk of malignancy

in patients with CD or UC comparedwith patients with CD or UC who are not

receiving immunosuppressants…”

Masunaga et al. Ann Pharmacother 2007;41:21-8

• IBD e neoplasie

• IBD e rischio di neoplasie ematologiche

• Rischio di neoplasie in corso di trattamento immunosoppressivo

• Rischio di linfoma e trattamento immunosoppressivo

• Rischio di neoplasie e farmaci biologici

• IBD e cancro del piccolo intestino

• IBD e cancro colo-rettale

“When data from clinical trials and retrospective studies were pooled, cancer was newly diagnosed in 30 of 2319 infliximab treated patients (1.29%), with a frequency comparable to that observed in placebo-treated patients (difference not statistically significant) and in the general population of patients with Crohn’s disease”

• IBD e neoplasie

• IBD e rischio di neoplasie ematologiche

• Rischio di neoplasie in corso di trattamento immunosoppressivo

• Rischio di linfoma e trattamento immunosoppressivo

• Rischio di neoplasie e farmaci biologici

• IBD e cancro del piccolo intestino

• IBD e cancro colo-rettale

Jess T, et al Am J Gastroenterol 2005;100:2724–9

• IBD e neoplasie

• IBD e rischio di neoplasie ematologiche

• Rischio di neoplasie in corso di trattamento immunosoppressivo

• Rischio di linfoma e trattamento immunosoppressivo

• Rischio di neoplasie e farmaci biologici

• IBD e cancro del piccolo intestino

• IBD e cancro colo-rettale

Rutter et al. Gastroenterology 2006;130:1030–1038

INCIDENZA CUMULATIVA ATTUARIALE DI TUMORE PER DURATA DI MALATTIA

2.5% a 20 anni -- 7.6 % a 30 anni

Fattori di rischio per carcinoma coloFattori di rischio per carcinoma colo--rettale (CCR) nella RCUrettale (CCR) nella RCU

•• EtEtàà alla diagnosialla diagnosi•• Lunga durata di malattiaLunga durata di malattia•• Colite estesa (Colite estesa (pancolitepancolite))•• Malattia cronicamente attivaMalattia cronicamente attiva•• Storia familiare di CRCStoria familiare di CRC•• Colangite sclerosante primitiva associataColangite sclerosante primitiva associata•• IleoIleo--Retto AnastomosiRetto Anastomosi•• Assenza di terapia con 5Assenza di terapia con 5--ASAASA•• Mutazione p53 Mutazione p53

LashnerLashner2002 2002 -- EadenEaden2002 2002 -- LofbergLofberg1999 1999 -- SoetiknoSoetikno2002 2002 -- SharanSharan20022002

ATTUALI LINEE GUIDA PER LA ATTUALI LINEE GUIDA PER LA SORVEGLIANZA NELLA RCUSORVEGLIANZA NELLA RCU

• Screening per tutti i pazienti dopo 8-10 anni di malattia (anche per appurare estensione dell’interessamento di malattia)

• Sorveglianzaa seconda dell’estensione:• Pancoliti: dopo 8-10 anni dalla diagnosi• Coliti sinistre: dopo 15-20 anni• Poi ogni 3 anni nel decennio successivo, ogni 2 anni

nel terzo decennio e annualmente successivamente

• I pazienti con PSC (e quelli con familiarità per CCR) sono un sottogruppo ad alto rischio (coloscopia ogni anno)• Sorveglianza richiederebbe colonscopia totale, 4 biopsie

ogni 10 cm + su aree dubbie

Eaden JA, et al. Gut 2002;51(suppl V):10-12Itzkowitz SH et al. Inflamm Bowel Dis March 2005

“...Patients need to be aware thatsurveillance cannot guarantee a reducedcancer risk but rather offers a reasonable

chance of detecting precancer or symptomless cancer

This should be made clear to patients alongwith an estimate of their individual risk so that those who are unenthusiastic about

surveillance can make an informeddecision”

Eaden JA, et al. Gut 2002;51:v10-v12

LE COMPLICANZE EPATICHE

L’entità del problema:

Prevalenza alterazioni epatiche nelle IBD

5 50%-

5 16%-Loftus Inflamm Bovel Dis 1997

Anomalie transitorie della funzionalità epatica sembrano essere correlate all’attività della malattia intestinale

Broome U, Gut 1994

Manifestazioni epato-biliari nelle IBD:

Malattie epatocitarie

Malattie biliari

Miscellanea

� epatite cronica� cirrosi biliare� amiloidosi epatica� epatite granulomatosa

� colelitiasi� colangite sclerosante primitiva� “small duct CSP”� colangiocarcinoma

� sarcoidosi� amiloidosi epatica � ascessi epatici� trombosi portale� tossicità da farmaci

� steatosi epatica

IBD e steatosi epatica

0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

25,0

30,0

35,0

40,0

CD UC Controlli

* * * p<0.001 vs controlli

Bargiggia S, J Clin Gastroenterol. 2003

%

- terapia con steroidi?

- malnutrizione?Eziologia:

IBD e colelitiasi:

� aumentata prevalenza nella Malattia di Crohn: 13-34%

� dubbia associazione colelitiasi - colite ulcerosa

ileo

malassorbimento degli acidi biliari

↓↓↓↓contenuto acidi biliari nella bile calcoli di

colesterolo

Patogenesi:

Tossicità epatica da farmaci nelle IBD:

azatioprina

infliximab

6 - mercaptopurina

metotrexate

Incidenza di epatotossicità:≈≈≈≈1-2% per pz / anno di terapiaGisbert PJ, Inflamm bowel Dis 2007

Colangite sclerosante primitiva:

Reggio Emilia, 27/11/2009

Epidemiologia della PSC:

Prevalenza: 8,5 - 13,6 su 100.000

Sesso maschile > sesso femminileBoberg KM, Scand J Gastroenterology 1995Bambha K, Gastroenterology 2003

PSC UC

5% PSC

La UC nella PSC... … e la PSC nella UC

90% UC

IBD-PSC: correlazione temporale

Diagnosi IBD

Diagnosi PSC

colectomia

Diagnosi IBD

Diagnosi PSC trapianto

75%

IBD associata a PSC: un fenotipo distinto?

Loftus EV, Gut 2005

� Malattia quiescente

� Pancolite 87% 54%

� Risparmio rettale 52% 6%

� Ileite da reflusso 51% 7%

� Pouchite 71% 30%

� Sopravvivenza a 5 anni 79% 97%

IBD + PSC IBD

La clinica ed il laboratorio:

Asintomatici

Sintomatici:astenia (75%)prurito (70%)itterocalo ponderale

↑ ALP↑ bilirubina↑ ALT/ASTIpergammaglobulinemiap-ANCA

Clinica

Laboratorio

Diagnosi strumentale ed istologica:

ERCP

Biopsia

RMN

La prognosi:

Wiesner RH, Hepatology 1989

Sopravvivenza mediana (libera da OLT): 12 aa dalla diagnosi

Complicanze:

� Problemi associati a colestasi

� Stenosi biliare dominante (20%)

� Colangiti batteriche (33%)

� Colangiocarcinoma (10-15%)

� Neoplasia del colon

PSC nei pz con IBD: rischio di neoplasia

Broome U, Hepatol 1995

�Aumentato rischio di neoplasia del colon nei pazienti con IBD e PSC

Hp: aumentata concentrazione acidi biliari secondari nel colon prossimale?

UC + PSC

UC

Follow up endoscopico con biopsie annuale!!!!

La terapia medica

Chemioprevenzione nella PSC:

Darrel S, Gastroenterology 2003

UDCA

Placebo

UDCA

Necessità di studi randomizzati controllati prospettici

Pro

porz

ione

di p

zlib

eri d

a di

spla

sia/

CR

C

Trapianto di fegato nella PSC - Sopravvivenza

Russellm H, Best Practice &Res Clin Gastroenterol, 2001

Rischio di recidiva post OLT: 10-20%Vera A, Lancet 2002

Storia naturale della UC post OLT

Nel 30-50% dei pazienti si osserva un incremento de ll’attività di malattia

nonostante la terapia immunosoppressiva utilizzata dopo trapiantoPapatheodoridis, Gut 1998

� attività della IBD al momento del trapianto� breve intervallo di tempo intercorso tra esordio IBD e OLT� regime immunosoppressivo: tacrolimus

� inizio 5-ASA a breve distanza dopo il trapianto

Fattori di rischio

Ria

cutiz

zazi

one

IBD

pos

t-O

LT

Fattori protettivi

Nell’8-25% dei pazienti si osserva comparsa di IBD de novo

Verdonk RC, Am J of Transpl 2006

Papatheodoridis, Gut 1998

Loftus EV Jr, Hepatology. 1998

Rischio di CRC post-OLT

� Incidenza cumulativa per displasia del colon/CRC:

Raccomandata sorveglianza endoscopica annuale anche dopo OLT

Colectomia pre- OLT

PROPRO � Rischio decorso severo di IBD post-OLT

� Rischio neoplasia colon-retto post-OLT

� Rischio diminuito di ricorrenza PSC nel graft Vera A., Lancet 2002

Alabraba E, Liver Tansplant. 2009

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