Penggunaan Klinis Larutan Optalmik Gatifloxacin

untuk Pengobatan Konjungtivitis Bakteri

Lorenzo J Cervantes

Francis S Mah

Departemen Optalmologi, Kornea dan Penyakit Eksterna,

Universitas Pusat Kedokteran Pittsburgh,Pittsburgh, Pennsylvania, USA.

Abstrak: Konjungtivitis bakteri merupakan penyakit infeksius yang paling sering

terjadi di mata, ditandai dengan hiperemis konjungtiva, edema kelopak mata, dan

kotoran mata yang mengandung pus. Walaupun prevalensi dan insidensi tidak

jelas dilaporkan, konjungtivitis bakteri mewakili satu dari penyebab paling sering

pasien datang ke dokter umum dan dokter spesialis opthalmologi.

Kebanyakan kasus konjungtivitis bakteri nongonococcus dan nonchlamydia

sembuh sendiri dan akan menyembuh tanpa ada intervensi yang diberikan. Ada

cara pengobatan, bagaimanapun, yang memungkinkan waktu yang singkat untuk

penyembuhan klinis dan mikrobiologi yang akan mengurangi sedikit angka

morbiditas, mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan dari kunjungan dokter dan

mengurangi komplikasi, lebih cepat membuat pasien dapat kembali bersekolah

atau kembali bekerja, dan membatasi potensi penyebaran infeksi.

Larutan optalmik gatifloxacin merupakan antibiotik spektrum luas bakterisidal

dari 8-methoxyfluoroquinolon, dengan aktivitas tinggi melawan Staphylococcus

aureus, Staphylococcus spesies, dan bakteri patogen gram negatif. Antibiotik ini

juga memiliki resistensi yang bagus, membuat antibiotik ini lebih dari cukup

untuk dijadikan pilihan pengobatan konjungtivitis bakteri jika terapi ini di

1

Pendahuluan

Konjungtivitis, atau inflamasi dari konjungtiva, menunjukkan jenis

penyakit atau kelainan yang berbeda, terutama mempengaruhi konjungtiva. Hal

ini secara luas diklasifikasikan sebagai penyakit infeksius atau non infeksius,

dengan penyebab konjungtivitis infeksius yang disebabkan oleh virus, fungi,

parasit, dan bakteri. Konjungtivitis dapat juga diklasifikasikan lebih lanjut

sebagai akut, kronis atau rekuren. Bentuk hiperakut dari konjungtivitis

mukopurulen juga ada, yang secara khusus disebabkan oleh infeksi dari Neisseria

gonorrhea.

Epidemiologi

Secara keseluruhan konjungtivitis mewakili satu dari kasus terbanyak

pasien berkunjung ke dokter spesialis optalmologi dan personil pemeliharaan

kesehatan lainnya, meliputi optometrist, dokter umum untuk gawat darurat, dokter

spesialis pediatri, dokter keluarga dan dokter penyakit dalam.1 Insidensi

konjungtivitis bakteri sulit ditentukan karena kasus terbanyak konjungtivitis

bakteri infeksius mengalami penyembuhan sendiri, dan beberapa kasus diobati

secara empiris tanpa kultur bakteri oleh dokter-dokter spesialis selain dokter

spesialis optalmologi.2

Kasus terbanyak konjungtivitis bakteri disebabkan oleh organisme

komensal gram positif yang merupakan bagian dari flora kulit normal. Pada tahun

1975, Perkins dkk. melaporkan hasil isolasi dari 267 mata dengan konjungtivitis.

Staphylococcus epidermidis merupakan organisme aerob yang paling sering

didapati (67,8%), diikuti dengan Staphylococcus aureus (23,1%).

Propionibacterium acnes merupakan bakteri anaerob yang paling banyak diisolasi

(46,2%), diikuti dengan Peptostreptococus spesies (29,3%).3

Sama halnya, Brook dkk. melaporkan satu seri kultur positif dari 120

pasien dengan konjungtivitis akut mewakili periode lebih dari tiga bulan pada

2

akhir tahun 1975. S. epidermidis (49,6%) merupakan organisme paling sering

diisolasi dari mata yang mengalami inflamasi konjungtiva, diikuti dengan

Propionibacterium (22,9%), Diphtheroids (18,3%), dan S. aureus (17,5%).4

Pada tahun 1995, Everett dkk. melaporkan 385 bakteri yang diisolasi

dari pasien-pasien dengan konjungtivitis bakteri selama periode lebih dari satu

tahun. Organisme gram positif terhitung sebanyak 75% yang terisolasi, dengan

staphylococci dan S.aureus koagulase negatif menjadi dua bakteri yang paling

banyak dijumpai (39% dan 21%).5

Kejadian paling baru, Cavuoto dkk. melaporkan hasil dari 1254 isolasi

kultur positif yang dikenali dari 2408 kultur konjungtiva yang sama diperiksa

untuk konjungtivitis bakteri akut antara tahun 1994 dan 2003. S. aureus

merupakan yang paling banyak diisolasi (37,6%).6

Sebagai tambahan terhadap flora kulit, organisme gram negatif,

khususnya Haemophilus influenzae, mungkin merupakan etiologi konjungtivitis

bakteri penting, terutama pada anak-anak. Brook membandingkan organisme yang

ditemukan dari 119 anak-anak dengan konjungtivitis dengan 60 kontrol.

Organisme yang paling sering ditemukan pada mata yang mengalamai

inflamasi dibandingkan dengan mata normal yaitu S. aureus (P < 0,05),

Streptococcus pneumoniae (P < 0,002), dan H. influenzae (P < 0,001). Gigliotti

dkk. menemukan hasil yang sama ketika mereka membandingkan kultur

konjungtiva dari 99 pasien dengan konjungtivitis dengan 102 kontrol yang sesuai

jenis dan usia. Organisme kedua yang paling banyak secara statistik berhubungan

dengan konjungtivitis bakteri adalah H. influenzae (42% berbanding 0%) dan S.

pneumoniae (12% berbanding 3%).7

Lama perawatan di unit perawatan intensif neonatus telah ditunjukkan

mempengaruhi isolasi penyebab konjungtivitis bakteri yang disebabkan

nongonococcus dan nonchlamydia pada neonatus. Pemberian perawatan yang

lebih lama dihubungkan dengan tingginya bakteri patogen gram positif,

khususnya S. aureus yang berespon terhadap methicillin/methicillin susceptible S.

aureus (MSSA) dan spesies Enterococcus. Pseudomonas aeruginosa dan Serratia

3

marcescens sering ditemukan setelah perawatan 10 hari pertama, kemungkinan

dari penyebaran yang iatrogenik (belum jelas). Sebaliknya, perawatan yang lebih

lama dihubungkan dengan penurunan frekuensi Klebsiella pneumonia dan

Escherichia coli, yang didapat cepat dari penyebaran secara vertikal.8

Di daerah kultur konjungtiva, yang lebih luas, yang pernah dilakukan,

Abedayo dkk. melaporkan hasil dari 12.134 kultur positif dari 20.180 kultur

konjungtivitis bakteri selama lebih dari periode 11,5 tahun. S. aureus merupakan

bakteri yang paling sering ditemukan (38,7%). Dalam hal ini, S. aureus yang

resisiten terhadap methicillin/methicillin resistant S. aureus (MRSA) ditemukan

sekitar 30%. Organisme lain yang biasa ditemukan yaitu S. viridans (8,!%), S.

pneumoniae (7,6%), H.influenzae (6,9%), P. Aeruginosa (4,8%), dan S.

marcescens 2,4%). Hasil positif yang meningkat selama dua tahun dicatat untuk S.

aureus (+2,78%), S. pneumoniae (+0,87%), S. viridans (+1,55%), dan

P.aeruginosa (+1,94%).9

Presentasi Klinis

Faktor predisposisi untuk perkembangan konjungtivitis bakteri

meliputi kontak dengan individu yang terinfeksi, penyebaran okulogenital, infeksi

atau abnormalitas struktur adneksa, malposisi bulu mata, defisiensi air mata yang

berat, imunosupresi, dan trauma.

Balita dan anak-anak masih mempunyai obstruksi duktus

nasolakrimalis, otitis media bakteri konkomitan atau faringitis, atau kolonisasi

bakteri nasofaring. Neonatus mungkin menerima organisme dari ibu yang

terinfeksi atau dari perawatan pre-natal yang tidak sesuai.10 Tanda-tanda klinis

meliputi kotoran bernanah, edema pada kelopak mata, hiperemis konjungtiva,

membran konjungtiva atau pseudomembran, hipertropi papiler, dan hiperplasia

folikuler.2

Kultur bakteri positif pada anak-anak dengan konjungtivitis akut telah

dihubungkan dengan riwayat bulu mata yang menusuk/banyaknya kotoran mata di

4

pagi hari, kotoran mata bernanah atau mukoid, dan gambaran pemeriksaan

kelopak mata menusuk atau menempel/bulu mata, kekurangan sensasi mata yang

terbakar, dan ketiadaan cairan mata.11

Pada penelitian prospektif dari 428 anak-anak berusia 2-36 bulan yang

didiagnosa dengan konjungtivitis akut di Israel, tanda-tanda klinis dihubungkan

dengan kultur bakteri patogen. Konjungtivitis rekuren lebih sering terjadi pada

pasien-pasien dengan lapangan kultur lebih dari satu patogen. H. influenzae

dihubungkan dengan demam dan otitis media akut konkomitan. H.influenzae juga

lebih dihubungkan dengan konjungtivitis bakteri bilateral dibandingkan dengan S.

pneumoniae atau gabungan infeksi.12

Riwayat Alamiah

Kasus-kasus konjungtivitis bakteri pada negara-negara berkembang

cenderung sembuh sendiri pada orang dewasa dan jarang menimbulkan

komplikasi jangka panjang yang serius. Kecuali dua bakteri yaitu

Staphylococcus13 dan Moraxella.14 Dalam kasus lain, organisme berkolonisasi

pada kulit kelopak mata, yang dapat menjadi resiko menuju penyakit yang kronis.2

Pada kasus yang tidak diobati dapat berlanjut terus, dan dapat menyebabkan

kerusakan parah, seperti infeksi kornea.15, 16

Mengapa kita mengobati konjungtivitis

Walaupun kebanyakan kasus konjungtivitis bakteri akan menyembuh

tanpa pengobatan, mengikuti terapi antibiotik dapat mengurangi lamanya tanda

dan gejala dalam jumlah yang besar. Penelitian meta-analisis oleh Sheik dan

Hurwitz mencakup 1034 pasien dalam lima percobaan kontrol dengan placebo,

metode buta ganda/double blind, menunjukkan bahwa antibiotik topikal

menguntungkan pada pengobatan awal (hari ke-2-hari ke-5) dan akhir pengobatan

(hari ke-10) gejala klinis dan penyembuhan mikrobiologis pada pasien-pasien

5

dengan konjungtivitis bakteri. Mereka menyatakan bahwa konjungtivitis bakteri

akut sering mengalami penyembuhan sendiri, karena pengobatan

klinis/perkembangan signifikan terjadi pada hari ke-2- hari ke-5 dalam 65% (95%

interval kenyataan/confidence interval [CI] 59%-70%) dari mereka yang diobati

dengan placebo.

Penelitian meta-analisis dari gejala klinis dan hasil mikrobiologis tahap

awal (hari ke-2- hari ke-5) dan tahap akhir (hari ke-6- hari ke-10) menunjukkan

bahwa antibiotik topikal memberi keuntungan pada penyembuhan gejala klinis

awal (rasio resiko [RR] 1,24; 95% CI 1,05-1,45) dan penyembuhan mikrobiologis

(RR 1,77; 95% CI 1,23-2,54). Keuntungan ini dikurangi, tetapi tetap ada, untuk

penyembuhan gejala klinis akhir (RR 1,11; 95% CI 1,02-1,21) dan penyembuhan

mikrobiologis (RR 1,56; 95% CI 1,17-2,09). Hasil dari penelitian meta-analisis ini

menunjukkan bahwa jumlah yang dibutuhkan untuk mengobati gejala klinis pada

tahap awal ada enam, dan untuk mengobati gejala klinis pada tahap akhir ada 13.17

Pemberian insidensi yang tinggi dari konjungtivitis bakteri, latihan

klinis singkat mungkin memiliki keuntungan sosioekonomi, seperti pembatasan

banyaknya jumlah hari anak-anak tidak masuk sekolah sampai mereka diobati

atau disembuhkan.

Ada juga sedikit efek penurunan karena orang tua yang harus

mengambil cuti kerja untuk merawat anak-anak mereka yang harus tinggal di

rumah, atau pengasuh bayi/pengasuh anak yang harus dipekerjakan untuk

beberapa hari di luar sekolah, juga mempengaruhi unit sosial keluarga secara

negatif.18

Pengobatan Konjungtivitis

Terapi antibiotik terdiri dari agen spektrum luas ketika organisme

penyebab tidak diketahui atau terapi target setelah identifikasi dan penerimaan

bakteri patogen diketahui. Konjungtivitis disebabkan oleh Chlamydia dan spesies

6

gonococcus, dan konjungtivitis H.influenzae yang parah pada anak-anak

dihubungkan dengan otitis media akut, yang memerlukan terapi sistemik.

Beberapa penelitian kontrol yang dilakukan secara acak pada

pengobatan antibiotik topikal untuk konjungtivitis telah dipublikasikan, dan

hampir semua percobaan menunjukkan sedikit perbedaan pada manfaat antara

agen-agen pengobatan yang dibandingkan.19, 20 Pengecualian pada satu penelitian

yang dipublikasikan pada tahun 1983 menunjukkan kloramfenikol lebih rendah

manfaatnya daripada neomisin-polimisin B-gramicidin dan trimethoprim-

polimisin B.21

Pengobatan konjungtivitis infeksius akut pada dewasa sering dimulai

secara empiris pada waktu pertama kali terlihat gejala klinis, dan sering kali tanpa

mempertimbangkan etiologinya. Hasil dari survei dokter umum di UK

menunjukkan bahwa 95% biasanya meresepkan antibiotik topikal pada kasus

konjungtivitis infeksius akut. Berdasarkan survei ini, 67% tidak pernah dianjurkan

untuk kultur infeksi. Hal ini juga dilaporkan bahwa 46% menggunakan strategi

peresepan yang terlambat (hanya menyediakan resep untuk digunakan jika

diperlukan setelah konjungtivitis berjalan terus beberapa hari.22

Pengobatan antibiotik yang terlambat telah menunjukkan pengurangan

penggunaan antibiotik dan pengurangan kunjungan pasien pada kasus infeksi

mata, dengan durasi yang sama dan keparahan gejala jika dibandingkan dengan

peresepan yang segera/cepat.23 Gambaran ini menunjukkan penggunaan resep

antibiotik yang sebenarnya tidak diperlukan sepenuhnya, yang akan menyebabkan

resistensi organisme.

Kemunculan resistensi pada mikrobiologi dan konjungtivitis

Pada tahun 2003, Kowalski dkk. melaporkan adanya kemunculan

resistensi bakteri patogen yang diisolasi dari endopthalmitis, keratitis,

konjungtivitis, dan blepharitis terhadap antibiotik yang sering digunakan dalam

periode sembilan tahun.

7

Staphylococcus koagulase negatif yang diisolasi dari pasien-pasien

dengan blepharitis menunjukkan peningkatan resistensi erithromisin, dengan

angka penerimaan 61% pada tahun 1993 dibandingkan dengan 20% pada tahun

2001; angka penerimaan terhadap fluoroquinolon generasi kedua untuk

konjungtivitis dan blepharitis yang diisolasi yaitu 100% pada tahun 25% pada

tahun 1999, dan 70% pada tahun 2001. Hal yang sama dengan fluoroquinolon

generasi kedua, terjadi pada isolasi S. aureus. Untuk semua patologi/kelainan ini,

angka penerimaan lebih dari 90% pada tahun 1993, tetapi menurun sampai 70%

untuk konjungtivitis dan blepharitis, sampai 50% untuk keratitis, dan 0% untuk

endopthalmitis pada tahun 2001.24

Program Resistensi Pengobatan Okuli di Amerika Serikat/The Ocular

Tracking Resistence in the US Today (TRUST) bertujuan untuk memantau

penerimaan in vitro bakteri patogen yang diisolasi dari infeksi okuli. Survei pada

tahun pertama, Ocular TRUST I, melaporkan hasil percobaan penerimaan survei

in vitro (data secara retrospektif, dilaporkan dari pusat-pusat yang menjawab

survei) dari bulan Oktober 2005 sampai bulan Juni 2006 untuk isolasi S. aureus,

S. pneumoniae, dan H. influenzae. Hal ini menunjukkan bahwa, walaupun

fluoroquinolon aktif melawan MSSA, kebanyakan isolasi MRSA menunjukkan

resistensi pada tingkat tinggi sampai kelas dan obat lain yang dilakukan

percobaan.

Diantara isolasi S. pneumoniae, semua menunjukkan angka

penerimaan yang tinggi terhadap fluoroquinolon, dengan 100% penerimaan in

vitro terhadap levofloxacin, gatifloxacin, dan moxifloxacin. Walaupun 44%

isolasi H.influenzae merupakan bakteri positif beta-laktamase, semua isolasi

menerima terhadap antibiotik.25

Penelitian cross sectional bersifat retrospektif memeriksa penerimaan

organisme terhadap antibiotik pada pasien-pasien dengan konjungtivitis bakteri

dari tahun 1994 sampai tahun 2003 menunjukkan peningkatan tiga kali lipat pada

resistensi organisme gram positif terhadap ciprofloxacin (11,7% sampai 35,6%, P

< 0,001) dan oxacilin (11,6% sampai 36,7%, P = 0,001). Isolasi S. Aureus

8

menunjukkan peningkatan empat kali lipat pada resistensi (8,7% sampai 36,7%)

dalam periode waktu yang sama.6

Laporan oleh Adebayo dkk. mengevaluasi perkembangan resistensi

antibiotik pada isolasi konjungtivitis bakteri selama periode lebih dari 11,5 tahun.

Ada peningkatan dua kali lipat secara keseluruhan pada resistensi (24% sampai

45%) terhadap erithromisin oleh isolasi gram positif, dengan peningkatan tertinggi

pada S. aureus dan Streptococcus hemoliticus-α (P < 0,0001).

Mereka mengamati peningkatan enam kali lipat pada resistensi grup

isolasi bakteri gram positif terhadap ciprofloxacin (5% sampai 30%, P = 0,002),

sama halnya dengan grup isolasi bakteri gram negatif (1% sampai 16%, P =

0,0131). Semua isolasi menunjukkan resistensi rendah terhadap gatifloxacin dan

moxifloxacin (0% sampai 6%) sampai tahun terakhir, selama terjadi peningkatan

resistensi 4-5 kali lipat dari isolasi bakteri gram positif yang diamati. Oxacillin

menghambat peningkatan resistensi dari 2% sampai 40% (P < 0,0001) terhadap S.

aureus, menunjukkan peningkatan signifikan pada prevalensi MRSA.9

Klasifikasi fluoroquinolon

Fluoroquinolon merupakan analog asam nalidixic berfluor. Asam

nalidixic, antibakteri quinolon pertama, diperkenalkan pada tahun 1963 selama

sintesis kloroquin. Quinolon menghambat sintesis DNA bakteri dengan

menghambat enzim-enzim topoisomerase.

DNA gyrase (topoisomerase II), target aksi fluoroquinolon pada

bakteri gram negatif, termasuk dalam proses pembentukan lengkungan dan

pembukaan lengkungan DNA helix ganda/double helix dari prokariot.

Topoisomerase IV, target bakteri gram positif, termasuk pada pemecahan

duplikasi DNA dari replikasi prokariotik DNA, mencegah pembentukan sel-sel

anak. Dengan mekanisme ini, quinolon secara cepat membunuh

bakteri/bakterisidal.

9

Fluoroquinolon generasi keempat meliputi gatifloxacin dan

moxifloxacin. Kedua antibiotik ini mengandung pengganti kelompok methoxy

pada posisi ke-8 dari rantai quinolon, yang memungkinkan untuk penghambatan

berkelanjutan dari kedua DNA gyrase dan topoisomerase IV pada bakteri gram

positif.28, 29 Perubahan struktur ini dibuat secara khusus untuk meningkatkan

kekuatan/potensi melawan bakteri gram positif selanjutnya ketika menangani

aktivitas spektrum luas dari bakteri gram negatif yang diamati dengan golongan

fluoroquinolon lama.30 Percobaan penerimaan in vitro menunjukkan sensitivitas

peningkatan ini terhadap fluoroquinolon generasi keempat dari S. aureus,

Staphylococcus koagulase negatif, dan isolasi S. viridans terhadap fluoroquinolon

generasi kedua dan ketiga.31

Karakteristik fungsional dan struktural dari fluoroquinolon generasi

keempat mungkin mengurangi munculnya resistensi mikroba. Dalam rangka

menyediakan aktivitas spektrum luas, target ganda dari topoisomerase mengurangi

resiko resistensi karena mutasi berkelanjutan pada kedua gen, kurang menyerupai

yang terjadi daripada mutasi tunggal yang dibutuhkan untuk menyebabkan

resistensi terhadap fluoroquinolon yang lama.32-36

Struktur 8-methoxy fluoroquinolon mengurangi penerimaan untuk

meningkat dari sel bakteri, lebih lanjut menurunkan resiko resistensi.37 Dua

mekanisme lain dari resistensi bakteri terhadap fluoroquinolon meliputi perubahan

pada permeabilitas organisme, dan yang menghambat resistensi quinolon terhadap

S. aureus.38

Gatifloxacin

Gatifloxacin merupakan fluoroquinolon yang dikembangkan oleh

Kyorin dan Bristol-Myers Squibb yang memiliki kelompok 3-methylpiperazine

pada posisi ke-7 dari rantai quinolon dan kelompok methoxy pada posisi ke-8.

Gatifloxacin diterima pada tahun 1999 di Amerika Serikat sebagai Tequin®

(gatifloxacin, Bristol-Myers Squibb, New York, NY) untuk terapi dosis satu kali

10

sehari pada eksaserbasi bakteri akut dari bronkitis kronis, sinusitis akut,

pneumonia yang didapat dari komunitas, pielonefrits, gonorrhea, dan sistitis

berkomplikasi dan sistitis tidak berkomplikasi.39

Pemberian sistemik gatifloxacin, bagaimanapun, secara kuat

dihubungkan dengan hospitalisasi untuk hipoglikemia dan hiperglikemia. Dengan

pengecualian dari peningkatan tipis pada resiko hipoglikemia dengan

levofloxacin, penggunaan obat ini tidak dibagikan oleh flurorquinolon lainnya.40

Beberapa bulan setelah laporan ini pada tahun 2006, Tequin ditarik dari pasar

Amerika Utara.

Penggunaan Opthalmik

Perkembangan dari Gatifloxacin Opthalmik

Formula topikal gatifloxacin yang dikenal dengan Zymar®

(gatifloxacin 0,3% [3mg /ml], Allergan Labs, Irvine, CA) diperkenalkan pada

tahun 2003 untuk pengobatan konjungtivitis bakteri akut pada bulan Mei 2010,

Badan Pemeriksaan Makanan dan Obat-obatan menerima formula yang lebih

konsentrat yang dikenal dengan Zymaxid™ (gatifloxacin 0,5% [5 mg/ml],

Allergen Labs, Irvine, CA). Keduanya diindikasikan untuk pengobatan

konjungtivitis bakteri yang disebabkan oleh organisme yang didapat, dan juga

digunakan pada pemakaian tanpa label obat pada pengobatan keratitis bakteri dan

untuk profilaksis endophthalmitis setelah pembedahan okuler.29 Efek samping

yang paling sering dilaporkan berhubungan dengan kedua produk yaitu iritasi

konjungtiva, peningkatan lakrimasi, keratitis, konjungtivitis papiler, dan

perubahan rasa.41, 42 Tidak ada laporan akan disglicemia yang dihubungkan dengan

penggunaan gatifloxacin topikal.

11

Penelitian-penelitian Terbaru

Penelitian-penelitian in vitro/indikasi yang tidak diterima

Oliveira dkk. membandingkan konsentrasi penghambat

minimum/minimum inhibitory concentrations secara in vitro (MICs) dan

penerimaan terhadap ofloxacin, ciprofloxacin, gatifloxacin, dan moxifloxacin

pada isolasi bakteri gram positif dan bakteri gram negatif dari kasus-kasus

keratitis, konjungtivitis, dan endophthalmitits.

MICs untuk gatifloxacin dan moxifloxacin secara signifikan lebih

rendah dari ciprofloxacin dan ofloxacin untuk semua bakteri gram positif yang

dicoba (S. aureus, Staphylococcus koagulase negatif resisten methicillin,

Staphylococcus koagulase negatif yang berespon terhadap methicillin, S.

pneumoniae, S. viridans). Untuk bakteri gram negatif yang dicoba (Haemophilus

spesies, P. aeruginosa, Serratia spesies, Moraxella spesies) ciprofloxacin dan

gatifloxacin memiliki MICs yang lebih rendah daripada moxifloxacin dan

ofloxacin.43

Kowalski dkk. membandingkan penerimaan terhadap berbagai turunan

fluoroquinolon dari setiap 20 isolasi fluoroquinolon terhadap S. aureus, S. aureus

resisten terhadap fluoroquinolon, S. pneumoniae, dan Haemophilus spesies.

Moxifloxacin dan gatifloxacin merupakan antibiotik yang paling berpotensi

melawan bakteri gram positif, dan gatifloxacin dan ciprofloxacin menjadi

fluoroquinolon yang paling berpotensi terhadap Haemophilus spesies.44

Kowalski dkk. juga melaporkan hasil dari 177 keratitis yang

dikumpulkan sejak tahun 1993 sampai tahun 2001. S. pneumonia dan S. viridans

yang paling berespon terhadap moxifloxacin dan gatifloxacin dibandingkan

dengan ofloxacin dan ciprofloxacin. MICs dari fluoroquinolon generasi keempat

secara signifikan lebih rendah pada semua kelompok dibandingkan dengan

levofloxacin dan ciprofloxacin untuk bakteri gram positif. Moxifloxacin

cenderung memiliki MICs yang lebih rendah dibandingkan dengan gatifloxacin

12

melawan bakteri gram positif. Namun, MICs dari gatifloxacin secara signifikan

lebih rendah dari moxifloxacin untuk kebanyakan bakteri gram negatif yang diuji

coba.45

Mather dkk. memeriksa hasil respon dari 93 bakteri hasil isolasi

endophthalmitis. Staphylococcus koagulase negatif berespon (P = 0,02) terhadap

gatifloxacin dan moxifloxacin daripada terhadap levofloxacin, ciprofloxacin, dan

ofloxacin. S. viridans lebih berespon (P = 0,02) terhadap moxifloxacin,

gatifloxacin, dan levofloxacin daripada ciprofloxacin dan ofloxacin.

Pengarang juga melaporkan bahwa moxifloxacin dan gatifloxacin

memiliki potensi yang sama terhadap Staphylococcus koagulase negatif dan

Bacillus spesies yang resisten fluoroquinolon.31 Perbandingan respon secara in

vitro dan MICs dari ciprofloxacin, gatifloxacin dan moxifloxacin melawan bakteri

patogen okuli juga telah ditinjau ulang.46

Benzalkonium chloride (BAK) merupakan bahan pengawet yang

ditemukan pada beberapa larutan obat mata, termasuk gatifloxacin (Zymar dan

Zymaxid). BAK merupakan kandungan ammonium pada masa quaternary yang

tetap memiliki aktivitas antibakteri berkelanjutan secara in vitro.47-51 Hal ini

dilaporkan bahwa MICs dari berbagai organisme terhadap gatifloxacin dengan

BAK, masa eradikasi organisme, dan rantai bakteri resisten fluoroquinolon

berkurang jika dibandingkan dengan gatifloxacin, moxifloxacin, atau kelas lain

dari fluoroquinolon yang tidak memakai bahan pengawet.

Romanowski dkk. mengumumkan hasil S. aureus penyebab keratitis

yang resisten gatifloxacin pada kelinci putih di Selandia Baru. Empat jam setelah

inokulasi bakteri, mata kelinci diobati dengan gatifloxacin 0,3% ditambah 0,005%

BAK, gatifloxacin 0,3% dengan BAK. BAK sendiri atau larutan garam setiap 15

menit selama empat jam. Satu jam setelah akhir pengobatan, gatifloxacin + BAK

dicatat memiliki jumlah sedikit koloni secara signifikan setiap kornea jika

dibandingkan dengan kelompok yang diobati dengan gatifloxacin sendiri (P <

0,05). Namun, jumlah unit pembentukan koloni rata-rata (colony forming

unit/CFU) dengan BAK secara signifikan berbeda dari kontrol, menunjukkan ada

13

beberapa efek sinergis dari gatifloxacin + BAK pada rantai MRSA yang resisten

fluoroquinolon.52-53

Ada beberapa diskusi mengenai kecepatan pembunuhan kelompok

tertentu antibiotik terutama yang bertujuan untuk meningkatkan efikasi dan oleh

karena itu menurunkan lamanya anak-anak tidak bersekolah atau orang dewasa

tidak pergi bekerja pada pasien-pasien dengan konjungtivitis bakteri. Selain itu,

karena tidak digunakan profilaksis antibiotik pada pembedahan okuli untuk

pencegahan endophthalmitis, kecepatan tinggi pembunuhan bakteri sangat penting

pada periode sebelum operasi.

Hyon dkk. menunjukkan aktivitas durasi pembunuhan dari Zymar

(gatifloxacin 0,3%) dan Vigamox® (moxifloxacin 0,5%, Perusahaan Laboratorium

Alcon, Fort Worth, TX) melawan isolasi S. aureus dan Staphylococcus koagulase

negatif pada waktu 15 menit, 30 menit, dan 60 menit. Log CFU rata-rata

Staphylococci yang diambil setelah inkubasi dengan gatifloxacin lebih renah

secara signifikan daripada setelah inkubasi dengan moxifloxacin setelah 15 menit

(rata-rata 0,47 ± 1,12 log CFU/ml, berbanding 4,55 ± 0,60 log CFU/ml), setelah

30 menit (rata-rata 0,07 ± 0,31 log CFU/ml berbanding 3.82 ± 1,07 log CFU/ml,

dan setelah 60 menit (rata-rata 0,00 ± 0,00 log CFU/ml berbanding 2,75 ± 1,29

log CFU/ml, P < 0,005). Hasil yang sama juga terlihat terhadap isolasi

Staphylococci koagulase negatif.54

Callegan dkk. membandingkan rata-rata waktu pembunuhan bakteri

oleh Zymar dan Vigamox terhadap berbagai isolasi bakteri. Gatifloxacin juga

mampu mengeradikasi H. Influenzae dan S. pneumoniae secara sempurna dalam

waktu lima menit; MRSA, S. epidermidis resisten methicillin, dan S. epidermidis

resisten fluoroquinolon dalam waktu 15 menit, dan S. aureus dalam waktu 60

menit, tetapi tidak mampu mengeradikasi isolasi lainnya secara sempurna dalam

60 menit.55

Respon obat dan resistensi secara in vitro, berdasarkan Clinical and

Laboratory Standards Institute (CLSI), didasarkan pada konsentrasi keamanan

yang dicapai pada serum setelah pemberian sistemik. Namun, konsentrasi

14

fluoroquinolon lokal telah ditunjukkan menjadi lebih tinggi daripada yang didapat

di dalam serum setelah pemberian sistemik, bahkan setelah hanya sedikit dosis.56

Pada keratitis kelinci percobaan, kornea diinokulasikan dengan isolasi

S. aureus menunjukkan resistensi terhadap gatifloxacin (MIC 64 µg/ml),

levofloxacin (MIC 32 µg/ml), dan ciprofloxacin (MIC 256 µg/ml) berdasarkan

standar CLSI. Walaupun resistensi secara in vitro, pengobatan cepat dengan

Zymar, yang diisi dengan jadwal pemberian dosis yang dianjurkan dan khusus

untuk pengobatan keratitis, secara signifikan mengurangi jumlah S. aureus yang

hidup di kornea dan juga mengurangi tanda-tanda infeksi dibandingkan dengan

fluoroquinolon generasi kedua dan ketiga, dan efektif sebagai cefazolin dan

vancomisin terfortifikasi.57

Beberapa penelitian telah memeriksa masuknya gatifloxacin ke dalam

jaringan okuli dan aqueous humor/cairan mata.58-62 Secara umum, gatifloxacin

mampu melewati jaringan dan masuk ke dalam mata sampai ke tingkat tertentu.

Namun, gatifloxacin tidak memasuki jaringan okuli atau mencapai konsentrasi

tinggi di cairan aqueous dibandingkan moxifloxacin.

Pada kelinci percobaan, konsentrasi moxifloxacin rata-rata pada

konjungtiva secara signifikan lebih tinggi daripada levofloxacin (P = 0,0191) atau

gatifloxacin (P = 0,0236).63 Kemajuan ini diulangi pada penelitian pada manusia.

Aihara dkk. membandingkan levofloxacin, gatifloxacin, dan moxifloxacin dalam

pengobatan jaringan pterigium, dikumpulkan setelah 10, 30, dan 45 menit setelah

pemberian dosis tunggal. Mereka menemukan bahwa konsentrasi moxifloxacin

lebih tinggi daripada fluoroquinolon lainnya pada sampel percobaan yang sama,

dengan konsentrasi maksimum 116.7 ± 28,9 µg/g pada 10 menit setelah

pemberian. Pada 30 menit, konsentrasi rata-rata dari levofloxacin, gatifloxacin,

dan moxifloxacin yaitu 11,3 ± 2,3 µg/g, 11,8 ± 3,9 µg/g, dan 19,0 ± 6,3 µg/g.64

Wagner dkk. membandingkan konsentrasi levofloxacin dan

gatifloxacin (2,34 µg/g dan 2,54 µg/g) pada konjungtiva sehat yang dilihat pada

20 menit setelah pemberian dosis tunggal.65 Tordkildsen dkk. menemukan

konsentrasi rata-rata puncak dari satu tetes besifloxacin, gatifloxacin, dan

15

moxifloxacin menjadi 2,30 ± 1,42 µg/g, 4,03 ± 3,84 µg/g, dan 10,7 ± 5, 89 µg/g. 66

Namun, pada pengobatan konjungtivitis bakteri, dimana infeksi terjadi pada

bagian eksternal jaringan okuli, jumlah antibiotik yang tinggi mungkin diperlukan.

Pada Konjungtivitis Bakteri

Pada percobaan fase III dari Zymar dimana pasien-pasien diberi dosis

untuk lima hari, pengobatan gatifloxacin ditemukan paling unggul di hari ke-5

sampai hari ke-7 pada pasien-pasien dengan konjungtivitis dan kultur konjungtiva

positif. Rata-rata penyembuhan klinis dilaporkan menjadi 77% (40/52) untuk

kelompok pengobatan dengan gatifloxacin dibanding 58% (28/48) untuk

kelompok pengobatan dengan placebo. Juga dilaporkan bahwa eradikasi tinggi

secara statistik untuk bakteri patogen penyebab dari 92% (48/52) untuk

gatifloxacin dibanding 72% (34/48) untuk placebo.41

Percobaan klinis secara acak, ditandai oleh pemeriksa, bersifat banyak

pusat, membandingkan efikasi larutan ophthalmik gatifloxacin 0,3% diberikan

untuk lima hari dengan dosis dua kali sehari atau empat kali sehari pada pasien-

pasien dengan konjungtivitis bakteri akut, memperkirakan bahwa dua kali sehari

dibanding empat kali sehari memiliki tingkat penyembuhan yang sama dalam

kelompok pengobatan dan dalam kelompok kontrol. Pada kelompok yang diberi

dosis dua kali sehari, 86,5% (45/52) dan pada kelompok yang diberi dosis empat

kali sehari, 71,2% (37/52) mencapai penyembuhan klinis pada hari kelima (II =

0,096). Namun, penelitian ini dibatasi oleh populasi pasien yang kecil.67

Pada percobaan fase III Zymaxid, pasien-pasien dengan konjungtivitis

dan kultur konjungtiva positif diberi dosis selama lima hari. Efek klinis yang

muncul selama percobaan menunjukkan keberhasilan klinis

(resolusi/penyembuhan hiperemia konjungtiva dan penyembuhan kotoran mata)

dari 58% (193/333) untuk kelompok yang diobati dengan gatifloxacin, berbanding

45% (148/325) untuk kelompok kontrol pengobatan. Hasil mikrobiologi untuk

percobaan klinis yang sama menunjukkan tingkat eradikasi yang tinggi secara

16

statistik untuk bakteri patogen penyebab dari 90% (301/333) untuk gatifloxacin

berbanding 70% (228/325) untuk kelompok kontrol.42

The Charles T Campbell Eye Microbiology Laboratory pada

Universitas Pittsburg secara terus menerus memantau respon antibiotik dari

organisme yang diisolasi dari berbagai infeksi. Mereka melaporkan bahwa 100%

S. pneumoniae, Haemophilus species, Moraxella spesies dan Acinetobacter

spesies yang dikultur dari pasien-pasien dengan konjungtivitis dan blepharitis

respon terhadap gatifloxacin dan moxifloxacin.

Isolasi Staphylococcus koagulase negatif sebanyak 58% berespon pada

keduanya, isolasi S. aureus 81% dan 84% berespon terhadap gatifloxacin dan

moxifloxacin. Organisme gram negatif sangat berespon. Dari semua kultur gram

negatif, isolasi tunggal P. aeruginosa resisten terhadap moxifloxacin, dan isolasi

tunggal Stenotrophomonas maltophilia resisten terhadap keduanya gatifloxacin

dan moxifloxacin. Data ini khusus pada daerah ini di Amerika Serikat, dan

didasarkan pada data CLSI terbaru untuk dosis sistemik yang berespon, segera

dan MICs resisten.

Diperkirakan bahwa dengan konsentrasi gatifloxacin topikal yang lebih

tinggi dan potensial dosis pada frekuensi tinggi dari gatifloxacin sistemik, MIC

titik tengah akan lebih tinggi, dan oleh karena itu, sedikit bakteri yang akan segera

berespon atau resisten terhadap gatifloxacin. Namun, hipotesis ini tidak dapat

dibuktikan dengan percobaan ini karena titik tengah okuli tidak tersedia. Satu hal

yang pasti, data in vitro ini bukan indikasi langsung dari efikasi klinis.

Kesimpulan

17

Konjungtivitis bakteri merupakan penyakit mata yang kebanyakan

akan sembuh dengan sendirinya dengan jarang menimbulkan sekuele yang

menetap, bahkan dibiarkan tidak diobati. Peranan pengobatan antibiotik dijelaskan

dengan baik dan memberikan waktu singkat untuk penyembuhan klinis dan

mikrobiologi. Jika terapi dianjurkan, biaya pengobatan, toksisitas, dan frekuensi

dosis akan mempengaruhi pilihan antibiotik daripada potensi antibiotik itu.

Larutan ophthalmik gatifloxacin merupakan fluoroquinolon generasi

keempat dengan pengawet BAK dan aktivitas spektrum luas. Hal ini memiliki

resistensi rendah, tetapi ada data memperkirakan bahwa rantai yang resisten

berdasarkan titik tengah sistemik yang meningkat dengan cepat. Bagaimana hal

ini meningkat pada gambaran MIC secara in vitro mempengaruhi keberhasilan

pengobatan klinis atau kegagalan pengobatan, tidak diketahui, tetapi hal ini

menjadi kemajuan terbaru. Karena perhatian memilih rantai-rantai bakteri yang

resisten, dan karena banyak penelitian menunjukkan hasil yang sama diantara

berbagai jenis antibiotik pada pengobatan konjungtivitis bakteri, hal ini dianggap

penting akan kecepatan pembunuhan, biaya, toksisitas, frekuensi dosis, spektrum

antibakteri, dan bakteri patogen dimana diputuskan pengobatan anti-infeksi untuk

permulaan. Diantara pilihan pengobatan, fluoroquinolon, meliputi gatifloxacin,

dapat dianggap pilihan pengobatan yang tepat.

Penutup

FSM menerima jaminan dan penelitian didukung dari Alcon, Allergan,

Inspire, dan Ox-danthia, dan berkonsultasi dengan Alcon, Allergan, Inspire, Ista,

Ox-danthia, Foresight, dan Ocular Therapeutix. LJC tidak memiliki penutup yang

dibuat.

18