BAB II

KAJIAN PUSTAKA

1. BAB II KAJIAN PUSTAKA

1.1 Low Back Pain (LBP)

1.1.1 Definisi

Low back pain (LBP) adalah nyeri, ketegangan otot, atau kekakuan yang

terlokalisir dibawah costal margin dan diatas lipatan inferior gluteal, dengan atau

tanpa sciatica (Chou, 2010). LBP merupakan salah satu gangguan muskuloskeletal

yang disebabkan oleh aktivitas tubuh yang kurang baik. LBP dapat disebabkan oleh

berbagai penyakit muskuloskeletal, gangguan psikologis dan mobilisasi yang salah

(Pengel et al., 2002).

1.1.2 Epidemiologi

Lebih dari 70% penduduk Negara berkembang akan mengalami LBP.

Setiap tahun diperkirakan antara 15-45% orang dewasa mengalami LBP (Chou,

2010). Penelitian terbaru mengenai prevalensi LBP pada populasi dewasa

menunjukkan point prevalence sebesar 12–33% dan prevalensi selama satu tahun

adalah 22–65% (Walker, 2000). Setiap tahun sekitar 3-4% dari populasi tidak dapat

beraktivitas untuk sementara, dan satu persen dari populasi usia produktif tidak

dapat beraktivitas secara permanen disebabkan oleh LBP (Shah et al., 2010).

Jumlah individu penderita LBP meningkat seiring meningkatnya usia. Prevalensi

LBP paling tinggi pada wanita dan pada orang berusia 40-80 tahun (Hoy et al.,

2012).

1

2

Data epidemiologi mengenai LBP di Indonesia belum ada, namun

diperkirakan 40% penduduk pulau Jawa Tengah berusia diatas 65 tahun pernah

menderita nyeri pinggang. Prevalensi pada laki-laki 18,2% dan pada wanita 13,6%.

Insiden berdasarkan kunjungan pasien ke beberapa rumah sakit di Indonesia

berkisar antara 3-17% (Sadeli & Tjahyono, 2001). Suatu studi di poliklinik

neurologi RS Cipto Mangunkusumo Jakarta tahun 2002 didapatkan 15,6% pasien

yang diteliti menderita LBP (Purba & Rumawas, 2006).

1.1.3 Patofisiologi

Low back pain terjadi karena biomekanik vertebra lumbal akibat perubahan

titik berat badan dengan kompensasi perubahan posisi tubuh dan akan

menimbulkan nyeri. Ketegangan (strain) otot dan keregangan (sprain) ligamentum

tulang belakang merupakan salah satu penyebab utama LBP (Levy & Wegman,

1995). Faktor risiko yang berpotensi menyebabkan LBP adalah faktor individu

seperti berat badan dan usia, faktor biomekanik seperti mengangkat beban berat dan

postur tubuh, dan faktor psikososial seperti ketidakpuasan terhadap pekerjaan yang

dilakukan (Latza et al., 2000).

Kolumna vertebralis dapat dianggap sebagai sebuah batang elastis yang

tersusun atas banyak unit rigid (vertebrae) dan unit fleksibel (discus

intervertebralis) yang diikat satu sama lain oleh komplek sendi faset, berbagai

ligamen dan otot paravertebralis. Konstruksi punggung yang unik tersebut

memungkinkan fleksibilitas dan tetap dapat memberikan perlindungan yang

maksimal terhadap sumsum tulang belakang. Lengkungan tulang belakang akan

3

menyerap goncangan pada saat berlari atau melompat. Batang tubuh membantu

menstabilkan tulang belakang. Otot-otot abdominal dan torak sangat penting pada

aktivitas mengangkat beban. Bila tidak pernah dipakai akan melemahkan struktur

pendukung ini. Obesitas, masalah postur, masalah struktur, dan peregangan

berlebihan dapat berakibat nyeri punggung (Porth, 2011).

Diskus intervertebralis akan mengalami perubahan sifat ketika usia

bertambah tua. Pada orang muda diskus terutama tersusun atas fibrokartilago

dengan matriks gelatinus. Pada lansia akan menjadi fibrokartilago yang padat dan

tak teratur. Degenerasi diskus merupakan penyebab nyeri punggung yang sering

terjadi. Diskus di daerah L4-L5 dan L5-S1 menderita stres mekanis paling berat dan

perubahan degenerasi terberat. Hernia nucleus pulposus (HNP) atau kerusakan

sendi faset dapat mengakibatkan penekanan pada akar saraf ketika keluar dari

kanalis spinalis yang mengakibatkan nyeri yang menyebar sepanjang saraf tersebut

(Porth, 2011).

Penyebab LBP dapat dibagi menjadi penyebab diskogenik (sindroma spinal

radikuler) dan non-diskogenik. Sindroma radikuler biasanya disebabkan oleh suatu

hernia nucleus pulposus yang menekan saraf-saraf disekitar radiks. Diskus hernia

ini bisa dalam bentuk suatu protrusio atau prolaps dari nukleus pulposus dan

keduanya dapat menyebabkan kompresi pada radiks. Lokasinya paling sering di

daerah lumbal atau servikal dan jarang sekali pada daerah torakal. Sampai dekade

ketiga, gel dari nucleus pulposus hanya mengandung 90% air, dan akan menyusut

terus sampai dekade ke empat menjadi kira-kira 65%. Nutrisi dari anulus fibrosus

bagian dalam tergantung dari difusi air dan molekul-molekul kecil yang melintasi

4

tepian vertebra. Hanya bagian luar dari anulus yang menerima suplai darah dari

ruang epidural. Pada trauma yang berulang menyebabkan robekan serat-serat

anulus baik secara melingkar maupun radial. Beberapa robekan anular dapat

menyebabkan pemisahan lempengan, yang menyebabkan berkurangnya nutrisi dan

hidrasi nukleus. Perpaduan robekan secara melingkar dan radial menyebabkan

massa nukleus berpindah keluar dari anulus lingkaran ke ruang epidural dan

menyebabkan iritasi ataupun kompresi akar saraf (Wheeler, 1995).

Penyebab LBP non-diskogenik adalah iritasi pada serabut sensorik saraf

perifer, yang membentuk nervus iskiadikus dan bisa disebabkan oleh neoplasma,

infeksi, proses toksik atau imunologis, yang mengiritasi nervus iskiadikus dalam

perjalanannya dari pleksus lumbosakralis, daerah pelvik, sendi sakroiliaka, sendi

pelvis sampai sepanjang jalannya nervus iskiadikus (neuritis n. iskiadikus)

(Wheeler, 1995). OA lumbal juga dapat menyebabkan terjadinya nyeri non-

diskogenik atau nyeri somatik, terutama disebabkan oleh rangsangan nyeri yang

disebabkan oleh kerusakan pada sendi facet dan diskus intervertebralis.

1.2 Osteoarthritis Lumbal

1.2.1 Anatomi Lumbal Spine

Pemahaman mengenai OA lumbal hanya dapat didalami dengan

mengetahui lebih dalam mengenai anatomi dan biomekanik daerah lumbal yang

unik. Pengetahuan ini dapat membantu pemahaman kita mengenai temuan pada

radiografi dan mengetahui bagaimana predileksi dari OA pada daerah lumbal.

5

Tulang belakang lumbal dapat dibagi menjadi dua bagian yaitu anterior

(statik) dan posterior (dinamik) dari setiap fungsional unit tulang belakang. Setiap

fungsional unit terdiri dari 2 corpus vertebra, 1 diskus intervertebralis di anterior

dan sendi facet di bagian posterior. Kelainan pada OA lumbal terjadi pada ketiga

komponen tersebut yang disebut sebagai suatu “three joint complex” yaitu adanya

proses degenerasi pada diskus intervertebralis, munculnya traction spur atau

osteofit pada corpus intervertebralis dan proses degenerasi pada sendi facet

(Gambar 1.1). (Borenstein, 2004)

Gambar 1.1 Anatomi tulang belakang lumbal

Pada setiap level tulang belakang terdapat strukur fungsional yang terdiri dari dua corpus vertebra, satu diskus intervertebralis, dan sepasang sendi facet di bagian posterior, ketiganya

membentuk yang disebut sebagai “three joint complex” atau “motion segment”.

6

Gambar 1.2 Gambar sendi facet lumbal.

IAP, inferior articular process; SAP, superior articular process; cart, articular cartilage; men, meniscus (Kalichman & Hunter, 2007)

Sendi facet atau sendi zygapophyseal merupakan suatu sendi synovial sejati

yang berpasang yang disusun dari artikulasi posterolateral antara dua level tulang

belakang (Gambar 1.2). Setiap sendi terdiri dari prosesus artikularis superior yang

lebih besar, pada bagian posterior, menghadap ke medial yang berbentuk konkaf

dari level tulang belakang yang inferior dari sendi, dan prosesus artikularis inferior

yang secara resiprokal menghadap anterior dan inferior dari tulang belakang yang

superior (Gambar 1.3). Morfologi dari setiap sendi kira-kira berbentuk seperti

antara huruf “C” dan “J”.

7

Gambar 1.3 Gambar CT-Scan sendi facet.

Sendi facet terdiri dari prosesus artikuler superior inferior vertebra yang berukuran lebih besar, terletak di posterior, dan menghadap ke arah medial, dan berhubungan dengan prosesus artikular inferior dari vertebra

superior yang terletak di anterior dan mengadap ke lateral. (Kalichman & Hunter, 2007)

Sendi facet lumbar mengandung tulang rawan hyaline, membran sinovial,

kapsul fibrosa, dan ruang sendi dengan kapasitas potensial antara 1 hingga 2 mL.

Adanya meniskus pada sendi facet lumbar telah dipaparkan dalam berbagai

publikasi. Dua jenis badan inklusi dalam sendi facet lumbar telah diketahui: (1)

reklesi sinovial yang berisi lemak pada superior dan inferior pole dari sendi; (2)

invaginasi fibrosa rudimenter yang berasal dari bagian dorsal dan ventral dari

kapsul sendi. Kedua meniskus tersebut berperan untuk memberikan kompensasi

terhadap inkongruensi permukaan sendi dan untuk mengisi ruang kosong di dalam

sendi.

Panjabi dan kawan-kawan melaporkan adanya kecenderungan

meningkatnya jumlah area yang dilapisi tulang rawan pada sendi facet pada segmen

lumbal. Juga ditemukan pada bagian dalam area kapsuler didapatkan peningkatan

dari L1-2 hingga L5-S1, sehingga facet yang lebih besar juga akan mempunyai

kapsul yang lebih lebar. Kapsul fibrosa pada sendi facet mempunyai tebal 1 mm

8

dan menempel 2 mm dari batas artikuler. Kapsul ini berperan untuk membatasi

rotasi dan melawan gaya meluncur ke belakang pada saat ekstensi.

Adaptasi tulang belakang manusia terhadap posisi berdiri selama masa

evolusi termasuk perkembangan kurvatura pada tulang belakang, terutama kifosis

pada thorakal dan lordosis pada lumbal, sehingga memerlukan adanya perubahan

pada orientasi sendi facet. Orientasi sendi facet memiliki peranan yang penting

dalam memberikan stabilitas pada tulang belakang dan mengontrol gerakan tulang

belakang pada saat pembebanan posisi manusia saat berdiri. Orientasi sendi facet

pada plane transverse bervariasi antara level lumbar atas hingga lumbar bagian

bawah. Facet pada T12-L2 memiliki orientasi lebih dekat kepada plane midsagital

dari corpus vertebra (rata-rata 26-34°), sedangkan facet pada L3-L5 memiliki

orientasi menjauhi plane tersebut (rata-rata 40-56°). Orientasi yang oblik dari sendi

facet memiliki kontribusi pada banyak fungsi tulang belakang, seperti memberikan

tahanan pada gaya shear intervertebral, gaya kompresi, dan gaya torsi

intervertebral. Orientasi sagital dari sendi facet memberikan rentang yang lebih

banyak pada fleksi dan membatasi gerakan rotasi axial pada regio lumbar. Pada

plane sagital, semua sendi facet lumbar memiliki orientasi kurang lebih 170° dari

garis vertikal. Orientasi dari sendi facet lumbar independen tergantung jenis

kelamin dan ras.

1.2.2 Biomekanik Lumbal Spine

Pada semua level tulang belakang, terkecuali pada level C1-C2, ditemukan

yang disebut dengan “three joint complex” atau motion segment yang dibentuk dari

9

tiga artikulasi yaitu antara dua corpus vertebra, satu diskus intervertebralis dan dua

sendi facet di bagian posterior. Sehingga tulang belakang sendiri dapat dianggap

sebagai struktur yang terdiri dari motion segment multipel yang saling berhubungan

dimana gerakan total dari tulang belakang merupakan gabungan dari masing-

masing motion segment tersebut.(Gellhorn et al., 2012).

Dilihat dari segi fungsional, tiga artikulasi yang ada pada setiap motion

segment adalah struktur yang saling terkait dengan erat, sehingga kelainan pada satu

artikulasi akan menyebabkan gangguan pada dua komponen lainnya. Contohnya

adalah gangguan pada diskus intervertebralis akan menyebabkan gangguan pada

sendi facet, sebaliknya trauma dan instabilitas pada struktur posterior pada akhirnya

akan menyebabkan gangguan pada diskus. Pada mayoritas individual patologi yang

terjadi lebih banyak dimulai pada diskus intervertebralis yang akhirnya diikuti oleh

kerusakan pada sendi facet.(Gellhorn et al., 2012).

Dari segi biomekanik, sendi facet memegang peranan penting dalam proses

transmisi beban, dimana sendi facet memberikan bantuan pada load-bearing bagian

posterior, menstabilisasi segmen gerakan pada fleksi dan ekstensi, dan juga

memegang peranan pada kinematika mekanisme rotasional dengan membatasi

gerakan rotasi. Sendi facet didisain untuk menghambat gerakan rotasi dan forward

slide, juga mencegah terjadinya dislokasi pada corpus vertebra saat mengalami

pembebanan saat tulang belakang dalam posisi fleksi ke depan. Pada spinal unit

yang sehat, tulang belakang lumbal meneruskan beban antar segmen intervertebral

melalui corpus vertebra dan diskus intervertebralis dan dua sendi facet. Dalam

keadaan normal antara 3 hingga 25% dari beban segemental diteruskan melewati

10

sendi facet, persentase ini meningkat hingga 47% pada facet yang mengalami

proses degenerasi. Persentase dari beban yang diteruskan melalui elemen posterior

juga sangat tergantung dari postur tulang belakang dan meningkat saat ekstensi

(Kalichman & Hunter, 2007).

Gambar 1.4 Pergerakan tulang belakang lumbal.

(A) Fleksi lateral, (B) Fleksi/ekstensi, (C) rotasi. (Kalichman & Hunter, 2007)

Mobilitas tulang belakang lumbal (Gambar 1.4) paling besar pada saat

gerakan fleksi dan ekstensi (mobilitas kumulatif pada segmen L1-5: 57°) dan lebih

terbatas pada lateral bending (L2-5: 26°) dan rotasi aksial (L1-5: 8°). Rentang yang

cukup besar pada gerakan fleksi dan ekstensi menyebabkan jarak/gap fisiologis

pada sendi facet saat akhir fase gerakan, dan ini dapat menyebabkan tekanan

maksimum pada bagian inferior sendi facet saat ekstensi dan pada bagian atas sendi

facet superior pada saat fleksi (Gambar 1.5). Pada posisi tegak terdapat gaya shear

yang terus menerus yang bekerja pada sendi facet antara vertebra lumbal 5 dan

sakrum oleh karena adanya lordosis lumbal. Pada posisi fleksi, gaya ini akan

meningkat dan juga bekerja pada tulang belakang lumbal dia atas L5-S1. Pada

11

segmen bawah tulang belakang, gaya shearing ini akan lebih tinggi oleh karena

berat badan yang lebih besar pada level di atasnya dan lebih panjangnya leverage

dari pusat massa tubuh. Oleh karena itu, peningkatan area tulang rawan pada sendi

facet pada segmen yang lebih inferior adalah suatu konsekuensi normal dari hukum

Wolf’s. Orientasi yang lebih ke arah coronal pada sendi facet tulang belakang

bagian bawah juga kemungkinan disebabkan oleh karena adaptasi dari gaya

shearing yang mempengaruhi tulang belakang bagian bawah.

Gambar 1.5 Fleksi dan ekstensi tulang belakang lumbal.

Superior facet menunjukkan kerusakan yang lebih banyak pada pole superior, dimana pada saat gerakan fleksi (A), facet inferior menyebabkan tekanan maksimum. Facet inferior menunjukkan kerusakan tulang

rawan paling banyak pada pole inferior dan superior, dimana aposisi tulang paling sering tampak pada pole inferior, dimana kontak tulang antara pole inferior facet inferior dengan lengkung superior facet terjadi pada

saat ekstensi (Kalichman & Hunter, 2007)

Rotasi aksial pada tulang belakang lumbal terjadi pada aksis longitudinal

yang melewati sepertiga bagian posterior dari corpus vertebra dan diskus

intervertebralis. Pada saat gerakan rotasi ini, elemen posterior dari vertebra bagian

atas yang bergerak akan mengayun ke arah lateral, ke arah yang berlawanan dari

gerakan rotasi tersebut. Dengan gerakan ini prosesus artikularis inferior dari

vertebra ini akan mendorong prosesus artikularis yang berlawanan dari vertebra

12

dibawahnya (Gambar 1.6). Mekanisme blok dari rotasi aksial ini berfungsi untuk

melindungi diskus intervertebralis dari gerakan torsi yang berlebihan.

Gambar 1.6 Rotasi tulang belakang lumbal.

Rotasi dari tulang belakang lumbal. Prosesus artikularis inferior dari vertebra di atasnya (warna abu-abu) membentur prosesus artikuler superior dari vertebra bawah pada saat gerakan rotasi. (Kalichman & Hunter,

2007)

1.2.3 Nyeri yang Berasal dari Sendi Facet

Setiap sendi facet diinervasi oleh cabang medial dari dorsal rami primer dari

level yang sama dan level di atasnya. Contohnya pada sendi facet L4-L5 dipersarafi

oleh baik cabang dari L5 dan cabang medial L3. Cabang medial L1-L4 dari dorsal

rami berjalan melewati bagian superior dari prosesus tranversus yang bersebelahan,

dibawah dari ligamen mamillo-accessory pada pertemuan dari prosesus artikularis

superior dan root dari prosesus tranversus, dan kemudian menuju lamina. Pada

lamina, saraf akan terbelah dan memberikan cabang pada sendi facet dibawahnya,

sendi facet pada level tersebut, ligamen dan otot interspinosus, dan otot-otot

multifidus. Dorsal ramus L5 berjalan pada celah antara prosesus artikularis S1 dan

sacral ala. Cabang medial dari L5 terbagi pada ramus dorsal L5 pada aspek inferior

13

sendi facet L5-S1. Cabang komunikans dari posterior ramus S1 dapat berjalan dari

tepi superior foramen S1 hingga ke margin inferior dari sendi facet L5-S1.

Kapsul dari sendi facet kaya dengan inervasi dari nociceptif dan serat saraf

otonom. Mekanoreseptor telah ditemukan pada kapsul sendi facet kelinci dan

inervasi substansi P telah ditemukan pada tulang subkondral sendi facet yang

mengalami degenerasi. Sinovium dapat mengandung nociceptor, walaupun saraf

sinovial ini hanya berfungsi untuk mengatur aliran darah (Kalichman & Hunter,

2007).

Sendi facet telah disebutkan dalam literatur-literatur sebagai sumber LBP

dan nyeri ekstremitas bawah sejak tahun 1911. Fakta bahwa nyeri dapat bersumber

dari sendi facet telah lama diterima pada literatur ortopedi maupun radiologi.

Perkiraan prevalensi dari nyeri sendi facet berkisar antara 7 hingga 75% pada pasien

yang mengalami LBP. Pada basis yang terkontrol, dengan blok lokal anestesi,

prevalensi nyeri sendi facet lumbar adalah 15% dan 40-45% pada praktek

manajemen nyeri (Manchikanti et al., 1999). Pada penelitian yang dilakukan pada

praktek rematologi didapatkan angka prevalensi adalah 40%. Namun hubungan

antara nyeri yang bersumber dari sendi facet dan perubahan degeneratif pada sendi

masih menjadi topik yang kontroversial. Mayoritas penelitian melaporkan tidak

adanya korelasi antara gejala klinis dari LBP dan imaging, termasuk radiografi,

magnetic resonance imaging (MRI), axial computed tomography (CT), single

photon emission (SPECT), dan bone scan radionuklida. Bahkan peranan dari

kelainan sendi facet pada pasien LBP masih terus diperdebatkan. Penelitian yang

dilakukan oleh Schwarzer dan kawan-kawan tidak dapat menunjukkan korelasi

14

yang signifikan antara derajat OA yang tampak pada CT-scan dan pain score yang

didapatkan pada saat blok facet intraartikuler (Schwarzer et al., 1995). Penelitian

lanjutan perlu dilakukan untuk mengetahui hubungan antara perubahan degeneratif

pada sendi facet dan nyeri yang bersumber dari sendi facet.

Neural foramina dibatasi oleh prosesus artikularis superior, pars

interartikularis, dan bagian posterior dari corpus vertebra. Hipertrofi sendi facet

atau kista sinovial dapat menyebabkan lumbal stenosis lateral ataupun sentral.

Sehingga, nyeri sendi facet kadang-kadang dapat menyebabkan nyeri yang hampir

sama dengan herniasi diskus.

Secara klinis nyeri yang berasal dari sendi facet didefinisikan sebagai suatu

“sindrom sendi facet lumbal”. Diagnosis ditegakkan berdasarkan pemeriksaan

klinis dan dengan cara mengekslusikan penyebab LBP lainnya. Gejala dan tanda

yang tipikal adalah nyeri lumbal “pseudoradikuler” yang dapat menjalar secara

unilateral atau bilateral ke daerah pantat, panggul, selangkangan, dan paha, dan

terutama berakhir di atas lutut tanpa adanya defisit neurologis (Gambar 1.7Gambar

1.7 Gambar distribusi referred pain dari sendi facet. Pasien biasanya mengeluhkan

adanya peningkatan rasa nyeri pada pagi hari dan saat tidak sedang beraktivitas.

Nyeri biasanya meningkat dengan adanya tekanan, latihan, ekstensi tulang

belakang, gerakan rotasi, dan saat sedang berdiri atau duduk. Posisi berbaring dan

fleksi dari tulang belakang akan mengurangi nyeri. (Gellhorn et al., 2012)

15

Gambar 1.7 Gambar distribusi referred pain dari sendi facet.

(Gellhorn et al., 2012)

1.2.4 Imaging pada Lumbal Spine

Metode diagnostik standar yang digunakan untuk mengevaluasi degenerasi

sendi facet adalah dengan foto polos, CT, dan MRI (Gambar 1.8). Foto polos, bila

tanpa disertai dengan gambaran oblik tidak banyak membantu dalam menegakkan

degenerasi sendi facet. Gambaran oblik mempunyai sensitivitas 55% dan

spesifisitas 69% dalam membedakan ada atau tidaknya gambaran penyakit pada

sendi facet, untuk membedakan antara gambaran penyakit yang ringan, sedang, dan

berat spesifisitas gambaran oblik mempunyai spesifitas yang lebih tinggi yaitu 94%,

tetapi memiliki sensitivitas yang lebih rendah, yaitu 23%. Oleh karena sendi facet

terletak dalam posisi oblik dan memiliki konfigurasi melengkung hanya bagian

yang paralel dengan sinar x yang tampak. Foto polos juga memiliki keterbatasan

16

yang signifikan dalam mendeteksi OA sendi facet pada fase awal. Oleh karena itu,

walaupun foto polos mudah didapatkan, murah dan relatif tidak berbahaya,

pemeriksaan ini baik digunakan untuk skrining awal dari OA sendi facet (Pathria et

al., 1987).

Gambar 1.8 Gambaran pencitraan sendi facet.

(A) CT Scan, (B) MRI, (C) foto polos oblik. (Kalichman & Hunter, 2007)

Pemeriksaan radiografi awal pada pasien dengan keluhan nyeri yang

disebabkan oleh kelainan pada sendi facet lumbal adalah foto polos yang meliputi

gambaran AP, lateral, dan oblik. Konfigurasi yang melengkung dan orientasi sagital

dari sendi facet lumbal mengurangi kegunaan dari proyeksi lateral dan frontal.

Namun dari proyeksi lateral, pemeriksa bisa mendapatkan informasi yang berguna

dari profil isthmus seperti defek dari pars interartikularis, dan juga dapat

menunjukkan angulasi pada sendi facet. Proyeksi oblik 45 derajat yang dilakukan

dengan mengarahkan sinar paralel terhadap sendi facet cukup untuk mendiagnosis

kelainan pada sendi facet (Gambar 1.9). (Varlotta et al., 2010).

17

Gambar 1.9 Gambaran foto polos oblik tulang belakang lumbal.

Sendi facet tampak tervisualisasi secara jelas pada view ini. Level L3-L4 menunjukkan gambaran sendi facet yang normal (panah tebal). L4-L5 menunjukkan gambaran sendi facet yang menyempit dan mengalami

proses degenerasi (panah tipis). (Varlotta et al., 2010).

Dibandingkan dengan foto polos, CT scan meningkatkan kemampuan

diagnostik dari sendi facet karena kemampuannya untuk menggambarkan sendi

facet pada potongan aksial dan dengan kontras yang tinggi antara struktur tulang

dan jaringan lunak disekitarnya. Kelainan-kelainan yang dapat dievaluasi dari CT

antara lain adalah pembentukan osteofit, hipertrofi prosesus artikularis, penipisan

tulang rawan, fenomena sendi vakum, kista sinovial dan subkondral, dan kalsifikasi

dari kapsul sendi. Oleh karena CT menggambarkan detail dari tulang lebih jelas dan

relatif murah, CT merupakan metode pilihan untuk imaging dari OA sendi facet.

Beberapa penelitian telah menggambarkan bahwa MRI kurang akurat untuk

mengevaluasi OA sendi facet dibandingkan dengan CT. Fujiwara dan kawan-

kawan mendapatkan bahwa MRI cenderung lebih merendahkan derajat severitas

18

OA dibandingkan dengan CT-scan (Fujiwara et al., 1999). MRI kurang sensitif

dalam menggambarkan batas korteks dari tulang, dan penipisan dari tulang rawan

tidak dapat diukur secara akurat dengan MRI oleh karena efek volume parsial dan

artifak pergeseran kimia. Leone dan kawan-kawan menemukan bahwa CT secara

jelas menggambarkan tanda karakteristik dari arthropati, walaupun gagal untuk

menilai kerusakan tulang rawan pada fase awal proses degeneratif. Pada penelitian

MRI terhadap sukarelawan tanpa keluhan nyeri tulang belakang yang dilakukan

Weishaupt dan kawan-kawan tidak ditemukan adanya OA derajat berat dan hanya

sedikit OA ringan dan sedang pada sendi facet (Weishaupt et al., 1998). Kesimpulan

dari penelitian tersebut adalah temuan adanya OA sendi facet bukanlah suatu

kebetulan, namun merupakan suatu temuan yang berhubungan dengan adanya

keluhan LBP. Pada penelitian oleh Schwarzer didapatkan bahwa CT tidak reliabel

untuk mengidentifikasi sendi facet dengan nyeri (Schwarzer et al., 1995), tetapi

MRI tidak digunakan pada penelitian tersebut.

Scintigrafi tulang dengan SPECT, dapat mengidentifikasi pasien dengan

LBP yang akan mendapatkan keuntungan dari injeksi sendi facet. Scintigrafi tulang

radionuklida dapat menggambarkan area tulang dengan fungsi yang meningkat dan

dapat menggambarkan perubahan sinovial yang disebabkan oleh karena inflamasi

maupun hiperemia. Scintigrafi tulang juga dapat menggambarkan perubahan

degeneratif, terutama yang menunjukkan derajat remodeling yang besar.

19

1.2.5 Patofisiologi terjadinya OA Lumbal

“Three joint complex” atau motion segment pada tulang belakang

memegang peranan penting dalam menjaga stabilitas dari tulang belakang. Sebagai

struktur yang saling terhubung secara erat menyebabkan gangguan pada satu

komponen akan berpengaruh besar pada komponen lainnya. OA lumbal terjadi oleh

karena instabilitas yang dimulai dari segmen anterior yaitu proses degenerasi pada

diskus intervertebralis. Pada segmen yang tidak stabil, maka dengan hubungan yang

erat pada ketiga artikulasi tersebut pada akhirnya akan menyebabkan kombinasi

kerusakan pada ketiga komponen motion segment tersebut. Selanjutnya oleh karena

gangguan pada satu level motion segment, proses patologis dapat terjadi pada

motion segment pada level di atas atau di bawah level yang mengalami gangguan.

(Gellhorn et al., 2012).

Proses perubahan pada tulang belakang lumbal dimulai pada dekade ketiga

dan kelima. Manifestasi pertama dari proses penuaan adalah pada diskus

intervertebralis. Pada tahun pertama nukleus akan kehilangan cairan dan strukur

anulus mengalami fisura dan proses degenerasi. Fase pertama dari OA lumbal

adalah adanya degenerasi pada diskus intervertebralis. Pada fase ini terjadi

ketidakstabilan pada segmen anterior tulang belakang yang menyebabkan

terjadinya transfer dari beban ke segmen posterior yaitu sendi facet dan ligamen.

Lalu terjadi strain pada kapsul sendi facet, hipermobilitas hingga akhirnya terjadi

proses degenerasi pada sendi facet. Perubahan ini mirip dengan yang terjadi pada

instabilitas sendi lutut. Perubahan ini sering bermanifestasi pada pemeriksaan

radiologis yaitu adanya traction spur, yang terbentuk di bagian anterior corpus

20

vertebra, 1 hingga 2 mm dari diskus intervertebralis. Ligamentum flavum juga akan

mengalami kekuatan tensil yang berlebihan oleh karena terjadi penurunan tinggi

keseluruhan dari tulang belakang yang disebabkan oleh karena penyempitan ruang

sendi intervertebralis. Degenerasi diskus sendiri dapat saja tidak menimbulkan

nyeri. Pasien dengan degenerasi diskus dapat asimptomatik hingga saat terjadinya

gangguan pada alignment sendi facet yang menyebabkan nyeri artikular. Pada fase

ini nyeri yang dirasakan adalah nyeri yang terlokalisir pada daerah lateral dari

midline, tepat di atas sendi facet, dan dipicu oleh gerakan ekstensi tulang belakang

tanpa adanya nyeri menjalar atau nyeri radikuler. (Borenstein, 2004; Gellhorn et al.,

2012).

OA pada tulang belakang merupakan proses yang sama dengan OA pada

sendi diarthrodial yang lain. Degradasi tulang rawan akan berujung menjadi

pembentukan erosi yang awalnya fokal hingga difus, dengan sklerosis dari tulang

subkondral. Hipertrofi facet, malalignment apophyseal, dan pembentukan osteofit

dapat menyebabkan penyempitan pada canalis spinalis atau foramen

intervertebralis dan dapat menyebabkan stenosis central atau lateral. Destabilisasi

dari kompleks 3-sendi (diskus intervertebralis dan dua sendi facet) dapat

menyebabkan instabilitas spondilolistesis degeneratif dan skoliosis.

Beberapa penelitian melaporkan adanya perubahan degeneratif yang lebih

sering pada sendi facet superior daripada sendi facet inferior. Kerusakan tulang

rawan terjadi terutama pada margin permukaan sendi, bagian sentral umumnya

tetap baik. Facet superior sering menunjukkan kerusakan pada kutub superior,

dimana saat gerakan fleksi facet inferior akan menyebabkan tekanan maksimal

21

(Gambar 1.5A). Facet bagian inferior menunujukkan kerusakan tulang rawan baik

pada superior maupun kutub inferior, dimana aposisi tulang paling sering tampak

khususnya pada kutub inferior, dimana kontak tulang antara kutub inferior dari

facet inferior dan lengkungan dari facet superior dapat terjadi pada gerakan ekstensi

(Gambar 1.5 B). Kapsul cenderung menjadi kecil dan tipis dengan adanya

perubahan degeneratif pada sendi facet lumbal, gerakan sendi kemungkinan akan

terbatas atau terganggu oleh karena perubahan struktural pada kapsul tersebut.

Hipertrofi dari prosesus artikularis juga telah disebutkan dalam beberapa

penelitian sebagai tanda dari OA sendi facet, dimana sering disebut sebagai

“hipertrofi sendi facet”. Namun Barry dan Lievesley pada penelitian terhadap CT

dari 100 pasien menemukan bahwa dari 13 pasien dengan sendi facet degeneratif

dan dengan diskus yang normal tidak ditemukan adanya pembesaran pada sendi

facet dibandingkan pada 35 pasien dengan penyakit diskus. Mereka menyimpulkan

bahwa istilah “hipertrofi sendi facet” tidak digunakan bila ditemukan kelainan OA

pada CT, oleh karena ukuran sendi ini tidak lebih besar daripada sendi facet normal

(Barry & Livesley, 1997).

1.3 Menopause

Menopause berasal dari kata men dan pauseis yang berasal dari bahasa

Yunani yang pertama kali digunakan untuk menggambarkan berhentinya haid

(Prawirodihardjo, 2003). Menopause adalah terhentinya siklus menstruasi secara

permanen oleh karena penurunan sekresi hormon oleh ovarium yang terjadi secara

natural atau disebabkan karena operasi, kemoterapi, atau radiasi. Menopause dapat

22

dikatakan natural bila seorang wanita mengalami amenorrhea selama 12 bulan dan

tidak terdapat kelainan patologis (Nelson et al., 2005).

Menopause terjadi disebabkan oleh gagalnya ovarium memproduksi

hormon estrogen. Kegagalan ovarium memproduksi estrogen dimulai saat akhir

usia 30 tahun. Sebagian besar wanita mengalami gejala penurunan hingga

hilangnya produksi estrogen pada pertengahan usia 50 tahun. Transisi fungsi

ovarium dari normal menjadi gagal berfungsi disebut menopausal transition

(Goodman et al., 2006).

Menopause dibagi menjadi 3 tahapan. Fase pra menopause berawal antara

usia 40 tahun dan merupakan jangka waktu sebelum terjadi fase peri menopause.

Fase peri menopause merupakan saat berlangsungnya perubahan siklus menstruasi

dan endokrin, namun belum mencapai 12 bulan amenorrhea. Fase terakhir adalah

post menopause yang dimulai saat menstruasi terakhir, tetapi baru disadari setelah

terjadi amenorrhea selama 12 bulan (Prawirodihardjo, 2003; Nelson et al., 2005).

Tanda dan gejala menopause mempunyai ciri-ciri khusus baik fisik maupun

psikis. Gejala-gejala menopause disebabkan oleh adanya perubahan kadar estrogen

dan progesteron. Berkurangnya kadar estrogen secara bertahap menyebabkan tubuh

secara perlahan menyesuaikan diri terhadap perubahan hormon, tetapi pada

beberapa wanita penurunan kadar estrogen ini terjadi secara tiba-tiba dan

menyebabkan gejala-gejala yang hebat.

23

1.4 Estrogen

Estrogen adalah sekelompok senyawa steroid yang berfungsi terutama

sebagai hormon seks wanita. Estrogen juga memiliki efek pada sistem

kardiovaskular, kulit, dan tulang. Estrogen terdiri dari tiga tipe yaitu estrone,

estradiol, dan estriol (Gambar 1.10). Estrogen yang paling banyak dan paling aktif

adalah estradiol (E2). Estrogen bekerja di jaringan dengan cara berikatan dengan

estrogen reseptor α dan β yang terdapat pada berbagai jaringan. Estrogen juga

diproduksi pada pria dan memiliki fungsi penting dalam spermatogenesis, sistem

kardiovaskular, dan homeostasis tulang (de Ronde et al., 2003; Sniekers et al.,

2010). Estradiol adalah estrogen yang paling poten, dengan potensi 12 kali lipat

dari estrone, dan 80 kali lipat dari estriol. Oleh karena itu, estradiol dianggap

sebagai estrogen utama (Sniekers et al., 2010).

Gambar 1.10 Struktur kimia estrone, estradiol, dan estriol.

(Sniekers et al., 2010)

1.4.1 Biosintesis Estrogen

Estrogen diproduksi terutama dengan mengembangkan folikel di ovarium,

korpus luteum, dan plasenta. Luteinizing hormone (LH) merangsang produksi

24

estrogen di ovarium. Beberapa estrogen juga diproduksi dalam jumlah yang lebih

kecil dengan jaringan lain seperti hati, kelenjar adrenal, payudara, dan sel lemak.

Sumber-sumber sekunder estrogen terutama penting pada wanita menopause

(Nelson & Bulun, 2001).

Estrogen adalah produk akhir suatu jalur biosintesis yang berasal dari

cholesterol 12 hingga menjadi androgen (Gambar 1.11). Testosterone 8 teroksidasi

dua kali pada C-19 oleh steroid 19-hydroxylase dan kemudian diaromatisasi

menjadi estradiol oleh enzim aromatase (CYP 19). 17 β-Hydroxysteroid

dehydrogenase (17 β-HSD) berperan dalam interkonversi estradiol dan estrone.

Isoform reduktif 17 β -HSD tipe 1 mengkonversi E1 ke E2, dan isoform oksidatif

17 β-HSD tipe 2 bekerja sebaliknya dengan mengkonversi E2 ke E1 (Simpson et

al., 1999; Ackerman & Carr, 2002).

Gambar 1.11 Biosintesis estrogen di ovarium.

(Ackerman & Carr, 2002)

Pada wanita premenopause, estradiol disintesis di dalam ovarium dari

kolesterol yang diambil dari darah. Kolesterol kemudian dikonversi dalam beberapa

tahap menjadi androstenedione di dalam sel folikel teka. Di dalam sel granulosa

25

yang terdapat di dalam folikel yang sedang berkembang, androstenedione

kemudian diaromatisasi menjadi estrone, yang kemudian diikuti dengan konversi

dari estrone menjadi estradiol. Alternatifnya, androstedione dikonversi menjadi

testosteron, yang selanjutnya akan mengalami aromatisasi menjadi estradiol.

Sebagian kecil dari estradiol juga diproduksi oleh korteks adrenal, dan pada pria

juga diproduksi di testis. Hormon prekursor, khususnya testosteron, dikonversi

dengan cara aromatisasi menjadi estradiol pada jaringan selain gonad, misalnya

pada otot, lemak, tulang, dan jaringan saraf. Sumber estrogen sekunder ini penting

terutama pada wanita pasca menopause (Sniekers et al., 2010).

1.4.2 Metabolisme Estrogen

Estrogen bersirkulasi di dalam tubuh sebagian besar berikatan dengan sex

hormone binding globulin (SHBG) dan hanya estrogen yang tidak terikat yang dapat

masuk ke sel dan menyebabkan efek biologis. Perubahan konsentrasi SHBG akan

mempengaruhi aktivitas estrogen dengan cara mengubah availabilitas estrogen

terhadap sel target. Efek biologis estrogen dalam tubuh tergantung bagaimana

estrogen dimetabolisme. Metabolisme oksidatif estrogen terutama terjadi di hati

diperantarai oleh sitokrom p450, didetoksifikasi dan dikeluarkan dalam bentuk

metabolit yang kurang atau tidak aktif melalui urin dan/atau feses. Metabolisme

estrogen terdiri dari dua fase yaitu fase I (hidroksilasi), dan fase II (metilasi dan

glukoronidasi) (Zhu & Conney, 1998; Kiuru, 2005; Kennelly et al., 2009; Hall &

Guyton, 2010).

26

Hidroksilasi menghasilkan banyak jenis metabolit, namun terutama adalah

yaitu 2-hydroxyestrone (2-OH), 16-OH, dan 4-OH yang memiliki aktivitas biologis

yang berbeda. Metabolit 2-OH disebut juga dengan estrogen baik karena memiliki

aktivitas estrogenik yang sangat lemah. Metabolit 16-OH dan 4-OH memiliki

aktivitas estrogenik yang tinggi dan dapat memicu pertumbuhan sel yang

berlebihan. Metabolit 2-OH dan 4-OH selanjutnya akan didetoksifikasi melalui

proses metilasi. Metabolit 4-OH melalui proses metilasi akan berkurang aktivitas

estrogeniknya. Apabila metabolit 2-OH dan 4-OH tidak melalui proses metilasi,

maka kedua metabolit ini dapat diubah menjadi molekul reaktif yang dapat

menghancurkan DNA. Molekul estrogen akan bergabung dengan kelompok asam

glukoronat untuk membantu eliminasi kelebihan estrogen dalam tubuh. Proses ini

disebut glukoronidasi. (Muti et al., 2000; Kennelly et al., 2009; Hall & Guyton,

2010).

Gambar 1.12 Metabolisme estrogen.

(Kiuru, 2005)

27

1.4.3 Reseptor Estrogen

Sinyal estrogen diikat oleh reseptor estrogen. Terdapat dua subtipe utama

dari reseptor estrogen yaitu reseptor estrogen α (ERα) dan estrogen reseptor β

(ERβ). Keduanya memiliki struktur yang berbeda dan dikode oleh gen yang

berbeda (ESR1 dan ESR2). Kedua reseptor estrogen diekspresikan di dalam sel

pada berbagai jaringan. Distribusi jaringan yang mengandung reseptor ERα dan

ERβ adalah berbeda, namun terdapat tumpang tindih terhadap distribusinya.

Reseptor-reseptor ini merupakan reseptor intraseluler yang terdapat dalam

sitoplasma. Pada saat estrogen bebas berdifusi ke dalam sel, estrogen akan terikat

pada domain ligand-binding dari reseptor, yang mengalami disosiasi dari kaperon

sitoplasmiknya, kompleks estrogen-reseptor estrogen kemudian mengalami difusi

ke dalam inti sel. Kompleks estrogen-reseptor estrogen ini akan mengikat ke dalam

sekuens DNA spesifik yang disebut sebagai elemen respons estrogen dan

menginisiasi terjadinya transkripsi (Gruber et al., 2002). Selain dari reseptor

estrogen klasik ini, reseptor lain seperti reseptor yang berpasangan dengan G-

protein transmembran (GPR30) telah diketahui berikatan dengan estrogen (Filardo,

2002; Revankar et al., 2005). Namun peran fungsionalnya tidak diketahui.

Sel-sel tulang mengekspresikan kedua ERα dan ERβ, dan estrogen

merupakan salah satu regulator penting dalam keseimbangan resorpsi dan

pembentukan sel tulang (Pelletier, 2000; Braidman et al., 2001; Lerner, 2006). ER

α dan β juga diekspresikan pada kondrosit berbagai spesies binatang (Richmond et

al., 2000; Claassen et al., 2001) dan juga pada manusia (Ushiyama et al., 1999;

Claassen et al., 2001), yang mengindikasikan bahwa tulang rawan merupakan

28

jaringan yang responsif terhadap hormon estrogen. Penelitian in-vitro telah

menunjukkan adanya pengaruh estrogen terhadap sintesis proteoglikan, ekspresi

dari matriks metaloproteinase (Lee et al., 2003; Richette et al., 2004), dan stress

oksidatif yang diinduksi oleh spesies oksigen reaktif (Claassen et al., 2005). Efek

yang terjadi bervariasi tergantung dari kadar estrogen yang diberikan. Selain pada

tulang dan tulang rawan, reseptor estrogen juga diekspresikan pada jaringan pada

sendi seperti ligamen dan sinovium (Dietrich et al., 2006). Sehingga estrogen dapat

mempengaruhi terjadinya proses OA melalui tulang, tulang rawan, dan atau

jaringan lain yang terdapat di dalam sendi.

Osteoblas, osteosit, dan osteoklas mengekspresikan estrogen reseptor

fungsional. Sel-sel tulang memiliki dua reseptor estrogen yaitu ERα dan Erβ.

Distribusi kedua reseptor ini tidak homogen di dalam tulang. ERα adalah reseptor

terbanyak pada cortical bone, dan ERβ terbanyak pada tulang trabekular. ERα

paling berperan pada kerja estrogen di sel tulang. Estrogen memiliki kemampuan

untuk menstimulasi dan menekan ekspresi gen yang mengkode faktor

osteoklastogenik yang penting seperti IL-6, TNF-α, dan M-CSF. Estrogen reseptor

yang aktif dapat terikat pada faktor transkripsi seperti NF-κB dan mencegah faktor

tersebut berikatan dengan DNA dan selanjutnya akan menekan produksi IL-6

(Weitzmann & Pacifici, 2006). Estrogen mencegah bone loss melalui beberapa efek

pada tulang rawan dan sel-sel tulang yang akan menyebabkan penurunan

pembentukan osteoklas, peningkatan apoptosis osteoklas, dan penurunan kapasitas

osteoklas matur untuk meresorpsi tulang (Cenci et al., 2000).

29

1.5 Defisiensi Estrogen

Kadar estrogen menurun pada keadaan menopause, disfungsi ovarium,

infertilitas, sindrom Turner, amenorea akibat hipopituitari, anoreksia nervosa,

keadaan stres, dan sindrom testikular feminisasi pada wanita (Demers, 1999).

Produksi estradiol akan menurun sampai titik terendah pada awal siklus ovulasi dan

akan mulai meningkat oleh karena adanya efek hormon FSH. Kadar dibawah 30

pg/mL menunjukan keadaan oligomenore atau amenore sebagai indikasi kegagalan

gonad. Hormon estradiol dipengaruhi oleh ritme sirkadian yaitu adanya variasi

diurnal pada wanita pasca menopause yang diperkirakan karena adanya variasi pada

kelenjar adrenal (Aron & Findling, 1997).

30

Tabel 1.1 Tabel kadar hormon estrogen

Hormon Jenis Kelamin Unit Konvensional Estradiol Wanita

< 8 thn 8 - 12 thn 12 - 14 thn 14 – 16 thn Fase folikular Preovulasi Luteal Pasca menopause

(pg/mL) < 7 8 - 18 16 - 34 20 - 68 20 - 100 100 - 350 100 - 350 10 - 30

Estriol Kehamilan 30 - 32 mgg 33 - 35 mgg 36 - 38 mgg 39 - 40 mgg Tdk hamil

(ng/mL) 2 - 12 3 - 19 5 - 27 10 - 30 <2

Estrone Wanita Fase folikular Ovulasi Luteal Pascamenopause

(ng/mL) 30 - 100 >150 90 - 150 20 – 40

1.6 Efek Defisiensi Estrogen pada Turnover dan Arsitektur Tulang

Tulang yang mengalami proses penuaan akan digantikan oleh jaringan baru

melalui suatu proses yang disebut remodeling tulang. Remodeling tulang terjadi

melalui kombinasi aktivitas dari osteoblas dan osteoklas yang akan membentuk

suatu ruangan anatomikal yang disebut basic multicellular units (BMU). Pada

keadaan menopause, akan terjadi percepatan fase bone loss (rapid bone loss) dan

dilanjutkan dengan terjadinya bone loss yang lebih lambat dan terus menerus (Riggs

et al., 2002).

31

Defisiensi estrogen akan menyebabkan peningkatan jumlah BMU melalui

peningkatan frekuensi aktivasi yaitu jumlah unit remodeling baru yang aktif pada

suatu waktu. Peningkatan frekuensi aktivasi akan memperluas ruang remodeling,

meningkatkan cortical porosity, dan memperlebar area resorpsi pada permukaan

trabekular, dan peningkatan jumlah osteoklas pada permukaan tulang untuk

remodeling. Defisiensi estrogen juga menambah kedalaman erosi dengan

memperpanjang fase resorpsi pada siklus remodeling melalui peningkatan masa

hidup osteoklas yang disebabkan oleh penurunan apoptosis (Weitzmann & Pacifici,

2005).

Bone loss disebabkan oleh efek kombinasi dari peningkatan frekuensi

aktivasi dan terbatasnya kedalaman erosi di beberapa bagian sebagai efek dari

kompensasi pembentukan tulang pada setiap remodeling unit. Hal tersebut terjadi

sebagai akibat dari adanya ekspansi dari early mesenchymal progenitors dan

peningkatan prekursor osteoblastik pluripoten. Pada defisiensi estrogen,

peningkatan pembentukan tulang sebagai kompensasi dari adanya bone loss tidak

cukup untuk mengimbangi peningkatan resorpsi tulang yang disebabkan

peningkatan osteoblas (Kousteni et al., 2001; Weitzmann & Pacifici, 2006).

Setelah terjadi penurunan estrogen, akan terjadi rapid bone loss pada fase

awal yaitu adanya peningkatan resorpsi tulang, penipisan dan perforasi trabekula,

dan hilangnya hubungan antara trabekula. Fase akut ini akan diikuti dengan periode

bone loss yang lebih lambat dan terus menerus dimana yang paling banyak terjadi

adalah penipisan trabekula. Fase ini terjadi akibat meningkatnya

32

osteoblastapoptosis yang menyebabkan terganggunya aktivitas osteoblastik

(Weitzmann & Pacifici, 2006).

1.7 Efek Defisiensi Estrogen pada Pembentukan Osteoklas

Efek estrogen akut yang paling dominan adalah terhambatnya pembentukan

osteoklas. Pembentukan osteoklas berasal dari proliferasi dan diferensiasi prekursor

monosit yang diperantarai sitokin yang bersirkulasi di dalam hematopoietic cell

pool (Teitelbaum, 2000).

Sitokin penting yang diperlukan untuk pembentukan osteoklas adalah

RANK-L. Faktor-faktor tersebut diproduksi oleh bone marrow stromal cells,

osteoblas, dan activated T cells. RANK-L adalah bagian dari famili TNF yang

terikat pada membran dan merupakan bentuk terlarut. RANK-L terikat pada

reseptor transmembran RANK yang terdapat pada permukaan dan prekursor

osteoklas. RANK-L juga berikatan dengan osteoprotegerin (OPG) yang merupakan

reseptor yang diproduksi oleh beberapa sel hematopoietik. Osteoprotegerin

berfungsi sebagai sitokin antiosteosteoklastlastogenik dengan mencegah dan

menghambat ikatan RANK-L dengan RANK. RANK-L mendorong terjadinya

diferensiasi prekursos osteoklas dari early mature menjadi fully mature,

multinucleated osteoclast. RANK-L juga mengaktivasi dan menstimulasi osteoklas

matur untuk meresorpsi tulang (Khosla, 2001; Weitzmann & Pacifici, 2006).

Sitokin yang diproduksi atau diregulasi oleh sel T bertanggung jawab dalam

meningkatkan pembentukan osteoklas pada keadaan defisiensi estrogen

(Weitzmann & Pacifici, 2005). Salah satu sitokin tersebut adalah TNF yang secara

33

langsung meningkatkan pembentukan osteoklas dan meningkatkan produksi

RANK-L dan prekursor osteoklas yang berhubungan dengan RANK-L (Cenci et

al., 2000; Kim et al., 2005). Kemampuan TNF meningkatkan aktivitas

osteoklastogenik disebabkan oleh interaksi yang sinergis antara sinyal NF-κB dan

AP1 (Lam et al., 2000). TNF dan RANK-L secara sinergis meningkatkan ekspresi

RANK pada prekursor osteoklas (Zhang et al., 2001). TNF menstimulasi aktivitas

osteoklas dan menghambat osteoblastogenesis sehingga akan menyebabkan

pembentukan dan resorpsi tulang (Nanes, 2003).

1.8 Patofisiologi Terjadinya OA

Proses osteoartritik diawali dengan adanya abnormalitas pada

biomechanical forces dan/atau tulang rawan. Setelah itu banyak faktor yang akan

mempengaruhi terjadinya osteoartritis yaitu mechanotransduction, adanya peranan

dari protease, protease inhibitors dan sitokin dalam terjadinya degradasi tulang

rawan dan mekanisme perbaikan tulang rawan, serta adanya kontribusi berbagai

faktor risiko seperti obesitas, usia, deposisi mineral, hormonal, dan kontrol

neurogenik abnormal.

Adanya matrix metalloproteinase (MMP) yaitu kolagenase, stromelysin,

dan gelatinase berperan dalam terjadinya OA. Sitokin proinflamasi

bertanggungjawab dalam proses katabolik yang terjadi pada jaringan patologis.

Sitokin tersebut awalnya diproduksi di membrane synovial dan berdifusi ke tulang

rawan melalui cairan sinovial dimana sitokin tersebut akan mengaktifkan kondrosit

untuk memproduksi sitokin proinflamasi.

34

Pada OA membrane sinovial, sitokin yang memiliki peranan penting adalah

interleukin (IL)-1β, tumor necrosis factor (TNF)-α, IL-6, leukemic inhibitor factor

(LIF) dan IL-17. Interleukin-1β (IL-1β) dan TNF-α adalah sistem katabolik utama

yang berperan dalam kerusakan dan degradasi jaringan sendi. Akan tetapi masih

belum jelas apakah kedua jenis sitokin ini bekerja sendiri ataukah bersama-sama

dalam perkembangan OA. Penelitian pada binatang yang dilakukan oleh van de Loo

dkk dan Plows dkk pada tahun 1995 menunjukkan bahwa hambatan IL-1 atau

aktivitasnya sangat efektif dalam menghambat kerusakan tulang rawan, dan

penghambatan TNF-α mengurangi terjadinya inflamasi. Kedua sitokin tersebut

banyak ditemukan pada OA membrane sinovial, cairan sinovial dan tulang rawan.

Interleukin-6 (IL-6) berperan dalam patofisiologi terjadinya OA melalui tiga cara

yaitu meningkatkan jumlah sel inflamasi pada jaringan synovial, menstimulasi

proliferasi kondrosit, dan meningkatkan efek IL-1 dalam peningkatan sintesis MMP

dan penghambatan produksi proteoglikan. Interleukin-6 (IL-6) juga berperan dalam

feedback mechanism yang menghambat produksi enzim dengan merangsang

produksi MMP. Peranan LIF dan IL-17 pada OA belum sepenuhnya diketahui.

1.9 Hubungan Estrogen dan OA

Dari penelitian-penelitian epidemiologis, beberapa faktor dari terjadinya

OA telah berhasil diidentifikasi. Penuaan, obesitas, gender dan status hormonal,

etnis, deformitas sendi, dan pembebanan abnormal telah diketahui sebagai faktor

risiko OA (Sharma et al., 2006). Namun tidak semua faktor risiko dapat dijelaskan

mekanismenya secara jelas. Seperti misalnya obesitas dapat meningkatkan risiko

35

OA oleh karena peningkatan pembebanan pada sendi atau oleh karena adipokinase

yang dilepaskan ke jaringan lemak (Gualillo, 2007; Simopoulou et al., 2007).

Salah satu faktor dari OA adalah jenis kelamin dan status hormonal. Pada

tahun 1925, Cecil dan Archer mendeskripsikan suatu istilah “menopause arthritis”

yaitu suatu peningkatan kejadian OA pada tangan dan lutut yang dimulai bersamaan

dengan berhentinya menstruasi. Penelitian epidemiologis baru-baru ini

menunjukkan bahwa pada pria yang lebih muda dari usia 50 tahun memiliki

prevalensi dan insiden OA yang lebih tinggi daripada wanita dengan usia lebih

muda dari 50 tahun, namun pada usia lebih dari 50 tahun didapatkan angka insiden

dan prevalensi yang lebih tinggi pada wanita daripada pada pria. Angka prevalensi

meningkat bersamaan dengan usia baik pada pria maupun pada wanita, namun pada

wanita, prevalensi OA meningkat secara dramatis pada usia di sekitar 50 tahun. Hal

ini bersamaan dengan usia rata-rata terjadinya menopause (Sniekers et al., 2010).

Terapi estrogen pengganti telah banyak diberikan kepada wanita pasca

menopause untuk meringankan gejala-gejala menopause dan untuk mencegah atau

mengobati osteoporosis. Efek dari terapi estrogen pengganti telah banyak diteliti.

Suatu penelitian sistematik terbaru menunjukkan adanya bukti efek protektif dari

terapi estrogen pengganti untuk OA sendi panggul, tetapi pada OA sendi lutut hasil

yang didapatkan berkebalikan (Klerk et al., 2009).

Juga pada penelitian pada binatang hubungan antara OA dan estrogen telah

dipelajari. Pada penelitian-penelitian ini ovariektomi dilakukan untuk meniru

keadaan pasca menopause pada wanita. Pada ovariektomi tikus dan domba

menunjukkan adanya efek merusak pada tulang rawan sendi, dan dengan pemberian

36

terapi pengganti estrogen didapatkan penurunan degradasi tulang rawan sendi (Ham

et al., 2002; Christgau et al., 2004; Hoegh-Andersen et al., 2004; Cake et al., 2005).

Namun, pada penelitian lain didapatkan hasil yang berbeda, dimana didapatkan

tidak ada efek samping dari ovariektomi dan munculnya efek samping pada terapi

pengganti estrogen (Rosner et al., 1982).

1.9.1 Penelitian Hubungan Kadar Estrogen dengan Terjadinya OA

Pada penelitian eksperimental oleh Sniekers dkk, pada tikus yang dilakukan

ovariektomi didapatkan peningkatan suseptibilitas perubahan OA pada tulang

rawan sendi namun tidak ditemukan pada tulang subkondral. Namun tidak

ditemukan hubungan langsung antara perubahan tulang dan tulang rawan. Pada

penelitian yang lain dari peneliti di atas juga ditemukan adanya peningkatan

kerusakan tulang rawan dan peningkatan transien dari penipisan tulang subkondral

pada tikus yang mengalami ovariektomi, sehingga mendukung adanya hubungan

antara estradiol dengan perkembangan terjadinya OA (Sniekers et al., 2010).

1.9.2 Penelitian pada Manusia

Hubungan antara polimorfisme pada gen ERα (ESR1) dan terjadinya OA

telah diteliti pada populasi yang berbeda dengan hasil yang bervariasi.

Polimorfisme pada haplotipe PvuII dan XbaI dalam gen ERα telah diketahui

berhubungan dengan peningkatan prevalensi dari gambaran klinis dan radiologis

dari OA lutut (Bergink et al., 2003; Jin et al., 2004; Valdes et al., 2006). Selain itu,

polimorfisme dari exon 8 G/A BtgI juga berhubungan dengan OA sendi lutut pada

37

populasi ras Asia (Jin et al., 2004). Namun, penelitian lainnya menunjukkan tidak

adanya atau hanya hubungan yang tidak signifikan antara polimorfisme gen ERα

dengan OA pada populasi Kaukasian (Loughlin et al., 2000; Lian et al., 2007).

Banyak penelitian-penelitian klinis yang menunjukkan hubungan antara OA

dengan kadar estrogen (Punzi et al., 2004; Srikanth et al., 2005; Sowers et al., 2006).

Didapatkan prevalensi OA yang lebih tinggi pada wanita daripada pria dan

peningkatan prevalensi OA berhubungan dengan umur puncak terjadinya

menopause (Srikanth et al., 2005). Pada penelitian survey nasional menunjukkan

bahwa OA secara radiografis lebih umum didapatkan pada wanita usia 45 hingga

64 tahun dibandingkan pada pria dengan umur yang sama, dan suatu penelitian yang

dilakukan di rumah sakit menemukan bahwa adanya rasio yang tinggi terjadinya

OA pada wanita dibandingkan pada pria, dengan perbandingan 10:1, dengan umur

puncak pada 50 tahun. Enam puluh empat persen wanita dengan OA lutut

mengalami onset gejala sejak masa perimenopause atau dalam 5 tahun menopause

alami atau setelah histerektomi. Faktanya, onset dari gejala OA lutut terjadi

sebelum usia 50 tahun pada 58% wanita dibandingkan hanya 20% pada pria

(Roman-Blas et al., 2009).

Sejak awal penelitian OA, keterlibatan semua sendi secara umum telah

ditemukan pada wanita postmenopause, dengan predominan terjadinya gejala awal

inflamasi didapatkan pada sendi interphalang proximal dan distal tangan. OA

nodular pada tangan sering dihubungkan dengan adanya keterlibatan poliartikuler

dan simetris dari sendi-sendi besar seperti lutut dan panggul. Erosi dapat terjadi

sendi interphalang dan merupakan tanda dari OA yang bersifat erosif. Kelainan ini

38

cenderung terjadi pada wanita paruh baya, dan sering merupakan kondisi akut

dengan gejala inflamasi yang membaik selama periode bulanan atau tahunan,

meninggalkan suatu keadaan sendi dengan deformitas dan ankilosis (Punzi et al.,

2004). Kadar serum E2 dan metabolitnya yaitu 2-hidroksiestron yang rendah pada

urine didapatkan pada wanita pasca menopause dengan gambaran radiografi OA

lutut (Sowers et al., 2006).

Kegagalan produksi estrogen pada masa menopause berhubungan dengan

hilangnya massa otot yang signifikan, sehingga menyebabkan berkurangnya

performa otot dan kapasitas fungsional. Wanita peri dan postmenopause juga

cenderung memiliki massa tubuh yang lebih rendah dibandingkan dengan wanita

pre menopause (Sipilä, 2003; Sipilä & Poutamo, 2003).

39