keganasan hematologi pada orang dewasa i

KEGANASAN HEMATOLOGIKEGANASAN HEMATOLOGI PADA ORANG DEWASA (1)

Dairion Gatot,Soegiarto Gani,Savita Handayani

Divisi Hematologi & Onkologi MedikDepartemen Ilmu Penyakit Dalam

FK-USU/RS H.Adam Malik /Medan 2008

L E K E M I AL E K E M I A

PENDAHULUANU U

Tumor ganas = Kanker

Tumor Solid = Kanker Padat

Tumor non Solid = Kanker “Cair”

Hematopoiesisp

Maturasi dan Diferensiasi Stem Sel

Kelainan cytogenetic mulai pd semua tingkat stem cell

Stages of Maturation/DifferentiationL

Li

Lymphoi ineages

idM

yyeloid

ll d fi d b li d t f t ti /diff ti ti• cells are defined by lineage and stage of maturation/differentiation• regulated by signaling pathways and transcription factors• role of proliferation• cell “identity” may be determined using morphology immunophenotyping and• cell identity may be determined using morphology, immunophenotyping and molecular/genetic studies

Leukemia

ALL CLLStages of Maturation/Differentiation

Lymph

ALL CLL

oidMM

yeloid

AML CML

KEGANASAN HEMATOLOGI

Muncul dari single sel , sumsum tulang, thymus atau sistem limfoid

G S O OG

perifer.

- Sel mutasi genetik transformasi maligna sel maligna.

- membelah (mitosis) tidak terkendali (excessive) clone sel

malignant. Dan atau resisten terhadap Apoptosisg p p p

-Mutasi lanjut clone sel maligna subclone sel maligna

(Atul Mechta-Victor Hoffbrand, Hematoloogi at a Glance)

KLASIFIKASI

Dasar Klasifikasi :

Berdasarkan karakter penyakit, keganasan hematologi dan limfoid dapat dibagi :

3 KARAKTER UTAMA3 KARAKTER UTAMA :

• Aggressiveness: Acute versus Chronic

• Lineage: Lymphoid versus Myeloid

• Predominant Site of Involvement: Blood and Bone M TiMarrow versus Tissue

masukkan diagnosis dalam kombinasi diatas , maka akan didapat kerangka dasar klasifikasi keganasan hematologididapat kerangka dasar klasifikasi keganasan hematologi.

Keganasan Hematologi• LEKEMIA : Akut Mieloblastik

LimfoblastikK ik Mi l itikKronik Mielositik

Limfositik• Plasma Cell Myeloma= Multiple MyelomaPlasma Cell Myeloma= Multiple Myeloma• Limfoma Non Hodgkin

Hodgkin (Hodgkin’s Disease)g ( g )Lain lain: Polisitemia vera

Essential Thrombocytosis

L E K E M I A A K U TL E K E M I A A K U T

• Lekemia akut adalah keganasan klonal dari jaringan hemopoietik ditandai dengan proliferasi sel blast di dalam sstl dan gangguan produksi sel darah normaldalam sstl dan gangguan produksi sel darah normal, menyebabkan anemia dan trombositopenia.

• Sel blast > 30 %.

Etiologi dan patogenesis:

• Faktor lingkungan: radiasi dosis tinggi, zat alkylating/obat sitotoksik lain(obat kanker) dan keterpaparan kronik dengan benzene

• Kelainan mieloproliferatif kronik.• Dapat muncul pada penderita AIDS, sindroma

Down dan Bloom atau anemia Fanconi.• Kelainan genetik yi abnormalitas kromosom.

DIAGNOSIS LEKEMIA AKUT

SIMPTOM SIGNS

Fatigue,Malaise,Dyspnea Anemia,pallorBiru biru , Trombosit,B.B petechia,ecchymosis,fundus Bone pain,abdominal pain hemorrhageGejala neurologi Fever and infectionGejala neurologi Fever and infection

AdenopathyHepatosplenomegaliGum hypertrophySkin infiltration

DIAGNOSIS LEKEMIA AKUT

DPL: Retikulosit KimiaDarah:elektrolit,creatinin,uric acid Ca LDH

G OS S U

Hitung jenis manual

uric acid,Ca,LDH• Serologi Virus• aPTT, PT, Fibr.,D-Dimer

• Bone Marrow• Aspirasi

C t h l

• SPEP pd MM atau Bcell malignancy

• Blood Bank• Cytomorphology • Cytogenetic

(molecular genetics)

•HLAL.P. pd ALL

(molecular genetics)• Immunophenotyping

• Histologi/Biopsi

•CT Scan (Whole Body/mediastinum)

Klasifikasi FAB ,Akut Leukemia

LEKEMIA MIELOBLASTIK AKUT

LEKEMIA MIELOBLASTIK AKUT

• AML merupakan lekemia akut yang terdapat 80 % pada dewasa 15 20 % pada anak anakdewasa, 15-20 % pada anak-anak.

• AML adalah lekemia yang sering dijumpai pada neonatus.• Jumlah sel-sel blas di perifer > 30 %.p %

Gambaran klinis:

• Karena anemia : pucat, lelah, lesu, palpitasi, dispnoe waktu bekerja.K t b it i t ki i t i d h• Karena trombositopenia: ptekie, epistaxis, perdarahan ginggiva, perdarahan conjunctiva, perdarahan yang memanjang karena luka kecil.j g

• Sering infeksi kulit.• Anorexia• Demam

Laboratorium:

• Selalu anemia dan trombositopenia.S t h d it j l h l k it < 5000/ l d t fil• Setengah penderita jumlah lekosit < 5000/μl dan netrofil absolut (ANC) < 1000/μl.

• Mieloblas 3-95 %.%• Auer rods 1-10 %.• Sstl mengandung sel-sel blas lekemia.• Asam urat dan LDH ↑.

Klasifikasi FAB ,Akut Leukemia

f l kTreatment of acute leukemia

• Phase 1: INDUCTION– Mencapai complete remissionp p– Temporary (reversible) aplasia

• Phase 2 : POST REMISSION – Maintain remission– (dulu) maintenance therapy

Intensive consolidation therapy– Intensive consolidation therapy– Stem cell transplantation

Terapi:

• 1. Induksi remisi : Daunorubisin, sitosin arabinosid danetoposid.

2 Konsolidasi : dengan kombinasi yang sama• 2. Konsolidasi : dengan kombinasi yang sama.• 3. Pemeliharaan : sitosin dan 6-tioguanin (intermiten)• 4. Intensifikasi lebih lanjut selama ± 1 tahun.4. Intensifikasi lebih lanjut selama ± 1 tahun.• 5. Transplantasi sumsum tulang.• 6. Terapi suportif.• 7. Profilaksis.

Criteria for Remission in Acute Myelogenous Leukemia

Less than 5% myeloblasts in the bone marrow

Restoration of normal hematopoieisp

Resolution of cytogenetic abnormalities

Resolution of any evidence of extramedullary leukemia (granulocytic sarcomas)Resolution of any evidence of extramedullary leukemia (granulocytic sarcomas)

EBMCriteria for Remission in Acute LeukemiaCriteria for Remission in Acute LeukemiaHematologic Complete Response:BM Aspirasi : Normal cellularity dan < 5% Blast dari semua sel berintiDarah Tepi : Tanpa cell lekemia danDarah Tepi : Tanpa cell lekemia dan

Lekosit > 3000/mm3Granulosit > 1500/mm3Trombosit > 100.000/mm3

Lain lain : tak ada tanda klinik lekemiaLUMC

LEKEMIA LIMFOID AKUT

LEKEMIA LIMFOID AKUTLEKEMIA LIMFOID AKUT

• Proliferasi limfoblas → invasi sel sel blas• Proliferasi limfoblas → invasi sel-sel blas kejaringan / organ lain:

SSPhatilimpakelenjar getah beningkelenjar getah bening

penekanan terhadap:eritropoiesis

trombopoiesis

ADULT ALLADULT ALL

• 5% dari semua leukemia20% d i t l k i• 20% dari acute leukemia

AGE INCIDENCE RATE

• 5,3 per 100.000/th usia <5 thn• <1 per 100 000/th usia 20-65 thn<1 per 100.000/th usia 20 65 thn• 2,3 per 100.000/th usia >80 thn

• Ph chromosom + : 5% pada anak30% pada dewasat (9;22) bcr-abl protein 30% pada dewasa

Gambaran Klinis:Gambaran Klinis:

90 % t d t d k k 14 th• 90 % terdapat pada anak-anak < 14 thn.• Anemia• Netropenia• Netropenia• Perdarahan• Nyeri tulangNyeri tulang• Kel limfe >• Hepatomegali• Splenomegali• Infiltrasi ke SSP :

– Sakit kepala, bisa sampai lumpuh.

Laboratorium:

• Lekositosis.• Limfoblas > 30 %.• Anemia.• Granulositopenia / netropenia.p p• Trombositopenia.• Kelainan pembekuan darahKelainan pembekuan darah.

Klasifikasi FAB ,Akut Leukemia

THE MANAGEMENT OF ADULT ALL

N St t iNew Strategies:•Shortened and intensified induction therapy•High dose consolidation with stem cell apheresis•High dose consolidation with stem cell apheresis•New modalities for stem cell transplantation, including allogeneic “mini” transplantsincluding allogeneic mini transplants•Treatment adapted to minimal residual disease•Most recently new”causative” treatment approaches, such as STI-571 ini Ph/BCR-ABL positive ALL

Terapi

• INDUCTION:• INDUCTION:– CR 75-80%: V,A, P = 70%

CR >80% : V A Cy La Ara C– CR >80% : V, A, Cy, La, Ara-C– HYPERCVAD : CR 91%

(Hd MTX)(Hd.MTX)– INTENSIVE ANTHRACYCLINE: CR 93%

PEG L A V P D CR 93%– PEG L.A.+V,P,D = CR 93%

PROGNOSIS

• Anak: 90% CR• 75% LTS• Dewasa: 65-80% CR• 30-40% LTS%

LTS = Long Time Survival

LEKEMIA MIELOSITIK KRONIKLEKEMIA MIELOSITIK KRONIK

LEKEMIA MIELOSITIK KRONIKLEKEMIA MIELOSITIK KRONIK

• Merupakan kelainan mieloproliferatif yang kronik dan klonal.

• Mencakup 20% dari semua lekemia.• Sering mengenai umur pertengahan.• 90% terdapat kromosom Philadelphia –

translokasi lengan panjang kromosom 22 ke kromosom 9.

l k i k d

Aru sudoyo

Translokasi kromosom 9 dan 22 : Philadelphia chromosome

Chronic Myelocitic Leukemia (Leukemia Granulositik Kronik.)

Gambaran klinis.

•Semua usia (25-45) tahunSe ua us a ( 5 5) ta u

•Terdapat fase kronik, akselerasi dan krisis blastik

•Gejala;BB keringat malam gatal sakit kepala•Gejala;BB , keringat malam, gatal, sakit kepala,

pandangan kabur dan hiperviskositas (leuko.>250 ribu/ml)

•Splenomegali

•Kadangkala terjadi priapismus, oleh karena leukostasis.

Laboratorium :

•Leukositosis > 70 ribu/ml, terutama netrofil dan terdapat metamielosit, mielosit.

•Basophilia

•Dapat disertai peninggian eritrosit dan trombosit.

•Score leukosit alkali fosfatase(LAP) rendah , disertai peningkatan kadar B12 serum

•Asam urat meningkat

•Sitogenetik, terdapat Philadelphia kromosom.

Gambaran diagnostik:

• 1. Lekositosis, selalu > 70.000/ml • 2. Spektrum sel mieloid lengkap terlihat pd darah tepi.• 3. Kromosom Philadelphia.• 4 Sumsum tulang hiperseluler terutama granulopoietik• 4. Sumsum tulang hiperseluler terutama granulopoietik.• 5. Anemia normokrom normositik.• 6. Hitung trombosit dapat meningkat, normal atau menurun.

Diferensial diagnosisg

Perjalanan penyakit .

1. Fase kronik (bbrp bulan – 10 tahun, rata rata 3-4 thn)

2. Akselerasi (lekosit meningkat dengan cepat, relative resisten dengan pengobatan)

3. Krisis blastik (blas >30%, dapat seri limfoid atau mieloid).

Fase kronik

Fase akselerasi.

Definisi akselerasi• Panas • B B turun tanpa sebabB.B turun tanpa sebab• Splenomegali yg sulit dikendalikan• Progressive pancytopeniaProgressive pancytopenia• Progressive leukocytosis yg cepat• Kenaikan blast (>10%) in blood or bone marrowe a a b ast ( 0%) b ood o bo e a o• Lebih dari 20% blast + promyelocyte in blood or

bone marrow• Basofilia (>20%)• Additional chromosomal abnomalities (e.g. iso 17,

8 2e t (9 22))+8, 2e t (9;22))• Resistent with standard cytostatics

Terapi.fase kronik

•Myleran

•HydroxyureaHydroxyurea

•Alfa interferon

•Imatinib (anti bcr abl) (dapat digunakan pada semua fase)•Imatinib (anti bcr-abl) (dapat digunakan pada semua fase)

•Transplantasi sumsum tulang.

•Prevensi hiperuricacidemia allupurinol.

•Pada krisis blastik sesuai dengan terapi leukemia akut.

LEKEMIA LIMFOSITIK KRONIK( ll l h ti l k i )

i h lif i l l

(small lymphocytic leukemia)

•Limphoproliferative clone sel B

•Lymphocyte (kecil) terakumulasi di perifer, sumsum tulang, KGB d t k d lKGB dan terkadang spleen.

•Umumnya pada usia tua ,55-60 thn , jarang <40 th.

•Laki-laki > wanita , 1,5-2 kali lipat.

Etiology :

•Penyebab tidak diketahui pasti , dihubungkan dgn insektisida.

•Delesi Trisomy chromosome 12,a13q juga 11q.y , q j g q

•Mutasi atau delesi oncogen apoptosis tidak berfungsi

Gambaran klinik CLL:

•Stadium A, B atau C tergantung klinis dan laboratorium

•Stadium A sering a simptomatik atau terdiagnosa pada•Stadium A , sering a-simptomatik atau terdiagnosa pada

pemeriksaan darah rutin

i f d i i i id k i d b b l•Limfadenopati umumnya simetris, tidak nyeri dan bergerombol

•Keringat malam, BB & gejala kegagalan sumsum tulang.

•Splenomegali sedang, hipogamaglobulinemia dan penurunan

cell mediated immunity gampang infeksi bakteri dan virus.

Laboratorium

•Lymphocyte meningkat > 5000/ml,umumnya : 10-30 y p y g yribu/ml, jenis sel B, positive pada CD19,CD22 dan CD 5.

•Terdapat monoklonal IgM pada permukaan sel (pada ik h d i k i pemeriksaan hanya terdapat rantai kappa atau rantai

lamda saja)

Serum immunoglobulin menurun•Serum immunoglobulin menurun

•Anemia dan trombositopenia, karena depressi sumsum tulang atau karena adanya auto antibodi atau sumsum tulang atau karena adanya auto antibodi atau gabungan keduanya

Staging menurut system Binet

Staging menurut Rai

Perjalanan penyakit dan prognosis

•Penyakit ditemukan pada fase awal stasioner.e ya d e u a pada ase awa s as o e .

•Progresi akan ditemukan pada fase lanjut

•Beberapa penderita tidak memerlukan terapi bertahun tahun•Beberapa penderita tidak memerlukan terapi bertahun tahun.

•Pada fase agresiv transformasi menjadi large limfosit, disebut Syndrome Richter (terminal case)disebut Syndrome Richter (terminal case)

•Perjalanan penyakit berhubungan dengan asal sel; post germinal center (baik) pre germinal center (buruk).g ( ) p g ( )

Terapi .•Stadium A: observasi atau simptomatik

•Chlorambucil u/menurunkan lymphocyte dan mengurangi pembesaran KGB/limpap

•Corticosteroid u/ mengurangi bone marrow failure akibat infiltrasi lymphocyte serta mengobati anemia hemolitik auto imun /trombositopenia autoimunautoimun.

•Pada penyakit agresive:

•Purine analog(fludarabine), single / kombinasi.Purine analog(fludarabine), single / kombinasi.

•CHOP

•Spleenektomi bila limpa terlalu besar dan mengganggu.p p gg gg

•Terapi suportif selalu diperlukan .