KEGANASAN HEMATOLOGI ANAKPresented by :Shinta Riana S, dr, SpA, MKes*

Keganasan HematologiMerupakan proses neoplastik yang mengenai darah dan jaringan pembentuknya serta seluruh komponennyaSifat keganasan hematologi :Monoklonal : berasal dari mutasi neoplastik satu selProgresif : memiliki keunggulan proliferatif pertumbuhannya lebih progresif dibandingkan sel normalDominasi klonal neoplastikKepunahan klon normalInstabilitas genetik kromosom selalu berubah

*

Keganasan HematologiBerasal dari sel tunggal : sumsum tulang, timus, atau sistem limfoid perifer mutasi genetik transformasi maligna : Proliferasi berlebihan Tingkat diferensiasi rendah, dan atauResisten terhadap apoptosis*

Etiologi NeoplasmaHasil interaksi faktor genetik dan lingkunganPredisposisi genetik : sindrom Down (Trisomi 21), anemia Fanconi, teleangiektasiInfeksi : virus Ebstein-Barr pd limfoma Burkit, infeksi Helicobacter pylori predisposisi limfoma lambungRadiasi pengion menyebabkan mutasi DNA dan meningkatkan risiko keganasan hematologi*

Etiologi...Zat kimia/toksin : benzena predisposisi leukemia dan mielodisplasia (MDS)Obat2an : agen pengalkilasi (melfalan, mustin) predisposisi leukemia mieloid akut dan MDS

*

LEUKEMIA*

LEUKEMIAKeganasan hematologi akibat proses neoplastik yang disertai gangguan diferensiasi pada berbagai tingkat sel induk hemopoetikSel2 ganas tersebut akan berekspansi secara progresif dalam sumsum tulang mendesak proses hemopoesis normalSel leukemia juga tumbuh pada jaringan hemopoetik primitif (ekstremeduler) pembesaran lien, hepar, dan kelenjar limfe*

Klasifikasi Klasifikasi berdasarkan :Garis keturunan sel (cell line) : leukemia limfoid ataun leukemia mieloid Onset penyakit : akut atau kronis*

Bagan jenis leukemiaCMLAMLCOMMON ALLEritroleukemia Acutemegakariocitic AMLCLLB-ALL

Klasifikasi leukemiaAKUT1. Acute myeloid leukemia (AML)2. Acute limfoblastic leukemia (ALL)Common ALLNull ALLThy ALLB-ALL Varian menurut FAB : L1, L2, L33. Sindrom preleukemia/sindrom mielodisplastikKRONIKChronic myeloid leukemia (CML)Chronic lymphocytic leukemia (CLLBentuk yg tidak biasa : hairy cell leukemia, cutaneus cell leukemia, dll*

Leukemia Akut*

Leukemia akutLeukemia dgn perjalanan klinis cepat meninggal 2-4 bulan tanpa terapi adekuatDibedakan atas :Leukemia limfoblastik akut (LLA)Leukemia mieloblastik akut (LMA)Merupakan 30-40% keganasan pada anakLeukemia akut : 97% leukemia pada anak 82% LLA, 18% LMA. Leukemia kronik : 3%*

Rasio laki2 : perempuan = 1,15 : 1Puncak kejadian umur 2-5tahun*

Klasifikasi leukemia akutKlasifikasi berdasarkan FAB (French American British group)1. Acute lymphoblastic leukemia (ALL) , secara morfologi menurut FAB dibedakan atas :L1 : ALL dgn limfoblas kecil2 84%L2 : sel lebih besar, inti irreguler, kromatin bergumpal, nukleoli prominent, sitoplasma agak banyak 14%L3 : sitoplasma basofil dan banyak vakuol 1%2. Acute myeloid leukemia (AML)

*

LLA-L3

Manifestasi klinisGejala klinis dibedakan atas 3 golongan :Gejala kegagalan sumsum tulang : anemia, leukopenia atau leukositosis, neutropenia, trombositopeni. Komplikasi : perdarahan hebat, febril neutropenia, sepsis, DIC.Gejala hiperkatabolik : kaheksia, keringat berlebihan, hiperurikemiaGejala infiltrasi ke dlm organ organomegali dan gejala lainnya:*

Manifestasi klinis...Nyeri tulang dan sternumLimfadenoptiSplenomegali atau hepatomegali ringanHipertrofi gusi dan infiltrasi kulitSindrom maningeal : sakit kepala, mual, muntah, kaku kuduk*

Manifestasi klinis...Gejala lainnya :Leukositosis AL > 50.000/ul menyebabkan sakit kepala, confusion, ggn fisual, leukositosis pulmonerKoagulopati didapat : DIC, fibrinolisis primerHiperurisemia : artritis gout, batu ginjalSindrom lisis tumor, akibat kemoterapi, terutama pada leukemia akut*

KEMATIAN pd LLA :Penekanan sumsum tulang yg hebatInfiltrasi leukemia ke organ lain ke SSP

*

Gambaran laboratorikDARAH TEPIAnemia normositik normokromik, anemia berat yg terjadi cepatTrombositopenia Jumlah leukosit : normal atau rendah (25% kasus), leukositosis 10.000 100.000/ul (50% kasus), hiperleukositosis >100.000/ul (25% kasus)Apusan darah tepi : KHAS sel muda ( mieloblast, limfoblast, monoblast, eritroblast, megakariosit) > 5% dari sel berinti . Dijumpai pseudo Pelger-Huet anomaly : netrofil lobus sedikit (1 atau 2), hipo atau agranular*

Gambaran laboratorik...SUMSUM TULANGHiperselulerDominasi sel leukemia (blast) yaitu minimal 30% dari jumlah sel berinti di sumsum tulang tampak monotonTerdapat leukemic gap : perubahan tiba2 sel muda atau blast menjadi sel matang tanpa bentuk antara

*

Gambaran laboratorik...PEMERIKSAAN PENUNJANG LAINFoto thorax : untuk melihat adanya massa mediastinum infiltrasi sel leukemia ke KGB hilusAnalisis sitologi liquor serebrospinal : leukemia SSPPemeriksaan sitogenetik px kromosomPemeriksaan immunophenotyping : menentukan klasifikasi imunologik jenis leukemia : AML atau ALL (B-cell atau T-cell)*

Faktor prognostikBerdasarkan faktor prognostik pasien digolongkan ke dalam kelompok risiko biasa dan risiko tinggi, yaitu :Jumlah leukosit awal diagnosis : > 50.000 prognosis burukUmur penderita saat diagnosis : < 18 bulan atau > 10 tahun prognosis burukFenotip imunologis : leukemia sel B prognosis burukJenis kelamin laki laki prognosis buruk

*

Faktor prognostik...Respon terhadap terapi kortikosteroid setelah 1 mgg terapi sisa sel blast (+) di ST hari ke-7 atau 14 prognosis burukKelainan jumlah kromosom : LLA hiperploid prognosis baik*

DiagnosisBerdasarkan manifestasi klinis, pemeriksaan darah rutin, apusan darah, dan sumsum tulangMembedakan ALL dgn AML :

*

ALLAMLLimfoblastMieloblast Kromatin BergumpalLebih halusNukleoli Lebih samar, lebih sedikitLebih prominen, lebih banyak (>2X)Auer rodNegatifPositif Sel pengiringLimfosit Netrofil

*Aurt rods khas untuk AML

Tatalaksana SUPORTIF/SIMTOMATIKMengatasi kegagalan sumsum tulang, karena proses leukemia atau akibat terapi dan penyakit penyerta lainnya :Diet seimbangTransfusi PRC atau TCPerawatan di ruang isolasiPemberian antibiotik dan anti jamur atas indikasiPemberian obat untuk meningkatkan granulositPendekatan aspek psikososial

*

Tatalaksana...SPESIFIK/DEFINITIFKemoterapi kombinasiTerdiri atas fase :Induksi remisi : kemoterapi intensif gejala klinis menghilang, blast dlm sumsum tulang < 5%Fase postremisi : mempertahankan remisi selama mungkin menuju kesembuhan terapi konsolidasi, pemeliharaan (maintenance)*

Tatalaksana...Pasien dinyatakan remisi komplit apabila : Tidak ada keluhan maupun gejala klinis leukemiaAspirasi sumsum tulang : jumlah sel blast < 5%Hb >12 g/dl, jumlah leukosit > 3.000 /ul dgn hitung jenis normalJumlah granulosit > 2.000/ulJumlah trombosit > 100.000/ulAnalisis LCS normal*

KOMPLIKASIFebril netropeniaHiperleukositosisSindrom lisis tumor*

LIMFOMA MALIGNA*

Limfoma MalignaPenyakit keganasan primer jaringan limfoid yang bersifat padatJaringan limfoid : KGB, dllSecara klinis dan patologi dibagi menjadi :Limfoma Hodgkin (Hodgkin disease=HD): khas ditandai sel Reed SternbergLimfoma non-Hodgkin (LNH) : ditandai oleh kumpulan limfosit abnormalRasio NHL : HL = 6 : 1Salah satu tumor padat yg dpt disembuhkan dgn kemoterapi*

A. Penyakit HodgkinKhas sel Reed StenbergAngka kejadian : bimodal puncaknya usia 15-30 thn dan 45-55 thnDi Indonesia umur puncak terjadi pra remajaInsiden pd laki-laki > perempuan = 1,5-2 : 1Etiologi : belum diketahui diduga berhubungan dgn infeksi virus Epstein-Barr pd lebih 50% kasus tapi mekanismenya blm jelas*

*sel limfoid yg besar dgn banyak nukleus yg mengelilingi nuklei gambaran HALO

Patologi Pd px jaringan limfonodi dijumpai :Khas : sel RS minoritas dilatarbelakangi oleh sel2 inflamasi non neoplastikSel RS : sel limfoid yg besar dgn banyak nukleus yg mengelilingi nuklei gambaran HALOSel Hodgkin (Hodgkin cell) : sel pre RSLacunar cell : dijumpai pd HD tipe sklerosis nodularSel ganas bersifat monoklonal

*

PatogenesisSel RS diduga berasal dari sel histiosit bersifat B-lymphoid lineageHD disusun dlm suatu setting : sel RS dikelilingi oleh sel radang pleomorf.Perbandingan komposisi sel RS dgn sel radang bergantung pd derajat respon imunologis penderita Pd individu dgn status imun yg baik respon sel radang kuat sel limfosit lebih dominanPerbandingan sel RS dgn sel limfosit menentukan : Klasifikasi histologisPrognosis *

Patogenesis...HD awal terlokalisir pd suatu KGB perifer menyebar secara konsisten melalui aliran limfe prinsip ini dipakai dalam terapi radiasi Pada Non-Hodgkin limfoma penyebaran secara hematogen selain melalui aliran limfeTerapi radiasi HD : KGB yg terkena dan KGB sekitarnya sesuai dgn aliran limfe*

Klasifikasi Klasifikasi histopatologis menurut Rye :Limfositik predominan (LP) : 5% kasus. Dominan sel limfosit kecil, sel RS sedikitSel campuran (Mixed cell = MC) : 30% kasus. Jumlah sel RS seimbang dgn sel limfosit Deplesi limfositik (LD) : 5% kasus, tipe yg paling agresif. Sebagian besar sel RS, sel limfosit sangat jarangNodul sklerosis (NS) : paling sering dijumpai (40-69% kasus) fibrosis dan sklerosis yg luas mengelilingi sel abnormal*

Manifestasi klinisGejala utama : pembesaran KGB, tidak nyeri, asimetris, padat kenyal spt karet :Colli : 60-70%Aksila : 10-15%Inguinal : 6-12%Mediastinum : 6-11% hilus paru, kelenjar paraaorta, retroperitonialSplenomegali : 35-50% kasus, hepatomegali lebih jarangEfusi pleura dan sindrom vena cava jika KGB mediastinum terkena*

Manifestasi klinis...Jaringan ekstranodal primer kadang2 : kulit, paru, otak, ST belakangGejala konstitusional : demam, penurunan BB > 10%, keringat malam, pruritus

*

Gambaran hematologisAnemia normositik normokromik (50% kasus)Leukositosis moderat (30% kasus) netrofiliaEosinofilia Limfopenia : fase lanjutLED meningkatLDH meningkat 30-40% kasus, sbg petanda prognostik dan monitoring respon terapiSumsum tulang : 5-15% kasus*

Diagnosis Manifestasi klinisGambaran histopatologis biopsi kelenjar khas sel RS

PENENTUAN DERAJAT PENYAKITClinical staging : klinis, radiologis thoraks (AP dan lateral), biopsi Pathological staging : biopsi kelenjar, CT scan (thorax dan abdomen), MRI

*

Penentuan stadiumKLASIFIKASI COSTWOLDSatu regio KGB, misalnya colli sinistraDua regio KGB, keduanya di atas diafragma, misalnya KGB colli dekstra dan mediastinumDua atau lebih regio KGB di kedua sisi diafragma (atas dan bawah), misalnya, KGB colli D, mediastinum, dan abdominal (sepanjang vena cava inferior)Stadium III + tdp organ yang terlibat, misalnya hepar, sumsum tulang, otak.*

Penentuan stadium...Stadium A : tidak ada gejalaStadium B : demam, keringat malam, penurunan BB > 10% dlm 6 bulanStadium X : penyakit yg besar sekali, > 1/3 pelebaran mediastinum, dimensi maksimal massa nodal 10 cmStadium E : penyakit ekstra limfoid, misalnya paru, kulit*

Terapi Suportif dan simtomatikTerapi spesifik :Radioterapi : stadium IA atau IIAKemoterapi kombinasi : IB, IIB, III, IVKombinasi radioterapi dan kemoterapi*

Prognosis> 90% pasien stadium I dan II dapat sembuhTingkat kesembuhan menurun progresif 50-70% pada stadium IV.Usia lebih tua kurang baikGambaran histologi penurunan limfosit kurang baik*

B. Limfoma non-Hodgkin (LNH)Secara klinis dan patologis : sangat heterogenPenyeberannya tdk memiliki pola yg jelasBentuk ekstranodal lebih sering dijumpaiPada anak lebih progresifGambaran histopatologis difus : 90% pd kasus anak*

Epidemiologi Penyakit keganasan kedua pada anak setelah leukemia 1/3 kasus keganasan pd anakInsiden tertinggi : usia 7-10 thnPerbandingan laki2 : perempuan = 2,5 : 1Di Indonesia : frekuensi LNH > HD

*

Klasifikasi histopatologisLNH : mutasi ganas salah satu tingkat perkembangan limfosit

PERKEMBANGAN LIMFOSITPrekursor limfosit : limfoblastPerkembangan limfosit 2 tahap :Antigen independentAntigen dependent*

Perkembangan limfosit...TAHAP ISel limfoid berkembang sel pre-B sel B imatur sel B matur, beredar dlm sirkulasi naive B-cell Jika terkena rangsangan antigen tahap 2TAHAP 2Terjadi dlm berbagai kompartemen folikel KGBTahap akhir : sel plasma kembali ke sumsum tulangPada respon imun awal sebagian naive B-cell dpt langsung bertransformasi menjadi imunoblast kemudian menjadi sel plasma*

Klasifikasi Secara umum dibuat berdasarkan kemiripan sel2 suatu tipe NHL dgn limfosit normal pada berbagai kompartemen diferensiasiKlasifikasi : Kiel, Working formulation, RappaportKlasifikasi Rappaport : Berdasarkan bentuk morfologi semakin mendekati ukuran limfosit kecil berdiferensiasi baikSusunan sel : difus atau nodular*

Klasifikasi...Klasifikasi Kiel 2 golongan :LNH dgn derajat keganasan rendahLNH dgn derajat keganasan tinggiLNH pd anak seringkali mempunyai gambaran difus 3 kategori gambaran histologis sbb :Limfoblastik Burkitts atau small non cleavedLimfoblastik non BurkittsImunoblastik dan sentroblastik 2 kelompok pertama : paling sering ditemukan 70-90% kasus*

Manifestasi klinisGejala klinis massa intraabdominal dan intratorakal (mediastinum), sering disertai efusi pleuraGejala yg menonjol : nyeri, disfagia, sesak napas, pembengkakan daerah leher, muka, sekitar leher obstruksi vena cava superiorPembesaran KGB diatas diafragma, jarang retroperitonealSplenomegali dan hepatomegali menunjukkan keterlibatan sumsum tulang dan gejala leukemia limfoblastik akut*

Kelainan hematologiLaboratorium : anemia normositik normokromikKadar LDH dan asam urat meningkat tumor lisis dan nekrosis jaringanKeterlibatan sumsum tulang (+) : anemia, leukopenia, trombositopeniaFase leukemik LNH : > 5% sel muda dalam darah tepi*

Diagnosis Riwayat penyakitPemeriksaan fisikBiopsi kelenjarSitologi cairan efusi maupun aspirasi sumsum tulangPemeriksaan imunologis dan sitogenik untuk membedakan sel B atau sel TPemeriksaan darah lengkap, fungsi hati, fungsi ginjal, cairan serebrospinal, asam urat, LDH, USG abdomen, bone scan*

Terapi Suportif : Memperbaiki keadaan umum pasien Menanggulangi efek samping kemoterapi atau radioterapiSpesifik :Radioterapi : penyakit yg terlokalisir, tujuan paliatif pd stadium lanjutKemoterapi : tunggal atau kombinasiTransplantasi sumsum tulangImunomodulator *

TERIMA KASIH*

Limfoma Hodgkin*

Staging limfoma hodgkin*

Bagan asal leukemiaLLA-L1LLA-L2LLA-L3DARAH TEPI dan aspirasi sumsum tulangAuer rodLimfoblast x mieloblastSel Reed sternberg*

*