PENGOBATAN OTITIS MEDIA AKUT PADA ANAK UMUR DI BAWAH 2 TAHUNAlejandro Hoberman, M.D., Jack L. Paradise, M.D., Howard E. Rockette, Ph.D., Nader Shaikh, M.D., M.P.H.,Ellen R. Wald, M.D., Diana H. Kearney, R.N., C.C.R.C., D. Kathleen Colborn, B.S., Marcia Kurs-Lasky, M.S., Sonika Bhatnagar, M.D., M.P.H., Mary Ann Haralam, C.R.N.P., Lisa M. Zoffel, C.R.N.P., Carly Jenkins, R.N., Marcia A. Pope, R.N., Tracy L. Balentine, R.N., and Karen A. Barbadora, M.T.ABSTRAKLatar Belakang: Rekomendasi yang bervariasi mengenai pengobatan segera antimikroba dengan strategi menunggu dengan waspada pada anak umur di bawah 2 tahun dengan otitis media akut.Metode: Kami mengambil dengan acak 291 anak umur 6-23 bulan didiagnosis otitis media akut dengan kriteria yang ketat, menerima amoksisilin klavulanat atau plasebo selama 10 hari. Kami mengukur respon gejala dan angka kegagalan klinis.Hasil: Diantara anak-anak yang menerima amoksisilin klavulanat, 35% mengalami resolusis awal dari gejala di hari ke 2, 61% di hari ke 4, 80% di hari ke 7; diantara anak-anak yang menerima plasebo, 28% mengalami resolusi awal dari gejala di hari ke 2, 54% di hari ke 4 dan 74% di hari ke 7 (p=0,14 dari perbandingan keseluruhan). Untuk resolusi selanjutnya dari gejala, penggunaan amoksisilin klavulanat nilainya adalah 20%, 41%, dan 67%. Sebagai perbandingan dengan plasebo,nilainya adalah 14%, 36%, dan 53%. Nilai rata-rata gejala pada 7 hari pertama lebih rendah pada anak-anak yang diobati dengan amoksisilin klavulanat daripada yang menerima plasebo (p=0,02). Nilai dari kegagalan klinis digambarkan dengan tanda infeksi akut yang persisten dari pemeriksaan otoskopi, juga menunjukkan nilai yang lebih rendah diantara anak-anak yang diobati amoksisilin klavulanat dengan plasebo: 4% banding 23% pada kunjungan di hari ke 4 atau ke 5 (p,0,001) dan 16% banding 51% pada kunjungan di hari ke 10-12 (p=0,001). Mastoiditis terjadi pada 1 orang anak yang menerima plasebo. Diare dan dermatitis terjadi lebih sering pada anak-anak yang menerima amoksisilin klavulanat. Tidak ada perbedaan yang signifikan diantara kedua kelompok dengan terjadinya kolonisasi Streptococcus pneumoniae pada nasofaring. Kesimpulan: Diantara anak-anak 6 sampai 23 bulan dengan otitis media akut, pengobatan dengan amoksisilin klavulanat selama 10 hari cenderung menurunkan waktu resolusi, gejala keseluruhan dan nilai tanda infeksi akut dari pemeriksaan otoskopi.

PendahuluanOtitis media akut adalah penyakit yang paling sering didiagnosis pada anak-anak di Amerika Serikat dan yang paling sering diindikasikan untuk terapi antimikroba pada anak-anak. Di Amerika Serikat, sebagian besar anak-anak dengan otitis media akut telah secara rutin diobati dengan obat antimikroba.Namun, strategi menunggu dengan waspada, di mana pengobatan disediakan untuk anak-anak yang kondisinya tidak membaik tanpa pengobatan, telah lama diterapkan di beberapa negara Eropa untuk kepentingan meminimalkan penggunaan obat antimikroba.Di Belanda dan Skotlandia, strategi yang telah direkomendasikan secara resmi untuk anak-anak berusia 6 bulan.Pada tahun 2004, pedoman praktek klinis yang diterbitkan oleh American Academy of Pediatrics dan American Academy of Family Physicians disahkan strategi menunggu dengan waspada sebagai pilihan untuk anak-anak usia 6-23 bulan yang menderita penyakit yang "tidak parah" (didefinisikan, diadaptasi dari sebuah definisi sebelumnya, dengan adanya otalgia ringan dan suhu kurang dari 39C selama 24 jam sebelumnya) dan diantaranya diagnosis otitis media akut yang tidak pasti. Rekomendasi yang sama, tetapi tanpa mengacu pada kepastian diagnosis, dikeluarkan baru-baru ini oleh the Infectious Diseases and Immunization Committee of the Canadian Pediatric Society.Penerapan strategi menunggu dengan waspada telah didasarkan pada hasil uji klinis yang menunjukkan tingkat yang relatif tinggi perbaikan spontan pada anak dengan otitis media akut.Namun, dalam uji tersebut, seperti dalam percobaan sebelumnya yang melibatkan anak-anak dengan otitis media, ada keterbatasan substansial - terutama, kurangnya kriteria diagnosis yang ketat, masuknya beberapa anak yang sangat muda, dan penggunaan obat antimikroba yang memiliki efek terbatas atau yang diberikan dalam dosis sub-optimal.Selain itu, tingkat perbaikan spontan terlihat pada penelitian mirip dengan yang menerima plasebo belum ditemukan sama.Oleh karena itu, untuk anak-anak dengan otitis media akut, keadaan dimana pengobatan antimikroba langsung adalah strategi pilihan tetap tidak jelas.Kami melakukan uji klinis ini untuk menentukan sejauh mana pengobatan antimikroba mempengaruhi jalannya baik gejala dan tanda-tanda otitis media akut, terlepas dari tingkat keparahan jelas penyakit, antara anak-anak usia 6-23 bulan di antaranya diagnosis otitis media akut.Karena amoksisilin klavulanat telah terbukti menjadi pengobatan yang paling efektif untuk otitis media akut, kami memilih sebagai pengobatan aktif dalam penelitian kami.MetodeKelayakan dan PendaftaranKami melakukan percobaan ini antara November 2006 dan Maret 2009 di Rumah Sakit Anak Pittsburgh dan Armstrong, praktik swasta yang berada di Kittanning, Pennsylvania.Protokol penelitian telah disetujui oleh dewan penelitian kelembagaan di University of Pittsburgh;izin tertulis diperoleh dari orang tua masing-masing anak yang terdaftar.Protokol, termasuk rencana analisa statistik, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.Penulis membuktikan bahwa studi ini dilakukan sesuai dengan protokol dan rencana analisis statistik.Agar memenuhi syarat untuk terdaftar dalam penelitian ini, anak-anak diminta untuk menerima setidaknya dua dosis vaksin konjugasi pneumokokus dan memiliki otitis media akut yang didiagnosis atas dasar tiga kriteria: onset, dalam 48 jam, gejala yang dinilai orang tua dengan skor minimal 3 pada Skala Keparahan Gejala Otitis Media Akut (AOM-SOS) (yang skor berkisar dari 0 sampai 14, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang lebih besar dari gejala), adanya efusi telinga tengah, dan bulging yang sedang atau khas dari membran timpani atau bulging yang sedikit disertai dengan otalgia atau eritema membran. Skala AOM-SOS terdiri dari tujuh perihal: menarik-narik telinga, menangis, mudah marah, sulit tidur, aktivitas berkurang, nafsu makan berkurang, dan demam.Orang tua diminta untuk menilai gejala-gejala ini. perbandingan di beberapa negara, sebagai "tidak ada," "sedikit," atau "banyak," dengan skor yang sesuai dari 0, 1, dan 2 (lihat Gambar. 1 di Tambahan Lampiran, tersedia di NEJM .org).Anak-anak tidak dilibatkan jika mereka memiliki penyakit akut lain (misalnya, pneumonia) atau penyakit kronis (misalnya fibrosis kistik), yang alergi terhadap amoksisilin, telah menerima lebih dari satu dosis obat antimikroba dalam sebelumnya 96 jam, ada otalgia untuk lebih dari 48 jam, atau memiliki membran timpani yang telah perforasi.Pengacakan SampelKami mengelompokkan anak menurut apakah mereka memiliki sejarah berulang Otitis Media akut (didefinisikan sebagai tiga atau lebih episode dalam 6 bulan atau empat atau lebih episode selama 12 bulan) dan menurut paparan atau tanpa paparan tiga atau lebih anak selama setidaknya 10 jam per minggu.Pada setiap lokasi penelitian, dalam setiap stratum, kami secara acak anak di blok empat, dalam rasio 1: 1, untuk menerima kursus 10-hari baik amoksisilin-klavulanat (Augmentin ES, GlaxoSmithKline), dengan dosis harian 90 mg amoksisilin per kilogram berat badan dikombinasikan dengan 6,4 mg klavulanat per kilogram, atau plasebo; masing-masing obat studi diberikan dalam dua dosis per hari.Plasebo disiapkan oleh farmasi penelitian di Rumah Sakit Anak Pittsburgh menurut formula plasebo ditentukan oleh Administrasi Makanan dan Obat untuk informasi pelabelan Augmentin ES dan mirip dengan produk dalam penampilan dan rasa.Orang tua, personil penelitian, dan penyedia pelayanan kesehatan yang tidak terkait dengan studi ini tetap tidak menyadari tugas kelompok anak-anak selama penelitian.Orangtua disarankan untuk mengelola asetaminofen yang diperlukan untuk menghilangkan gejala.Penilaian GejalaKami menilai gejala dengan menggunakan wawancara terstruktur salah satu dari orang tua anak;Penilaian dilakukan melalui telepon setiap hari sampai kunjungan pertama dan secara pribadi pada setiap kunjungan. Kami juga menanyakan orang tua tentang hilangnya waktu dalam pengerjaan atau kebutuhan untuk pengaturan hari kunjungan karena penyakit anak. Orang tua diminta untuk mencatat nilai AOM-SOS anak mereka dan informasi klinis terkait lainnya dalam buku harian dua kali sehari selama 3 hari dan sekali sehari sesudahnya.Pemeriksaan Otoskopi, Penilaian Keseluruhan, dan ManajemenSemua dokter studi ahli THT yang berhasil menyelesaikan program validasi otoskopi, dan temuan mereka pada pemeriksaan otoskopi menentukan diagnosa untuk penelitian;bila memungkinkan, namun, kami juga memperoleh foto-foto otoendoskopi membran timpani anak-anak (lihat Gambar. 2, 3, dan 4 dalam Lampiran Tambahan).Anak-anak menerima obat studi pada hari 1;setelah itu, kami menilai mereka selama terapi, biasanya pada hari 4 atau 5;pada akhir terapi, biasanya pada hari 10 sampai 12;dan pada kunjungan tindak lanjut, biasanya pada hari 21 ke 25. Selanjutnya, kita menggunakan hari-hari untuk menentukan tiga jenis kunjungan, terlepas dari variasi individu dari kunjungan.Pada setiap kunjungan, kita mengelompokkan sebagai anak-anak yang telah memenuhi kriteria baik untuk keberhasilan klinis atau kegagalan klinis.Kami mendefinisikan kegagalan klinis pada atau sebelum hari 4-5 kunjungan baik sebagai kurangnya gejala, memburuknya tanda pada pemeriksaan otoskopik, atau keduanya, dan kegagalan klinis di hari 10-12 kunjungan sebagai kegagalan untuk mencapai resolusi keseluruhan atau hampir keseluruhan dari gejala dan tanda-tanda otoskopi, tanpa memperhatikan menetap tidaknya atau resolusi dari efusi telinga tengah.Kami mengobati anak-anak yang mengalami kegagalan klinis dengan rejimen standar amoksisilin selama 10-hari, dengan dosis 90 mg per kilogram berat badan per hari, dan cefixime, dengan dosis 8 mg per kilogram berat badan per hari. Setelah anak telah memenuhi kriteria kegagalan klinis, ia tetap dalam kategori untuk analisis.Pada hari 21-25 kunjungan, munculnya kembali otitis media akut pada anak yang sebelumnya telah dikategorikan, sebagai kriteria keberhasilan klinis namun kambuh.Jika memungkinkan, kami memperoleh spesimen nasofaring dari anak-anak untuk kultur, pada awal penelitian dan pada hari 10-12 dan hari 21-25 kunjungan.HasilSemua nilai-nilai dari hasil ditetapkan sebelumnya.Ukuran hasil primer adalah waktu untuk resolusi gejala dan beban gejala dari waktu ke waktu. Waktu untuk resolusi gejala diukur dengan dua cara: waktu untuk catatan pertama skor AOM-SOS 0 atau 1 dan waktu untuk yang kedua dari dua catatan berturut-turut dari nilai tersebut.Gejala beban dari waktu ke waktu diukur dengan menghitung rata-rata nilai AOM-SOS dalam dua kelompok setiap hari selama 7 hari pertama dan skor rata-rata tertimbang kelompok untuk periode tersebut.Hasil sekunder yang kemanjuran keseluruhan klinis, penggunaan acetaminophen, terjadinya efek samping, angka kolonisasi nasofaring, dan penggunaan sumber daya kesehatan.Analisis statistikKami memperkirakan bahwa dari 120 anak-anak yang bisa dievaluasi dalam setiap kelompok studi, studi ini akan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi tingkat 66% lebih rendah dari resolusi gejala pada kelompok plasebo dibandingkan dengan kelompok amoksisilin-klavulanat. Semua analisis didasarkan pada prinsip intention-to-treat, dilakukan dengan menggunakan tes dua sisi, dan termasuk penyesuaian untuk variabel penelitian stratifikasi.Kami membandingkan waktu untuk resolusi gejala antara kelompok studi menggunakan life-table plots, dan kami melakukan tes equal hazard menggunakan propotional-hazards model. Kami membandingkan rata-rata skor AOM-SOS dalam dua kelompok pada penilaian individu setiap hari selama 7 hari pertama tindak lanjut menggunakan persamaan estimasi umum, dan nilai rata-rata tertimbang kelompok untuk periode (dengan memperhitungkan bahwa pengamatan dilakukan dua kali setiap hari selama 3 hari pertama tindak lanjut) yang menggunakan analisis regresi.Untuk analisis keberhasilan atau kegagalan klinis, kami menggunakan regresi logistik.Untuk menentukan apakah variabel yang pengubah prognostik atau efek, kami menggunakan propotional-hazards model atau model regresi logistik yang sesuai.Kami menggunakan Uji McNemar untuk analisis tingkat kolonisasi nasofaring.HasilStudi PopulasiSebanyak 1.385 anak disaring;498 dari anak-anak yang memenuhi syarat untuk uji klinis dan 291 yang terdaftar (Gbr. 1).Karakteristik demografi dan klinis yang dipilih dari anak-anak ditunjukkan pada Tabel 1. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara anak yang terdaftar dan anak-anak yang orang tuanya ditahan persetujuannya atau antara anak-anak dalam dua kelompok studi.Kami tidak menemukan hubungan yang signifikan antara skor AOM-SOS anak-anak di entri dan tingkat bulging dari membran timpani yang terkena mereka.Sebanyak 96% dari anak-anak menyelesaikan semua kunjungan studi yang dijadwalkan, dan 85% dilaporkan menerima semua dosis obat yang dijadwalkan selama hari 1 sampai 3 dan setidaknya 80% dari dosis keseluruhan.Efikasi PengobatanRespon gejalaTanggapan gejala anak-anak selama 7 hari pertama tindak lanjut diringkas dalam Gambar 2. waktu untuk resolusi gejala ditunjukkan menurut dua kriteria: waktu untuk catatan pertama skor AOM-SOS 0 atau 1 (Fig . 2A) dan waktu untuk yang kedua dari dua catatan berturut-turut dari skor tersebut (Gbr. 2B).(Dalam 54% dari contoh di mana skor jatuh ke 0 atau 1, skor berikutnya lebih tinggi dari 1.) Di antara anak-anak yang diobati dengan amoksisilin-klavulanat, resolusi awal gejala terjadi pada hari 2 di 35% dari anak-anak, hari 4 di 61%, dan pada hari ke-7 di 80% dari anak-anak;nilai-nilai yang sesuai antara anak-anak yang menerima plasebo 28%, 54%, dan 74% (P = 0,14 untuk perbandingan secara keseluruhan).Resolusi gejala seperti yang didefinisikan oleh dua catatan berturut skor AOM-SOS 0 atau 1 terjadi hari 2 di 20% dari anak-anak yang diobati dengan amoksisilin-klavulanat, hari 4 di 41%, dan pada hari ke-7 di 67%;nilai-nilai yang sesuai untuk anak-anak yang menerima plasebo 14%, 36%, dan 53% (P = 0,04 untuk perbandingan secara keseluruhan).Rata-rata skor AOM-SOS dalam dua kelompok perlakuan selama 7 hari pertama (Gbr. 2C) lebih rendah pada kelompok amoksisilin-klavulanat dibandingkan kelompok plasebo pada setiap titik waktu (P = 0,02) dan pada 10-12 hari Kunjungan (1.59 0.21 vs 2.46 0.20; perbedaan, 0,87; 95% confidence interval [CI], 0,29-1,45; P = 0,003).7-hari tertimbang rata-rata ( SE) nilai juga secara signifikan lebih rendah pada kelompok amoksisilin-klavulanat dibandingkan kelompok plasebo (2,79 0,16 vs 3,42 0,18; perbedaan, 0,63; 95% CI, 0,15-1,10; P = 0,01).Tingkat perbedaan antara kedua kelompok bervariasi sesuai dengan keparahan gejala anak-anak di percobaan penelitian;antara anak-anak yang skor awal AOM-SOS adalah 8 atau kurang, skor yang 2.21 0.16 vs 2.58 0.19 (perbedaan, 0,37; 95% CI, -0,13 0,87; P = 0,14), dan di antara anak-anak yang skor awal lebih tinggi dari 8, nilainya adalah 3,59 0,27 vs 4,50 0,28 (perbedaan, 0,91; 95% CI, 0,13-1,68; P = 0,02).Kegagalan PengobatanAnak-anak yang menerima amoksisilin-klavulanat lebih sedikit dibandingkan anak yang menerima plasebo memiliki bukti kegagalan klinis pada atau sebelum hari 4-5 kunjungan (4% vs 23%; perbedaan, 19%, 95% CI, 12-27; P