laporan farmakokimia ii

8/17/2019 Laporan Farmakokimia II

1/52


2/52

I. JUDULUji toksisitas senyawa

II. TUJUAN

Mahasiswa mampu mengoperasikan software Toxtree dan memanfaatkannya untuk meprediksi parameter toksisitas beberapa senyawa kimia.

III. DA A! T"#!$

Toksikologi adalah pengetahuan tentang efek racun dari obat terhadap tubuh

dan sebenarnya termasuk pula dalam kelompok farmakodinamika, karena

efek terapeutis obat berhubungan erat dengan efek toksisnya. Pada

hakikatnya setiap obat dalam dosis yang cukup tinggi dapat bekerja sebagai

racun dan merusak organisme (“ Sola dosis facit venenum ”: hanya dosis

membuat racun, Paracelsus ). Pada umumnya, hebatnya reaksi toksis

berhubungan langsung dengan tingginya dosis: bila dosis diturunkan, efek

toksis dapat dikurangi pula (Tjay !ahardja, "##").

$da beberapa kemungkinan untuk menggolongkan toksikologi. $ntara lain

dapat dibedakan atas :

%. &fek toksik akut, yang langsung berhubungan dengan pengambilan 'at

toksik dan

". &fek toksik kronis, yang pada umumnya 'at dalam jumlah sedikit diterima

tubuh dalam jangka aktu yang lama sehingga akan terakumulasi mencapai

konsentrasi toksik dan dengan demikian menyebabkan terjadinya gejala

keracunan.

(Tjay !ahardja, "##").

etiap obat dalam dosis yang cukup tinggi dapat mengakibatkan toksis.

Pada umumnya hebatnya toksis berhubungan dengan tinggi dosis, bila dosis

diturunkan, efek toksis dapat pula dikurangi. &fek teratogen merupakan

salah satu bagian dari efek toksis, yang bekerja dari peredaran darah ibu

hamil semua 'at gi'i dan 'at pertumbuan masuk kedalam sirkulasi janin

dengan melintasi urin. Plasma dapat disamakan dengan rintangan darah*

otak dengan membran semipermeabel pula, maka 'at*'at lipo+l dapat

melaluinya dengan lancar. at*'at hidro+l, bila kadar plasmanya tinggi,

akhirnya akan melintasi plasenta juga. -alam peredaran janin obat akan

bertahan lebih lama, karena sistem eliminasinya belum berkembang


3/52

secukupnya. bat teratogen adalah obat pada dosis terapeutis untuk ibu

hamil dapat menyebabkan cacat pada janin, seperti focomelia. Toksoid atau

anatoksin adalah suatu toksin yang telah diubah strukturnya, sehingga tidak

terjadi toksik lagi. ifat antingennya tidak dihilangkan, yakni kemampuan

untuk menstimulasi pembentukan antibodi (Tjay !ahardja, "##").

ebelum percobaan toksikologi dilakukan sebaiknya telah ada data

mengenai identi+kasi, sifat obat dan rencana penggunaannya. -ata ini dapat

dipakai untuk mengarahkan percobaan toksisitas yang akan dilakukan. /al

ini memerlukan judgement seorang yang berpengalaman dalam bidang ini.

!espon berbagai he an coba terhadap uji toksisitas sangat berbeda, tetapi

he an coba yang la'im digunakan ialah salah satu strain tikus putih. 0adang*

kadang digunakan mencit dan satu dua spesies yang lebih besar sepertianjing, babi atau kera. 1atas dosis harus dipilih sedemikian rupa sehingga

dapat memperoleh suatu kur2a dosis respons yang dapat ber ujud respons

bertahap (misalnya mengukur lamanya aktu tidur) atau suatu respons

kuantal (misalnya mati). 1iasanya digunkan 3*4 kelompok terdiri dari

sedikitnya 3 ekor tikus. 5ara pemberian obat harus dipilih sesuai dengan

yang digun$kan di klinik. 6adi untuk obat yang akan dipakai sebagai obat

suntik perlu diuji dengan cara parenteral dan obat yang digunakan sebagai

salep terutama harus diuji terhadap kulit (0at'ung, "##%).

$da beberapa kemungkinan untuk menggolongkan toksikologi yang

dapat dibagi menjadi dua yaitu efek toksik akut yang langsung berhubungan

dengan pengambilan 'at toksik sedangkan efek toksik kronis yang pada

umumnya 'at dalam jumlah sedikit diterima tubuh dalam jangka aktu yang

lama sehingga akan terkumulasi mencapai konsentrasi toksik dan dengan

demikian menyebabkan terjadinya gejala keracunan (7utschler, %88%).

&fek samping toksik bergantung kepada dosis dan sfesi+k bagi obat.

epanjang di berikan dosis yang cukup tinggi, &fek samping toksis terjadi

pada setiap orang karena toleransi perorangan terhadap suatu obat sangat

beragam, selalu terdapat kemungkinan bah a akibat dosis yang dapat di

terima kebanyakan pasien, pada beberapa penderita terjadi efek samping.

Penyebab pokok jenis 2ariasi biologi kini mirip dengan perbedaan kerja

dalam percobaan he an mungkin adalah perbedan perbedaan akibat

konstitusi atau genetic dalam absorpsi, distribusi, biotransformasi dan 9atau

eliminasi, yaitu dalam farmakokinetika bahan obat, serta dalam kerapatan

reseptor termasuk ditribusi reseptor. -isamping perbedaan penerimaan obat


4/52

terhadap tubuh oleh perorangan, juga terdapat perbedaan kelompok akibat

genetik (7utschler, %88%).

Toksisitas akut merupakan percobaan yang meliputi Single Dose

Experiments yang die2aluasi *%3 hari sesudahnya tergantung dari gejalayang ditimbulkan. 1atas dosis harus dipilih sedemikian rupa sehingga dapat

memperoleh suatu kur2a dosis respons yang dapat ber ujud respons

bertahap (misalnya mengukur lamanya aktu tidur) atau suatu respon

skuantal (misalnya mati). 1iasanya digunkan 3*4 kelompok terdiri dari

sedikitnya 3 ekor tikus. 0ematian yang timbul oleh kerusakan pada hati,

ginjal atau system hemopoetik tidak akan terjadi pada hari

pertama.0ematian yang ditimbulkan karena kerusakan alat tersebut, baru

timbul paling cepat pada hari ketiga (;anis arna, %88cretion, and to>icity models, menggabungkan

sinyal sel manusia dan jalur metabolik dan mengintegrasikan jaringan*

jaringan dan metabolitnya (&kins et al. , "##


5/52

5. Untuk me-ihat rin1ian de1ision tree di-akukan dengan memi-ih menu method – view

decision tree.2I. &A $L1. A (ilami5a

a. (armers ru-e with extension

6,.Norma- 1onstituent of the body No

64.(ontains fun1tiona- groups asso1iated with enhan1ed toxi1ity No

6*.(ontains e-ements other than (/&/#/N/di3a-ent No

65*.)ossib-y harmfu- di3a-ent su-phur 7not dete1ted 3ia 6*8... No

69. imp-y bran1hed a-iphati1 hydro1arbon or a 1ommon 1arbohydrate No

6:.%en0ene deri3ati3e with 1ertain substituents No

654.)ossib-y harmfu- ana-ogue of ben0ene...No

6;.&etero1y1-i1 No

6,:.(ommon terpene No

6,;.!eadi-y hydro-ysed to a 1ommon terpene No

6,.A-iphati1 with some fun1tiona- groups 7see exp-anation8 =es

64,.* or more different fun1tiona- groups No

655.?ree a/b'unsaturated heteroatom... =es (-ass &igh 7(-ass $$$8

b. @erhaar

6>.,.(onsists on-y of (/&/N/#/ /ha-ogens 7ex-uding $8 =es

6>.4.&a3e a -og+ow between > and : No

65.(ompounds a1ting by a spe1ifi1 me1hanism No (-ass (-ass 9 7Not possib-e to 1-assify a11ording to these ru-es8

1. %eniggni %ossa ru-e base

6 A,.A1y- ha-ides No


6/52

6 A4.A-ky- 7(B98 or ben0y- ester of su-phoni1 or phosphoni1 a1id No

6 A*.N'methy-o- deri3ati3esNo

6 A5.Monoha-oa-kene No6 A9. or N mustard No

6 A:.)ropio-a1tones and propiosu-tones No

6 A;."poxides and a0iridines No

6 AC.A-iphati1 ha-ogens No

6 A


7/52

6 A4.(oumarins and ?uro1oumarins No

6Any a-ertF.At -east one a-ert firedF No (-ass No a-erts for 1ar1inogeni1

a1ti3ity

6 A,;.Thio1arbony- 7Nongenotoxi1 1ar1inogens8 No

6 A4>.7)o-y8 &a-ogenated (y1-oa-kanes 7Nongenotoxi1 1ar1inogens8 No

6 A*,a.&a-ogenated ben0ene 7Nongenotoxi1 1ar1inogens8 No

6 A*,b.&a-ogenated )A& 7naphtha-enes/ bipheny-s/ dipheny-s8 7Nongenotoxi1

1ar1inogens8 No6 A*,1.&a-ogenated diben0odioxins 7Nongenotoxi1 1ar1inogens8No

6Nongenotoxi1 a-ertF.At -east one a-ert for nongenotoxi1 1ar1inogeni1ity firedF No(-ass No a-erts for 1ar1inogeni1 a1ti3ity

66 A!,* app-i1ab-eF. /E unsaturated a-dehyde No

6 A,>. /E unsaturated 1arbony-s =es (-ass tru1tura- A-ert for genotoxi1

1ar1inogeni1ity6aNGNa.Aromati1 dia0o No

6ar'NG(&4.Deri3ed aromati1 amines No

66 A!:/C app-i1ab-eF.Aromati1 amine without su-foni1 group on the same ring No

d. tru1ture A-ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents6 A,.A1y- ha-ides No6 A4.A-ky- 7(B98 or ben0y- ester of su-phoni1 or phosphoni1 a1idNo

6 A*.N'methy-o- deri3ati3es No6 A5.Monoha-oa-kene No6 A9. or N mustard No6 A:.)ropio-a1tones and propiosu-tones No6 A;."poxides and a0iridines No6 AC.A-iphati1 ha-ogens No6 A. /E unsaturated 1arbony-s =es6 A,,. imp-e a-dehyde No6 A,4.6uinones No6 A,*.&ydra0ine No6 A,5.A-iphati1 a0o and a0oxy No6 A,9.$so1yanate and isothio1yanate groups No


8/52

6 A,:.A-ky- 1arbamate and thio1arbamate No6 A,C.)o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons No6 A,


9/52

6,.,.(onsists on-y of (/&/N/#/ /ha-ogens 7ex-uding $8 =es

6>.4.&a3e a -og+ow between > and : =es

6>.*.&a3e a mo-e1u-ar mass 7MH8 not more than :>> Da-tons =es

6,.,.Not 1ontain $ =es

6,.4.Not 1ontain ioni1 groups =es

6,.*.(ontain on-y (I& =es (-ass (-ass , 7nar1osis or base-ine toxi1ity8

1. %eniggni %ossa ru-e base 7stru1tura- a-ert for genotoxi1 1ar1inogeni1ity8

6 A49.Aromati1 nitroso group No

6 A4:.Aromati1 ring N'oxide No

6 A4;.Nitro aromati1 No

6 A4C.)rimary aromati1 amine/ hydroxy- amine and its deri3ed esters 7withrestri1tions8 No

6 A4Cbis.Aromati1 mono' and dia-ky-amine No

6 A4Cter.Aromati1 N'a1y- amine No


6Any a-ertF.At -east one a-ert firedF =es (-ass tru1tura- A-ert for genotoxi11ar1inogeni1ity




6 A*,b.&a-ogenated )A& 7naphtha-enes/ bipheny-s/ dipheny-s8 7Nongenotoxi11ar1inogens8 No


10/52

6 A*,1.&a-ogenated diben0odioxins 7Nongenotoxi1 1ar1inogens8No


6 A,>. /E unsaturated 1arbony-s No

6aNGNa.Aromati1 dia0o No




6 A*.N'methy-o- deri3ati3es No6 A5.Monoha-oa-kene No6 A9. or N mustard No6 A:.)ropio-a1tones and propiosu-tones No6 A;."poxides and a0iridines No6 AC.A-iphati1 ha-ogens No6 A. /E unsaturated 1arbony-s No6 A,,. imp-e a-dehyde No

6 A,4.6uinones No6 A,*.&ydra0ine No6 A,5.A-iphati1 a0o and a0oxy No6 A,9.$so1yanate and isothio1yanate groups No6 A,:.A-ky- 1arbamate and thio1arbamate No6 A,C.)o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons =es6 A,


11/52

6 A*:.(arbodiimides No6Any a-ertF.At -east one a-ert firedF =es (-ass At -east one positi3e stru1tura-a-erts for the mi1ronu1-eus assay 7(-ass $8

". A7la) 8ins

a. (armers ru-e with extension 7high 1-ass iii8








6;.&etero1y1-i1 =es

6C.La1tone or 1y1-i1 diester =es

6


12/52

6,.9.4.%e a-iphati1 a-1oho-s but not a--y-i1 propargy-i1 a-1oho-s No

6,.9.*.%e a-1oho-s with aromati1 moieties/ but N#T pheno-s or ben0y-i1 a-1oho-s No

6,.9.5.%e ketones/ but not a-pha'/ beta unsaturated ketones 7e.g. ,'butenone or a1etophenone8 No

6,.:.(ontain on-y (/&/N No

6,.;.(ontain on-y (/&/# and ha-ogen No

64.,.%e non' or weak-y a1idi1 pheno-s No

64.4.%e ani-ines with one nitro substituent and or one to three 1h-orine substituents/

and or a-ky- substituents No64.*.%e mononitroaromati1s with one or two 1h-orine substituents and or a-ky-substituents No

64.5.%e primary a-ky- amines 71ontaining on-y (/&/N8 No

64.9.%e pyridines with one or two 1h-orine substituents and or a-ky- substituents No

6*.,.)ossess a-y-i1 propargy-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group at

an a-pha position of ('( doub-e or trip-e bond. No6*.4.)ossess ben0y-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group at an a-pha

position of an aromati1 bond No

6*.*.%e other 1ompound with a 7good8 -ea3ing group at an a-pha position of a doub-eor trip-e bond fragment No

6*.5.)ossess a three'membered hetero1y1-i1 ring. (ompounds 1ontaining an epoxideor a0aridine fun1tion No

6*.9.)ossess a1ti3ated ('( doub-e trip-e bonds. (ompounds 1ontaining a po-ari0ab-esubstituent !, 71arbony-/ nitri-e/ amide/ nitro/ su-phone/ et18 at an a-pha position of adoub-e or trip-e bond No

6*.:.%e hydra0ines or other 1ompounds with a sing-e / doub-e or trip-e N'N -inkage No

6*.;.%e a1ti3ated nitri-es -ike a-pha hydroxynitri-es 71yanohidrins8 or a--y-i1propargy-i1 nitri-es No

6*.C.(ontain one of the fo--owing stru1tura- entities =es (-ass (-ass * 7unspe1ifi1rea1ti3ity8


13/52


14/52



6 A4.(oumarins and ?uro1oumarins =es













6 A*.N'methy-o- deri3ati3es No6 A5.Monoha-oa-kene No6 A9. or N mustard No6 A:.)ropio-a1tones and propiosu-tones No6 A;."poxides and a0iridines No6 AC.A-iphati1 ha-ogens No6 A. /E unsaturated 1arbony-s No6 A,,. imp-e a-dehyde No6 A,4.6uinones No6 A,*.&ydra0ine No6 A,5.A-iphati1 a0o and a0oxy No


15/52

6 A,9.$so1yanate and isothio1yanate groups No6 A,:.A-ky- 1arbamate and thio1arbamate No6 A,C.)o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons No6 A,


16/52

6,.*.(ontain on-y (I& No

6,.5.(ontain on-y (/& and ha-ogen No

6,.9.(ontain (/& I # No


6,.;.(ontain on-y (/&/# and ha-ogen =es

6,.;.,.Are ha-ogenated 1ompounds that 1omp-y with ru-e 6.,.9 but not a-pha'/ beta'ha-ogen substituted 1ompounds No


64.4.%e ani-ines with one nitro substituent and or one to three 1h-orine substituents/

and or a-ky- substituents No64.*.%e mononitroaromati1s with one or two 1h-orine substituents and or a-ky-substituents No



6*.,.)ossess a-y-i1 propargy-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group at

an a-pha position of ('( doub-e or trip-e bond. No6*.4.)ossess ben0y-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group at an a-pha

position of an aromati1 bond No






6*.C.(ontain one of the fo--owing stru1tura- entitiesNo


17/52






6 A5.Monoha-oa-kene No

6 A9. or N mustard No




6 A


18/52





6Any a-ertF.At -east one a-ert firedF No (-ass No a-erts for 1ar1inogeni1a1ti3ity








6 A,>. /E unsaturated 1arbony-s =es (-ass tru1tura- A-ert for genotoxi11ar1inogeni1ity




d. tru1ture A-ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents






19/52





6 A. /E unsaturated 1arbony-s =es

6 A,,. imp-e a-dehyde No

6 A,4.6uinones No

6 A,*.&ydra0ine No

6 A,5.A-iphati1 a0o and a0oxy No

6 A,9.$so1yanate and isothio1yanate groups No

6 A,:.A-ky- 1arbamate and thio1arbamate No

6 A,C.)o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons No

6 A,


20/52

6 A*4.,/*'dia-koxy'ben0ene=es

6 A**.,'phenoxy'ben0ene No

6 A*5.&'a11eptor'path*'&'a11eptor=es

6 A*9.#xo-ane No

6 A*:.(arbodiimides No

6Any a-ertF.At -east one a-ert firedF =es (-ass At -east one positi3e stru1tura-a-erts for the mi1ronu1-eus assay 7(-ass $8

0. 3en ;.4.&a3e a -og+ow between > and : No


21/52











6 A


22/52

















6 A*.N'methy-o- deri3ati3es No6 A5.Monoha-oa-kene No6 A9. or N mustard No6 A:.)ropio-a1tones and propiosu-tones No6 A;."poxides and a0iridines No6 AC.A-iphati1 ha-ogens No6 A. /E unsaturated 1arbony-s No6 A,,. imp-e a-dehyde No


23/52

6 A,4.6uinones No6 A,*.&ydra0ine No6 A,5.A-iphati1 a0o and a0oxy No6 A,9.$so1yanate and isothio1yanate groups No6 A,:.A-ky- 1arbamate and thio1arbamate No

6 A,C.)o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons =es6 A,


24/52



6,.5.(ontain on-y (/& and ha-ogen =es

6,.5.,.%e a1y1-i1 1ompound N#T 1ontaining ha-ogen at beta'positions fromunsaturations 7e.g. a--y-i1 propargi-y1 ha-ogens8 =es (-ass (-ass , 7nar1osisor base-ine toxi1ity8









6 AC.A-iphati1 ha-ogens =es

6 A


25/52

6 A45. /E unsaturated a-koxy No























26/52







6 A. /E unsaturated 1arbony-s No


6 A,4.6uinones No

6 A,*.&ydra0ine No




6 A,C.)o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons No6 A,


27/52


6 A*4.,/*'dia-koxy'ben0eneNo


6 A*5.&'a11eptor'path*'&'a11eptorNo

6 A*9.#xo-ane No



=. Kl (am7eni l



64.(ontains fun1tiona- groups asso1iated with enhan1ed toxi1ity =es (-ass&igh 7(-ass $$$8

b. @erhaar

'










6 A


28/52

6 A,4.6uinones No

6 A,*.&ydra0ine No





6 A,


29/52


















6 A,4.6uinones No

6 A,*.&ydra0ine No





6 A,


30/52

6 A4,.A-ky- and ary- N'nitroso groups No

6 A44.A0ide and tria0ene groups No

6 A4*.A-iphati1 N'nitro No




6 A4;.Nitro aromati1 =es








6 A*9.#xo-ane No



&. Sa7( l







31/52


6:.%en0ene deri3ati3e with 1ertain substituents =es (-ass &igh 7(-ass $$$8

b. @erhaar 6>.,.(onsists on-y of (/&/N/#/ /ha-ogens 7ex-uding $8 =es







6,.9.(ontain (/& I # =es

6,.9.,.%e -inear ethers or mono1y1-i1 mono ethers/ but not epoxides or peroxides No







64.4.%e ani-ines with one nitro substituent and or one to three 1h-orine substituents/and or a-ky- substituents No

64.*.%e mononitroaromati1s with one or two 1h-orine substituents and or a-ky-substituents No




32/52

6*.,.)ossess a-y-i1 propargy-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group atan a-pha position of ('( doub-e or trip-e bond. No

6*.4.)ossess ben0y-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group at an a-pha position of an aromati1 bond No

















6 A


33/52

6 A,*.&ydra0ine No





6 A,


34/52


















6 A,4.6uinones No

6 A,*.&ydra0ine No





6 A,


35/52














6 A*9.#xo-ane No



!. -uin ne








36/52


654.)ossib-y harmfu- ana-ogue of ben0ene...=es (-ass &igh 7(-ass $$$8

b. @erhaar








6,.9.(ontain (/& I # =es

6,.9.,.%e -inear ethers or mono1y1-i1 mono ethers/ but not epoxides or peroxides No







64.4.%e ani-ines with one nitro substituent and or one to three 1h-orine substituents/and or a-ky- substituents No

64.*.%e mononitroaromati1s with one or two 1h-orine substituents and or a-ky-substituents No




37/52

6*.,.)ossess a-y-i1 propargy-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group atan a-pha position of ('( doub-e or trip-e bond. No

6*.4.)ossess ben0y-i1 a1ti3ation. (ompounds with a 7good8 -ea3ing group at an a-pha position of an aromati1 bond No

















6 A


38/52

6 A,*.&ydra0ine No





6 A,


39/52


















6 A,4.6uinones No

6 A,*.&ydra0ine No





6 A,


40/52













6 A*5.&'a11eptor'path*'&'a11eptorNo

6 A*9.#xo-ane No


6Any a-ertF.At -east one a-ert firedF No (-ass No a-erts for the mi1ronu1-eusassay 7(-ass $$8

1,. Me)h )(e8a)e








41/52



6;.&etero1y1-i1 =es

6C.La1tone or 1y1-i1 diester No

6,>.*'membered hetero1y1-e No

6,,.&as a hetero1y1-i1 ring with 1omp-ex substituents. =es

6**.&as suffi1ient number of su-phonate or su-phamate groups No (-ass&igh 7(-ass $$$8

b. @erhaar


6>.4.&a3e a -og+ow between > and : No









6 A;."poxides and a0iridines No6 AC.A-iphati1 ha-ogens No

6 A


42/52




6 A,


43/52




66 A!:/C app-i1ab-eF.Aromati1 amine without su-foni1 group on the same ring =es

6)ro1eed with 6 A!: and 6 A!CF.User input =es

66 A!C.(ar1inogeni1ity in rodents 7mi1e/ rats8 aromati1 amines No (-ass"rror when pro1essing 6 A!C terimo- L7!8 7-ength8 of amine group substituentnot a3ai-ab-e. Most probab-y this substituent is not found in the 1urrent set of tabu-ated 3a-ues 7substituents.sdf8

66 A!:.Mutageni1 a1ti3ity in a-mone--a typhimurium TA,>>/ with < metabo-i1a1ti3ation aromati1 amines. =es (-ass )otentia- . typhimurium TA,>>mutagen based on 6 A!












6 A,4.6uinones No

6 A,*.&ydra0ine No




44/52



6 A,


45/52

menge1ek mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik da-amtubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat di-akukanse1ara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. )ada senyawaakri-amida/ diketahui bahwa akri-amida bukan konstituent norma- tubuh/ maka

se-anjutnya diidentifikasi penyusun akri-amida. Dari hasi- ana-isismenggunakan toxtree diketahui bahwa akri-amida tidak mengandung gugusfungsiona- yang berhubungan dengan peningkatan toksisitas. Akri-amida tidak mengandung e-emen se-ain (/ &/ #/ N dan di3a-en . Akri-amida tidak mengandung di3a-en yang kemungkinan dapat bebahaya. Akri-amida bukanhidrokarbon a-ifatik ber1abang sederhana atau karbohidrat yang umum.Akri-amida tidak mengandung deri3at ben0en dengan konstituen tertentu.Akri-amida bukan ana-og ben0en yang kemungkinan berbahaya. Akri-amida

bukan senyawa heterosik-ik/ bukan terpen/ tidak dapat terhidro-isis menjaditerpen. Akri-amida merupakan senyawa dengan rantai terbuka dengan

beberapa gugus fungsiona-. Akri-amida mengandung ikatan heteroatom a/b'tidak jenuh bebas yang dapat menjadi indikasi bahwa akri-amida merupakansenyawa toksik dengan ketoksikan tinggi 7(-ass High, Class III)

b. @erhaar Aturan ini digunakan untuk mengk-asifikasikan senyawa yang dapat menjadi

po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere. $dentifikasi berdasar aturan3erhaar dengan ap-ikasi toxtree ini juga di-akukan dengan menggunakandecission tree dimana di-akukan penge1ekan parameter parameter toksiko-ogi

se1ara runtut sampai didapatkan decission ketoksikan. $dentifikasi pertamadi-akuakn dengan menge1ek apakah akri-amida hanya terdiri dari unsur (/ &/#/ N/ dan ha-ogen/ dan hasi-nya ada-ah =a / akri-amida hanya terdiri dari

beberapa unsur tersebut atau berarti tidak ada unsur -ain yang menyusunakri-amida se-ain unsur'unsur tersebut. $dentifikasi di-anjutkan denganmenge1ek apakah akri-amida memi-iki p+ow antara >': dan hasi-nyadiketahui bahwa akri-amida tidak memi-iki p+ow >':. Akri-amida diketahuitidak beraksi dengan mekanisme yang spesifik. Dari ana-isis dengan toxtreemenggunakan de1ission tree dengan aturan 3erhaar diketahui bahwa toksisitasakri-amida terhadap -ingkungan tidak dapat dispesifikasi dengan aturan ini.

1. %enigni %ossa !u-e %ase)ada parameter %enigni 7Mutagenesis dan +arsinogenisis8 senyawaA1ry-amide termasuk da-am genotoksin pada karsinogen yang menyebabkankerusakan genetik ire3ersibe- atau mutasi dengan mengikat DNA / dimanadida-amnya terdapat ikatan senyawa dan E karboni- yang jenuh . enotoxinstermasuk agen kimia seperti N'nitroso'N'methy-urea 7NMU8 atau agen non'kimia seperti sinar u-tra3io-et dan radiasi pengion .@irus tertentu juga dapat

bertindak sebagai karsinogen dengan berinteraksi dengan DNA.d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents

)ada parameter struktur a-ert setidaknya terdapat satu tanda struktura- positif untuk uji mikronuk-eus.

https://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/N-nitroso-N-methylurea&usg=ALkJrhjhqeLFOQ5y0RFJQkXTSZRAA-JWPghttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/Ultraviolet_light&usg=ALkJrhgibdCm34yi6VeE1PbaIsNETg9njQhttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/Ionizing_radiation&usg=ALkJrhiWPzRT0u1fk-TLlVKPbreYehQsSghttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/Ionizing_radiation&usg=ALkJrhiWPzRT0u1fk-TLlVKPbreYehQsSghttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/Ultraviolet_light&usg=ALkJrhgibdCm34yi6VeE1PbaIsNETg9njQhttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/Ionizing_radiation&usg=ALkJrhiWPzRT0u1fk-TLlVKPbreYehQsSghttps://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&prev=search&rurl=translate.google.com&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/N-nitroso-N-methylurea&usg=ALkJrhjhqeLFOQ5y0RFJQkXTSZRAA-JWPg


46/52


47/52

Aturan ini digunakan untuk mengk-asifikasikan senyawa yang dapat menjadi po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere. Da-am aturan ini af-atoxintermasuk go-ongan ke-as * 7reakti3itas unspesifik8 karena mengandung (/&/#/

N dan ha-ogen denga p+ow >':.1. %enigni %ossa !u-e %aseAf-atoxin termasuk senyawa yang menyebabkan karsinogen yangmenyebabkan kerusakan genetik ire3ersibe- atau mutasi dengan mengikatDNA. &a- ini dikarenakan adanya struktur kumarin dan furokumarin padaaf-atoxin.

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodentsTerdapat struktur yang mengindikasikan positif untuk uji nuk-eus yaitu adanyakumarin dan fumarin serta &'a11eptor'path*'&'a11eptor.

5. riseuf-u3ina. (armerKs ru-e/ with extension

Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat ke1enderungan toksiko-ogi7saat diadministrasikan se1ara ora-8 berdasarkan struktur mo-eku- yaitu denganmenge1ek mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik da-amtubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat di-akukanse1ara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. riseo3u-3inmerupakan senyawa yang memi-iki tingkat toksisitas yang tergo-ong tinggimenurut parameter (ramer !u-es/ ha- ini ditunjukkan dengan adanya e-emense-ain (/ &/ #/ N dan .

b. @erhaar Aturan ini digunakan untuk mengk-asifikasikan senyawa yang dapat menjadi po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere. riseo3u-3in termasuk ke-as 97 tidak dapat dik-asifikasikan 8 / ha- ini ditunjukkan dengan adanya terdiri dari(/ &/ N/ #/ serta ha-ogen dan tidak mengandung atom $ dan juga gugusionik. Memi-iki Log+ow antara > dan :/ memi-iki massa mo-eku- 7MH8 tidak -ebih dari :>> Da-ton.

1. %enigni %ossa !u-e %ase

riesofu-3in mengandung ikatan 'E tak jenuh karboni- yang merupakan tandastruktur bahwa griseofu-3in bersifat gentoksik karsinogenik.

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodentsriseofu-3in mengandung struktur 'E tak jenuh karboni-/ ,/*'dia-koxy'

ben0ene/ &'a11eptor'path*'&'a11eptor yang mengindikasikan postif untuk ujinuk-eus.

9. %en0opyrenea. (armerKs ru-e/ with extension

Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat ke1enderungan toksiko-ogi

7saat diadministrasikan se1ara ora-8 berdasarkan struktur mo-eku- yaitu denganmenge1ek mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik da-am


48/52

tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat di-akukanse1ara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. %en0opyrenememi-iki tingkat toksisitas tinggi pada parameter (ramer !u-es karena bukanmerupakan konstituen tubuh norma-/ tidak ada ke-ompok fungsiona- yang

terkait dengan tikngkat toksisitas/ tidak berisi e-ement -ain seperti (/ &/ #/ N.namun %en0opyrene memi-iki 1in1in aromatis dan tidak memi-iki 1in1indengan substituent sehingga masuk da-am ke-as *


po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere. %en0opyrene termasuk keda-am ke-as 9 dije-askan pada senyawa %en0opyrene hanya terdiri dari (/ &/

N/ #/ ha-ogen.1. %enigni %ossa !u-e %ase

)ada parameter %enigni 7Mutagenesis dan +arsinogenisis8 senyawa%en0opyrene termasuk da-am genotoksin pada karsinogen yang menyebabkankerusakan genetik ire3ersibe- atau mutasi dengan mengikat DNA karenamengandung )o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons.

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents)ada parameter struktur a-ert setidaknya terdapat satu tanda struktura- positif untuk uji mikronuk-eus yaitu adanya )o-y1y1-i1 Aromati1 &ydro1arbons.

:. +-oroforma. (armerKs ru-e/ with extension

Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat ke1enderungan toksiko-ogi

7saat diadministrasikan se1ara ora-8 berdasarkan struktur mo-eku- yaitu dengan

menge1ek mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik da-am

tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat di-akukan

se1ara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. +-oroform

memi-iki tingkat toksisitas tinggi karena tidak memi-iki konstituen tubuh

norma-/ tidak ada ke-ompok fungsiona- yang terkait dengan tikngkat toksisitas/tidak ada sebagian e-emen yang tidak ter1antum pada 6* dan hanya terjadi Na/

+/ (a/ Mg atau N garam dari asam karboksi-at/ atau su-fat atau hidrok-orida

dari amina/ atau su-fonat Na/ +/ atau (a/ su-phamate atau su-fat/ dimana

semua e-emen tersebut tidak terdapat +-oroform.


po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere. +-oroform masuk ke da-am


49/52

ke-as , 7pembiusan dan toksisitas dasar8dije-askan bahwa memi-iki asik-ik senyawa yang tidak mengandung ha-ogen di beta'posisi tanpa saturasi 7misa-i-ik ha-ogen propargy-i18.

1. %enigni %ossa !u-e %asesenyawa +-oroform termasuk da-am genotoksin pada karsinogen yangmenyebabkan kerusakan genetik ire3ersibe- atau mutasi dengan mengikatDNA karena adanya ha-ogen a-ifatik.

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents)ada aturan ini k-oroform memi-iki satu tanda struktur yang positif untuk ujinuk-eus yaitu adanya ha-ogen a-ifati.

;. +-oramfeniko-a. (armerKs ru-e/ with extension

Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat ke1enderungan toksiko-ogi7saat diadministrasikan se1ara ora-8 berdasarkan struktur mo-eku- yaitu denganmenge1ek mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik da-amtubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat di-akukanse1ara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. +-oramphine1o-memi-iki tingkat toksisitas tinggi pada parameter (ramer !u-es karena buakanmerupakan konstituen tubuh norma-/ ke-ompok fungsiona- yang terkait dengantingkat toksistas menunjukkan senyawa tersebut berada pada tingkat toksisitastinggi dengan dije-askan bahwa +-oramphine1o- memi-iki substansi yangmengandung sa-ah satu ke-ompok fungsiona- berikut amina sekunder a-ifatik atau garamnya/ siano/ N'nitroso/ dia0o/ tria0ine atau nitrogen kuaterner.

b. @erhaar Aturan ini digunakan untuk mengk-asifikasikan senyawa yang dapat menjadi po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere.

1. %enigni %ossa !u-e %asesenyawa +-oramphine1o- termasuk da-am genotoksin pada karsinogen yangmenyebabkan kerusakan genetik ire3ersibe- atau mutasi dengan mengikatDNA karena adanya ha-ogen a-ifatik dan nitro aromatik.

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents)ada parameter struktur a-ert terdapat tanda struktura- positif untuk uji

mikronuk-eus yaitu adanya ha-ogen a-ifatik/ nito aromatis dan &'a11eptor' path*'&'a11eptor

C. afro-a. (armerKs ru-e/ with extension

Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat ke1enderungan toksiko-ogi7saat diadministrasikan se1ara ora-8 berdasarkan struktur mo-eku- yaitu denganmenge1ek mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik da-amtubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat di-akukanse1ara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. afro-

merupakan senyawa yang memi-iki tingkat toksisitas tinggi berdasarkan parameter (ramer !u-es karena bukan konstituen tubuh norma-. safro- tidak


50/52

mengandung ke-ompok fungsiona- yang dapat meningkatkan toksisitas/ tidak mengandung unsur se-ain (/ &/ #/ N atau di3a-en dan juga tidak memi-iki1abang asik-ik a-ifatik ataupun hidrokarbon sederhana namun safro-mengandung turunan deri3at ben0en yang terdiri dari rantai hidrokarbon ester

tersubstitusi dan ke-ompok a-koksi -ebih sehingga termasuk da-am ke-as tinggi b. @erhaar Aturan ini digunakan untuk mengk-asifikasikan senyawa yang dapat menjadi

po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere. safro- masuk ke da-am ke-as 97 tidak mungkin untuk mengk-asifikasi menurut aturan'aturan ini8/ yang dapatdije-askan bahwa safro- hanya terdiri dari (/ &/ N/ #/ tidak mengandung atomha-ogen dan gugus ionik. Memi-iki Log+ow antara > dan :/ memi-iki massamo-eku- 7MH8 tidak -ebih dari :>> Da-ton. Tidak memi-iki gugus ionik. afro-

juga dapat berbentuk eter monosik-ik 7tapi bukan epoksida atau peroksida8/

a-koho- a-ifatik 7tapi bukan feno- 8/ a-koho- aromatik 7tapi bukan a-ki-8. Dapat juga berbentuk ani-in dengan satu nitro substituen dan atau ,'* substituenk-orin/ dan atau substituen a-ki-. afro- juga termasuk da-am aromatik mononitro dengan satu atau dua substituen k-orin dan atau substituen a-ki-/Memi-iki akti3asi ben0i-ik. enyawa yang memi-iki 1in1in heterosik-ik tiga

beranggota. Dan mengandung ('( ganda ikatan rangkap tiga. enyawa yangmengandung terpo-arisasi substituen !, 7karboni-/ nitri-/ amida/ nitro/su-phone/ d--8 di posisi a-pha dari ikatan dua atau tiga.

1. %enigni %ossa !u-e %aseTidak terdapat struktur yang menunjukan bahwa safro- bersifat karsinogenik/genotoksik maupun mutagenik

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents)ada parameter struktur a-ert setidaknya terdapat satu tanda struktura- positif untuk uji mikronuk-eus yaitu adanya &'a11eptor'path*'&'a11eptor.


51/52

-og+ow diantara > sampai :. &ydro2uinone memi-iki massa mo-eku-er tidak -ebih dari :>> da-ton.

1. %enigni %ossa !u-e %asehydro2uinone termasuk ke-as yang tidak memi-iki peringatan akti3itaskarsinogenik karena tidak memi-iki se-uruh parameter yang mengindikasikansenyawa ini termasuk karsinogen/ mutagen/ maupun genotoksin.

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodentshydro2uinone termasuk ke-as $$ yang artinya tidak ada peringatan berarti padauji mikronuk-eus karena tidak memi-iki se-uruh parameter

,>. Methotrexatea. (armerKs ru-e/ with extension

Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat ke1enderungan toksiko-ogi7saat diadministrasikan se1ara ora-8 berdasarkan struktur mo-eku- yaitu dengan

menge1ek mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik da-amtubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat di-akukanse1ara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. enyawa inimemi-iki tingkat toksisitas tinggi berdasarkan parameter (ramer !u-es dimanakarena adanya 1in1in heterosik-ik tersubstitusi


po-utan -ingkungan yaitu dengan me-ihat hubungan struktur akti3itas untuk meprediksi toksisitas akuatik dan 1hemosphere. methotrexate masuk ke da-amke-as 9 7 tidak mungkin untuk mengk-asifikasi menurut aturan'aturan ini8karena hanya mengandung (/&/#/N/ dan ha-ogen 7ke1ua-i $8 dan tidak

beraksi dengan mekanisme yang spesifik.1. %enigni %ossa !u-e %ase

methotrexate termasuk go-ongan 7 Mutagenesis dan +arsinogenisis8 dapatmenyebabkan kerusakan genetik ire3ersibe- atau mutasi dengan mengikatDNA karena adanya amina aromatis primer/ hydroxy- amine and deri3atesternya.

d. tru1tur A--ert for the in 3i3o mi1ronu1-eus assay in rodents)ada parameter struktur a-ert setidaknya terdapat satu tanda struktura- positif untuk uji mikronuk-eus karena adanya amina aromatis primer/ hydroxy- aminedan deri3at esternya serta &'a11eptor'path*'&'a11eptor.

2III. +" $M)ULANe-uruh senyawa yang diana-isis dengan aturan 1armerKs ru-e 7with extensions8

menunjukan bahwa senyawa'senyawa tersebut memi-ki toksisitas yang tinggi 7ke-as$$$8

I?. DA?TA! )U TA+A

aniswarna/ ./ ,/%agian ?armako-ogi ?aku-tas +edokteran Uni3ersitas $ndonesia/ Jakarta


52/52

+at0ung/ %ertram . ?armako-ogi Dasar dan +-inik edisi pertama. a-emba Medika.Jakarta. 4>>,.

Muts1h-er/ "rnst. ,

laporan farmakokimia ii

Documents