ketersediiaan hayati na diklofenak

7/30/2019 Ketersediiaan Hayati Na Diklofenak

1/10

J MS Vol. 2 No. 2, hal. 47 - 56, Oktober 1997

47

Profil Farmakokinetik dan Ketersediaan Hayati Tiga Sediaan

Tablet Natrium Diklofenak Salut Enterik

Yeyet C. Sumirtapura1), Herwanto Suhalim2) dan Weda Wibawati2)1)

Jurusan Farmasi Fakultas MIPA ITB, Bandung2)

Bagian Penelitian & Pengembangan P.T. Sanbe Farma, Bandung

Diterima tanggal 20 April 1997, disetujui untuk dipublikasikan 27 September 1997

Abstrak

Telah diteliti profil ketersediaan hayati tiga macam tablet natrium diklofenak salut enterik

(DR-50, FR-50, dan VN-50) pada 6 sukarelawan sehat Indonesia dengan disain percobaancara silang lengkap ("three-way crossover design"). Hasil yang teramati menunjukkan

adanya perbedaan kecepatan dan efisiensi absorpsi yang diberikan oleh masing-masing

sediaan. Lag-time yang dihasilkan oleh masing-masing sediaan bervariasi dari 1-2 jam untuk

DR-50, 0,5-2 jam untuk FR-50, dan 1,5-2 jam untuk VN-50. Kadar puncak dalam plasma 1,16

+ 0,59, 2,06 + 1,03 dan 0,68 + 0,3 g/ml dicapai dalam waktu 3,3 + 1,4, 1,9 + 0,9, dan 3,8 +

1,2 jam setelah pemberian DR-50, FR-50 dan VN-50. Luas di bawah kurva kinetik adalah

3,81 + 1,60 g/ml.jam untuk DR-50, 3,87 + 0,89 g/ml.jam untuk FR-50, dan 3,13 +1,33

g/ml.jam untuk VN-50. Waktu paro eliminasi natrium diklofenak yang teramati bervariasi

dari 2,1 - 6,9 jam dengan rataan 3,7 + 1,5 jam.

AbstractPharmacokinetic and bioavailability studies of three enteric coated 50-mg sodium diclofenac

tablets marketed in Indonesia (DR-50, FR-50 and VN-50) have been carried out in six healthy

Indonesian volunteers with three-way crossover design. The results obtained showed that

there were significant differences in the bioavailability parameters of the three products

tested. The lag-time observed varied from 1 to 2 hours for DR-50, 0.5 to 2 hours for FR-50,

and 1.5-2 hours for VN-50. Peak plasma levels of 1.16 + 0.59, 2.06 + 1.03, and 0.68 + 0.3

g/ml were reached in 3.3 + 1.4, 1.9 + 0.9, and 3.8 + 1.2 hours following administration of

DR-50, FR-50 and VN-50, respectively. The area under the curve given by each product were

3.81 + 1.60 g/ml.hr for DR-50, 3.87 + 0.89 g/ml.hr.for FR-50, and 3.13 + 1.33 g/ml.hr for

VN-50. The elimination half life of diclofenac observed varied from 2.1 to 6.9 hours with a

mean value of 3.7 + 1.5 hours.

1. Pendahuluan

Natrium diklofenak adalah suatu senyawa anti-inflamasi non-steroid yang bekerja

sebagai analgesik, antipiretik dan antiinflamasi. Senyawa ini sangat merangsang lambung

sehingga untuk mencegah efek samping ini bentuk sediaan oral (tablet) natrium diklofenak

disalut enterik1,2)

.


2/10

48 JMS Vol. 2 No. 2, Oktober 1997

Efektivitas suatu senyawa obat pada pemakaian klinik berhubungan dengan

farmakokinetiknya, dan farmakokinetik suatu senyawa dari suatu bentuk sediaan ditentukan

oleh ketersediaan hayatinya (bioavailabilitasnya). Bioavailabilitas suatu senyawa obat darisediaannya ditentukan/dipengaruhi oleh berbagai macam faktor seperti: kualitas dan sifat

fisiko-kimia bahan baku zat aktif yang dipakai, jenis dan komposisi bahan pembantu, teknik

pembuatan, dll.3,4)

. Dengan demikian, sediaan-sediaan obat yang mengandung zat aktif yang

sama dalam bentuk sediaan yang sama ("pharmaceutical equivalent") tetapi diproduksi oleh

pabrik yang berbeda bisa menghasilkan efektivitas klinik yang berbeda.

Dengan demikian maka pengujian ketersediaan hayati obat-obatan, khususnya yang berupa

sediaan padat dan digunakan secara sistemik, menjadi penting untuk dilakukan untuk menjamin

efektivitas obat yang bersangkutan. Apa lagi untuk suatu tablet salut enterik, karena barier yang ada

untuk terjadinya absorpsi obat menjadi lebih kompleks. Sehubungan dengan hal-hal tersebut di atas,

dalam penelitian ini telah dilakukan suatu penelitian profil ketersediaan hayati dari tiga sediaan tablet

natrium diklofenak salut enterik yang beredar dalam perdagangan di Indonesia.

2. Bahan dan Metode

2.1 Produk uji

Tablet natrium diklofenak yang dicoba adalah tiga sediaan tablet natrium diklofenak

50 mg salut enterik sbb.: DR-50 (no. batch 221002), FR-50 (no. batch 0391368), dan VR-50

(no batch 133920). Semua produk yang diuji terlebih dahulu diperiksa mutunya berdasarkan

persyaratan yang ada, terutama yang menyangkut persyaratan tablet salut enterik6-7)

dan

semuanya memenuhi persyaratan.

2.2 Subyek

Subyek yang diikutsertakan dalam penelitian ini terdiri dari 6 orang sukarelawan sehat

Indonesia yang berumur antara 20 s/d 33 tahun, bobot badan antara 46 s/d 57 kg), dengan

tinggi badan yang bervariasi antara 154-166 cm, seperti dapat dilihat pada tabel 1.


3/10

JMS Vol. 2 No 2, Oktober 1997 49

Tabel 1. Karakteristik Sukarelawan

Subyek No.Umur

(tahun)Bobot badan

(kg)Tinggi Badan

(cm)

1

2

3

4

5

6

33

29

26

22

20

22

57

46

57

57

52

50

159

154

162

159

166

160

Rata-rata

S.D.

25

5

53

5

160

4

2.3 Pemberian obat

Obat diberikan sekitar pukul 7.30 pagi dengan segelas air putih setelah sukarelawan

berpuasa selama satu malam. Sukarelawan tidak minum obat lain selama minimal satu minggu

sebelum percobaan dimulai dan selama percobaan berlangsung. Setiap sukarelawan menerima

masing-masing obat dalam dosis tunggal (satu tablet 50 mg) dengan jarak pemberian 2

minggu dan diatur secara cross-over(three-way crossover design).

2.4 Sampling

Sampel darah diambil beberapa menit sebelum pemberian obat dan dalam satu seri

waktu sampai 8 jam setelah pemberian dengan memakai Venoject vacuum blood collector

yang mengandung heparin. Plasma dipisahkan dan langsung dianalisis atau disimpan beku

pada suhu -20C sebelum dianalisis.

2.5 Penentuan kadar

Kadar senyawa utuh asam diklofenak bebas dalam plasma ditentukan secara

kromatografi cair kinerja tinggi (HPLC) setelah diekstraksi terlebih dahulu dengan pelarut

organik. Kadar asam diklofenak dihitung sebagai natrium diklofenak.


4/10



5/10



6/10


0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8

Waktu (jam)

Kadarzatdalamplasma(ug/ml

FR-50

VN-50

DR-50

Gambar 1. Perkembangan kadar asam diklofenak dalam plasma (rata-rata pada 6 sukarelawan)

setelah pemberian masing-masing sediaan.

2.6 Perhitungan parameter ketersediaan hayati

Parameter ketersediaan hayati dan parameter farmakokinetik lain ditentukan

berdasarkan data eksperimental (tanpa pemodelan farmakokinetik). Waktu paro eliminasi

diestimasi dari fase eliminasi dengan cara regresi linier dengan memakai kinetika eliminasi

orde satu.

3. Hasil Percobaan dan Pembahasan

Perkembangan kadar asam diklofenak dalam plasma setelah pemberian masing-masing

sediaan pada tiap sukarelawan dapat dilihat pada Tabel 2 dan Gambar 1, sedangkan parameter

bioavailabilitas dan parameter farmakokinetik lainnya dapat dilihat pada Tabel 3.

Dari tabel dan gambar tersebut terlihat bahwa semua tablet natrium diklofenak salut

enterik yang dicoba memperlihatkan adanya lag-time, yang menunjukkan adanya hambatan

pelepasan obat karena adanya salut enterik, tetapi kecepatan munculnya asam diklofenak


7/10


dalam plasma berlainan untuk tiap macam sediaan obat yang dicoba. Tablet FR-50

memberikan lag-time yang singkat (antara 0,5 sampai 1 jam) sedangkan untuk tablet DR-50

dan VR-50 lag-time yang teramati jauh lebih lambat (di atas 1 jam), dan yang paling lambatadalah yang diberikan oleh VR-50 (di atas 1,5 jam).

Dilihat dari segi ketersediaan hayati, tablet VR-50 yang memiliki lag-time yang paling

besar menghasilkan ketersediaan hayati yang paling kecil. Luas di bawah kurva (AUC) yang

dihasilkan adalah 3,81 + 0,86, 3,87 + 0,89 dan 3,13 + 1,33, berturut-turut untuk DR-50, FR-

50 dan VR-50. Dibandingkan dengan lag-time yang dihasilkan oleh masing-masing sediaan,

rendahnya ketersediaan hayati yang diberikan oleh VR-50 kemungkinan disebabkan oleh

adanya keterlambatan absorpsi akibat adanya keterlambatan pelepasan obat. Hal ini dapat

dilihat dengan jelas pada tabel 3 untuk sukarelawan 4 di mana tablet VR-50 yang absorpsinya

sangat lambat memberikan luas di bawah kurva yang sangat rendah.

Pada tabel 4 dapat dilihat ketersediaan hayati relatif antara masing-masing tablet pada

setiap sukarelawan serta selang kepercayaan untuk = 0,05. Jika memakai kriteria

penerimaan bioekivalensi dengan selang kepercayaan ketersediaan hayati relatif antara 80%

s/d 120%5)

, dari data tersebut dapat disimpulkan bahwa tablet DR dapat dinyatakan

bioekivalen dengan tablet FR, sedangkan tablet VR belum dapat dinyatakan apakah

bioekivalen atau tidak bioekivalen dengan tablet DR dan FR karena meskipun harga rata-rata

nilai ketersediaan hayati relatifnya jauh di luar rentang 80%-120% (132,8% dan 137,5%),

tetapi karena variasinya yang sangat besar maka dengan jumlah sukarelawan yang terbatas (6

sukarelawan) status bioekivalensi dari tablet VR terhadap 2 sediaan uji lainnya belum bisa

dinyatakan secara tegas .


8/10


Tabel 4. Ketersediaan hayati masing-masing sediaan relatif terhadap tablet VR-50

Ketersediaan Hayati Relatif (%)

Subyek DR vs. VR FR vs. VR DR vs. FR

1

2

3

4

5

6

140

113

97

216

102

129

112

123

90

246

112

142

125

92

108

88

91

91

Rata-rata

S.D.

132,8

43,8

137,5

55,8

99,2

14,5

Selang

kepercayaan

( = 0,05)

86,8 176,6 78,9 193,3 84,0 114,4

Analisis statistik setiap parameter ketersediaan hayati dengan memakai paired t-test,

yang hasilnya diperlihatkan pada tabel 5, menunjukkan bahwa terdapat perbedaan dalam hal

harga parameter ketersediaan hayati natrium diklofenak yang dihasilkan oleh ketiga sediaan

tablet yang dicoba. Dengan hanya memperhitungkan parameter AUC yang merupakan

parameter ketersediaan hayati utama, terlihat bahwa tablet DR-50 bioekivalen dengan tablet

FR-50, sedangkan tablet VR-50 memiliki ketersediaan hayati yang relatif lebih rendah

dibandingkan dengan kedua sediaan lainnya. Meskipun harga rataan AUC tablet VR-50 jauh

lebih kecil dibandingkan harga AUC tablet DR-50 dan FR-50, secara statistik perbedaan

tersebut tidak bermakna karena harga variasi yang ada cukup besar.

Jika memperhatikan parameter lag-time dan Tmaks, tablet FR-50 memperlihatkan

kerja yang lebih cepat dibandingkan dengan tablet DR-50, meskipun harga AUC keduanya

sama. Untuk parameter Tmaks perbedaan yang ada cukup berarti (p


9/10


Tabel 5. Hasil uji statistik "paired t-test" tiap parameter ketersediaan hayati

antara tiap sediaan

Sediaan yang dibandingkan

Parameter DR vs. FR DR vs. VR FR vs. VR

Cmaks

Tmaks

AUC0-

Lag-time

p = 0,0591

p = 0,0132

p = 0,3925

p = 0,1446

p = 0,0265

p = 0,2448

p = 0,0428

p = 0,2325

p = 0,0120

p = 0,0019

p = 0,0610

p = 0,0421

4. Kesimpulan

Dari hasil-hasil yang diperoleh dalam penelitian ini dapat disimpulkan beberapa hal

sebagai berikut :

1. Ketiga sediaan yang dicoba memberikan lag-time di atas 0,5 jam, yang menunjukkan

adanya hambatan pelepasan obat dari sediaannya akibat adanya salut enterik. Asam

diklofenak diabsorpsi dengan cepat dari saluran cerna begitu lepas dari sediaan tabletnya.

2. Terdapat perbedaan kecepatan dan efisiensi absorpsi asam diklofenak dari ketiga sediaan

obat yang dicoba. Tablet DR-50 bioekivalen dengan tablet FR-50, tetapi asam diklofenak

dapat diabsorpsi lebih cepat dari tablet FR-50. Tablet VR-50 dengan lag-time dan Tmaks

paling lambat menghasilkan ketersediaan hayati yang relatif rendah.

3. Penyalutan enterik dapat memberikan pengaruh keterlambatan absorpsi yang kemudian

dapat menurunkan efisiensi absorpsi/ketersediaan hayati asam diklofenak dari sediaan

tabletnya.


10/10


Referensi :

1. Reynolds, J.E.F. (Ed.), "Martindale The Extra Pharmacopoeia", 29th ed., The

Pharmaceutical Press, London, 1989, p. 12.2. Loke, E. and Wee A. (Eds.), "Indonesia Index of Medical Specialities", MIMS Asia,

Wanchai, Hongkong, 1996.

3. Aiache, J.M., Devissaguet J.Ph., and Guyot-Hermann A.M. (Eds.), "Galenica 2.

Biopharmacie", Technique et Documentation, Paris, 1978.

4. Abdou, H., "Dissolution, Bioavailability and Bioequivalence", Mack Publ. Co., Easton,

1989.

5. Steinijans, V.W. and Diletti E., "Statistical analysis of bioavailability studies: parametric

and non-parametric confidence intervals",Eur. J. Clin. Pharmacol., 24, 1983, 127-136.

6. United States Pharmacopeial Convention, "The United States Pharmacopeia", 22nd rev.,

United States Pharmacopeial Convention Inc., Rockville, 1990, p. 1795.

7. Ditjen POM Depkes RI, "Farmakope Indonesia", ed. IV, Departemen Kesehatan RI,

Jakarta, 1995, hlm. 1024.

ketersediiaan hayati na diklofenak

Documents