INFLAMASIAnggoro Sanrego

INFLAMASIStimulus (rangsangan) eksogen dan endogen yang sama yang menyebabkan jejas sel dapat menimbulkan reaksi kompleks pada jaringan ikat yang memiliki vaskularisasi yang dinamakan inflamasi (peradangan)Arti sederhana : inflamasi adalah suatu respons protektif yang ditujukan untuk menghilangkan penyebab awal jejas sel serta membuang sel dan jaringan nekrotik yang diakibatkan oleh kerusakan sel

INFLAMASI AKUTMerupakan respon segera dan dini terhadap jejas yang dirancang untuk mengirimkan leukosit ke tempat jejasBerlangsung relatif singkat dari beberapa menit sampai beberapa hariDitandai dengan eksudasi cairan dan protein plasma serta akumulasi leukosit neutrofilik yang menonjol

Memiliki dua komponen utama :Perubahan vesikular : perubahan dalam kaliber pembuluh darah yang mengakibatkan peningkatan aliran darah (vasodilatasi) dan perubahan struktural yang memungkinkan protein plasma untuk meninggalkan sirkulasi (peningkatan permeabilitas vaskular)Berbagai kejadian yang terjadi pada sel : emigrasi leukosit dari mikrosirkulasi dan akumulasinya di fokus jejas (rekrutmen dan sktivasi selular)

menentukan 3 dari 5 tanda lokal inflamasi akut : panas (kalor), merah (rubor), dan pembengkakan (tumor)Nyeri (dolor) dan hilangnya fungsi (funcio laesa) terjadi akibat perluasan mediator dan kerusakan yang diperantai leukosit

*

PERUBAHAN VASKULAR

Perubahan pada kaliber dan aliran pembuluh darahSetelah vasokontraksi sederhana (beberapa detik) vasodilatasi anteriol peningkatan aliran darah dan penyumpatan lokal (hiperemia) pada aliran darah selanjutnyatimbulnya warna merah (rubor) dan hangat (kalor)Mikrovaskulatur menjadi lebih permeabelmasuknya cairan kaya protein kedalam jaringan ekstravaskulersel darah merah menjadi lebih terkonsentrasi dengan baik meningkatkan viskositas darah dan memperlambat sirkulasi.

Secara mikroskopis perubahan ini digambarkan oleh dilatasi pada sejumlah pembuluh darah kecil yang dipadati oleh eritrosit. Proses ini dinamakan stasis

*

Saat terjadi stasis, leukosit (terutama neutrofil) mulai keluar dari aliran darah dan berakumulasi di sepanjang permukaan endotel pembuluh darah. Proses ini disebut dengan marginasi. Setelah melekat pada endotel leukosit menyelinap diantara sel endotel tersebut dan bermigrasi melewati dinding pembuluh darah menuju jaringan intersisisal

*

Peningkatan permeabilitas vaskularPada tahap awal inflamasi, vasodilatasi arteriol dan aliran darah yang bertambah mengakibatkan tekanan hidrostatik intravaskular dan pergerakan cairan dari kapiler. Cairan ini, yang dinamakan eksudat, pada dasarnya merupakan ultrafiltrat plasma darah dan mengandung sedikit protein. Namun demikian, transudasi segera menghilang dengan meningkatnya permeabilitas vaskular yang memungkinkan pergerakan cairan kaya protein, bahkan sel kedalam interstisium (disebut eksudat). Hilangnya cairan kaya protein ke dalam ruang perivaskular menurunkan tekanan osmotik intravaskular dan meningkatkan tekanan osmotik secara intersisial. Hasilnya adakah mengalirnya air dan ion ke dalam jaringan ekstravaskular, akumulasi cairan ini yang dinamakan edema

*

Inflamasi akut menyebabkan kebocoran selapis endotel melalui sejumlah cara. Arteriol, kapiler, dan venula mengalami hal ini secara berbeda bergantung pada mekanisme yang berperan, serta onset, durasi, volume dan karakterikstik (transudat vs eksudat) cairan yang dihasilkan

Kontraksi sel endotel menimbulkan intercellular gap pada venula : terjadi cepat setelah pengikatan mediator dengan reseptor spesifik dan biasanya berlangsung singkat (15 sampai 30 menit) akibatnya hal ini disebut respon segera sementara (immediate transient response). Hanya sel endotel yang melapisi venula pascakapiler kecil yang mengalami kontraksi

*

Jejas endotel langsung : mengakibatkan kebocoran vaskular dengan menyebabkan nekrosis dan lepasnya sel endotel. Efek ini biasanya terlihat setelah cedera berat (misalnya luka bakar atau infeksi), dan lepasnya sel endotel sering disertai dengan adhesis trombosit dan trombosis. Kebocoran dimulai segera setelah terjadi jejas dan menetap setelah beberapa jam (atau hari) sampai pembuluh yang rusak diperbaiki

Jejas endotel yang bergantung leukosit : terjadi akibat akumulasi leukosit selama respons inflamasi terjadi. Leukosit dapat melepaskan spesies oksigen toksik dan enzim proteolitik, yang kemudian cedera atau lepasnya endotel. Terjadi secara terbatas ditempat pembuluh darah yang leukositnya dapat melekat pada endotel

*

Peningkatan transitosis melalui jalur vesikular intrasel meningkatkan permeabilitas venula, khususnya setelah pajanan terhadap mediator tertentu. Transitosis terjadi melalui kanal kanal yang dibentuk oleh fusi vesikel yang tanpa selubung

Kebocoran dari pembuluh darah baru : pada perbaikan jaringan terjadi pembentukan pembuluh darah baru (angiogenesis), bakal pembuluh darah masih bocor sampai sel endotel yang mengalami proliferasi berdiferensiasi secara memadai untuk membentuk intercellular junction

*

BERBAGAI PERISTIWA YANG TERJADI PADA SEL

urutan kejadian ekstravasasi leukosit dari lumen pembuluh darah ke ruang ekstravaskuler dibagi menjadi :

Marginasi dan rollingAdhesi dan transmigrasi sel endotelMigrasi pada jaringan intertisial terhadap suatu rangsangat kemotaktik

Rolling, adhesi dan transmigrasi diperantarai oleh ikatan molekul adhesi komplementer pada leukosit dan permukaan endotelMediator kimiawi kemoatraktan dan sitokinin tertentu- mempengaruhi proses ini dengan mengatur ekspresi permukaan atau aviditas molekul adhesi

*

Marginasi dan rollingSel darah merah diskoid yang lebih kecil cenderung bergerak lebih cepat daripada sel darah putih sferis yang lebih besar. Akibat pengaruh ini, leukosit terdorong dari sumbu sentral pembuluh darah (tempat leukosit biasanya mengalir) sehingga leukosit mempunyai kesempatan baik untuk berinteraksi dengan sel endotel yang melapisinya. Interaksi ini dibantu dengan meningkatnya permeabilitas vaskular yang terjadi pada inflamasi dini yang menyebabkan cairan keluar dari pembuluh darah dan aliran darah melambatProses akumulasi leukosit di tepi pembuluh darah ini disebut marginasi. Selanjutnya leukosit berguling guling pada permukaan endotel, untuk sementara melekat di sepanjang perjalanan itu. Proses ini dinamakan rolling.

*

Adhesi transien (sementara) dilakukan oleh kelompok molekul selektin. Selektin merupakan reseptor yang dikeluarkan pada leukosit dan endotel yang ditandai dengan adanya ikatan gula tertentuSelektin endotel secara khusus dikeluarkan pada kadar yang rendah atau tidak muncul sama sekali pada sel normal. Selektin diatur setelah adanya rangsangan oleh mediator spesifik. Hal ini menyebabkan derajat spesifitas pengikatan terbatas pada tempat yang mengalami cederaContoh : sel endotel tidak beraktivasi selektin P pada badan weibel palade. Ada pula yang terjadi setelah beberapa menit terpajan mediator misalnya histamin atau trombin

*

Adhesi dan transmigrasiLeukosit akhirnya melekat kuat pada permukaan endotel (adhesi) sebelum merayap di antara sel sel endotel dan melewati membran basalis masuk ke ruang ekstravaskuler (diapedesis)Adhesi kuat ini diperantarai oleh molekul superfamili imunoglobulin pada sel endotel yang berinteraksi pada integrin yang muncul pada permukaan sel leukositIntegrin biasanya muncul pada membran leukosit tetapi tidak melekat pada ligannya yang sesuai sampai leukosit diaktifkan oleh kemotaktik atau rangsangan lainnya (dihasilkan oleh sel endotel atau sel lain ditempat jejas)Hanya integrin yang mengalami perubahan bentuk yang diperlukan untuk memberikan afinitas pengikatan yang tinggi terhadap molekul adhesi endotel

*

Setelah adhesi kuat terjadi pada permukaan endotel, leukosit bertransmigrasi terutama dengan merembes diantara sel pada intercellular junctionPECAM 1 (platelet endothelial cell adhesion molecule 1) merupakan protein yang dominan dalam memperantarai proses ini. Setelah melintasi endhoheliat junction, leukosit menembus membran basalis

*

Ringkasan peristiwa dalam rekrutmen leukosit Aktivasi endotel, meningkatkan pengeluaran ligamen selektin dan ligan selektinRolling leukosit, difasilitasi oleh ikatan selektin pada ligan karbohidrat yang telatif longgarAdhesi kuat, difasilitasi oleh perubahan afinitas integrin terhadap ligan endotel yang diinduksi kemokinTransmigrasi antarsel endotel dengan memanfaatkan interaksi PECAM 1

*

Neutrofil, monosit, eosinofil dan berbagai jenis limfosit menggunakan molekul yang berbeda (namun saling tumpang tindih) untuk rolling dan adhesi. Jenis leukosit yang direkrut tergantung pada sifat rangsangan yang menyerang dan usia peradangan. Oleh karena itu pada sebagian besar inflamasi akut, neutrofil menonjol pada 6-24 jam pertama dan digantikan monosit pada 24-48 jam berikutnyaPola ini dijelaskan dengan pengeluaran secara berurtan molekul adhesi yang berbeda bada dan faktor kemotaktik pada tahap respons inflamasi yang berbeda beda. Selain itu usia neutrofil agak pendek, akan mengalami apoptosis dalam 24-48 jam setelah keluar dari aliran darah, sementara monosit betahan hidup lebih lama dan dapat bertahan dalam jangka waktu lama sebagai makrofag

*

Kemotaksis dan aktivasiSetelah terjadi ekstravasasi dari darah, leukosit bermigrasi menuju tempat jejas mendekati gradien kimiawi pada suatu proses kemotaksis.Kemotaksis merangsang pergerakan. Juga menginduksi respon leukosit lainnya, yang umumnya disebut aktivitas leukosit :

Degranurasi dan sekresi sel lisosom, dan terjadi pembakaran oksidatif melalui aktivitas protein kinase C yang di indugsi oleh DAGProduksi metabolit AA melalui aktifasi fosfolipase A2 yang di induksi oleh kalsium dan DAGModulasi molekul adhesi leukosit melalui peningkatan kalsium intrasel, termasuk peningkatan (atau penurunan) jumlah dan peningkatan (atau penurunan) avinitas

*

Fagositosis dan degranulasiFagositosis dan elaborasi enzim degradatif merupakan dua manfaat utama dari adanya leukosit yang direkrut pada tempat inflamasi. Fagositosis terdiri dari 3 langkah berbeda namun saling berkait

Pengenalan dan perlekatan partikel pada leukosit yang menelanPenelanan, dengan pembentukan vakuola fagositikPembunuhan dan degradasi material yang ditelan

*

Pengenalan dan perlekatan leukosit pada sebagian besar mikroorganisme difasilitasi oleh protein serum yang secara umum disebut opsonin. Opsonin mengikat molekul spesifik pada permukaan mikroba dan selanjutnya memfasilitasi pengikatnya dengan reseptor opsonin spesifik pada leukosit. Opsonin yang terpenting adalah molekul immunoglobin G (IgG) (khususnya bagian Fc molekul), fragmen C3b komplemen, serta tektin yang mengikat karbohidrat plasma (disebut kolektin)

*

Pengikatan partikel teropsonisasi memicu penelanan (engulfment). Selain itu, pengikatan IgG pada FcR menginduksi aktivasi selular yang memacu degradasi mikroga yang ditelan. Pada penelanan pseudopodia diperpanjang mengelilingi objek, sampai akhirnya membentuk vakuola fagositik. Membran vakuola kemudian berfusi dengan membran granula lisosom sehingga terjadi pengeluaran kandungan granula masuk ke dalam fagolisosom dan terjadi degranulasi leukosit

*

Langkah akhir dalam fagositosis mikroba adalah pembunuhan dan degradasi. Pembunuhan mikroba dilakukan sebagian besar oleh spesies oksigen reaktif. Fagositosis merangsang suatu pembakaran oksidatif yang ditandai dengan peningkatan konsumsi oksigen tiba tiba, katabolisme glikogen (glikogenolisis), peningkatan oksidasi gula, dam produksi metabolit oksigen reaktifPembentukan metabolit oksigen terjadi karena aktivasi cepat suatu NADPH dan selama prosesnya mengubah oksigen menjadi ion superoksida. Superoksida kemudian diubah menjadi hidrogen peroksidaJumlah hidrogen peroksida umumnya tidak cukup untuk membunuh. Lisosom neutrofil (granula azurofilik) mengandung enzim mieloperoksidae (MPO) dan dengan halida seperti Cl menghasilkan radikal hipoklorat

*

2O2 + NADPH NADPH oksidase 2O2- + NADP+ + H+O2- + H+ H2O2H2O2 + Cl- mieloperoksidase(MPO) HOCL + OH-

HOCL merukapan oksidan dan anti mikroba yanga sangat kuat (NaOCL adalah bahan aktif dalam pemutih klorin) yang membunuh bakteri melalui halogenasi atau dengan peroksidasi protein dan lipid

H2O2 H2O + O2Pembakaran oksigen membuat H2O2 terurai menjadi air dan O2

*

MEDIATOR KIMIAWI INFLAMASI

Mediator dapat bersirkulasi di dalam plasma (khususnya disintesis oleh hati) atau dapat dihasilkan secara lokal oleh sel di tempat terjadinya inflamasi. Mediator yang berasal dari plasma (komponen, kinin, faktor koagulasi). Mediator yang berasal dari sel normalnya yang disekresi pada saat aktivasi (misalnya histamin dalam sel mast) atau disintesis secara de novo sebagai respons terhadap rangsangSebagian besar mediator menginduksi efeknya dengan berikatan pada reseptor spesifik pada sel targetMediator dapat merangsang sel target untuk melepas molekul efektor skunder

*

Mediator hanya dapat bekerja pada satu atau sangat mempunyai sedikit target atau dapat mempunyai aktivitas luas. Terdapat perbedaan hasil tergantung jenis sel yang dipengaruhi Fungsi mediator umumnya diatur secara ketat. Sekali teraktivasi dan dilepaskan dari sel sebagian besar mediator cepat rusak / hilangAlasan utama check dan balance adalah bahwa sebagian besar mediator memiliki potensi untuk menyebabkan efek yang berbahaya

*

Amina vasoaktifHistamin tersebar luas di dalam jaringan terutama di sel must yang berdekatan dengan pembuluh darah. Histamin tersimpan dalam granula sel mast dan dilepaskan sebagai respon terhadap rangsang : 1. cedera fisik (trauma atau panas) 2. reaksi imun yang menyebabkan pengikatan antibodi

NeuropeptidaNeuropeptida dapat menginisiasi respon radang; neuropeptida merupakan protein kecil yang dapat mentransmisikan sinyal nyeri

*

Protease plasmaTiga faktor yang saling terkait : kinin, sistem pembekuan, dan komplemenFaktor hageman (juga dikenal sebagai faktor XII pada kaskade koagulasi intristik) merupakan protein yang disintesis oleh hati yang bersirkulasi dalam bentuk inaktif sampai bertemu dengan kolagen, membran basalis atau trombosit beraktivasiSistem kinin menghasilkan kinin vasoaktifSistem pembekuan menginduksi aktivasi trombin, fibrinopeptida dan faktor X semuanya dengan bahan peradangan. Sistem fibrinolisis, menghasilkan plasmin dan mendegrasi trombinSistem komplementer menghasilkan anafilatokdin C3a dan C5a

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*