GenetikaGenetika

Zeti HarriyatiZeti Harriyati

Lingkup Genetika Lingkup Genetika KesehatanKesehatan

SitogenetikaSitogenetika Genetika molekulGenetika molekul Genetika biokimiaGenetika biokimia Genetika klinikGenetika klinik Epidemiologi Epidemiologi

genetikagenetika ImunogenetikaImunogenetika Genetika Genetika

perkembanganperkembangan Genetika populasiGenetika populasi

Struktur DNAStruktur DNA Unit monomerik as. Nukleat Unit monomerik as. Nukleat nukletida nukletida 1 nukleotida tdd: sbh basa nitrogen, sbh gula deoksiribosa 1 nukleotida tdd: sbh basa nitrogen, sbh gula deoksiribosa

(DNA)/ribosa (RNA) dan sbh fosfat(DNA)/ribosa (RNA) dan sbh fosfat DNA DNA basa purin : A, G dan basa pirimidin : C, T basa purin : A, G dan basa pirimidin : C, T RNA RNA basa purin : A, G dan basa pirimidin : U,T basa purin : A, G dan basa pirimidin : U,T DNA bf/ sbg bhn genetik utk selDNA bf/ sbg bhn genetik utk sel Sel prokariot Sel prokariot tdk mpny sist membran internal tdk mpny sist membran internal DNA DNA

tdk dpt dipshkan dr materi sel lain.tdk dpt dipshkan dr materi sel lain. Sel eukariot Sel eukariot DNA terltk dlm inti, dipisahkan dr DNA terltk dlm inti, dipisahkan dr

sitoplasma o/ selubung inti.sitoplasma o/ selubung inti. Jembatan yg mhub 1 nukleotida dg nukleotida lain Jembatan yg mhub 1 nukleotida dg nukleotida lain

(polinukleotida) (polinukleotida) 3’fosfodiester sampai 5’ fosfodiester 3’fosfodiester sampai 5’ fosfodiester Basa nitrogen tdk terlibat dlm pbtkan rangka gula-Basa nitrogen tdk terlibat dlm pbtkan rangka gula-

fosfat,shg dpt berinteraksi dg basa lain/dg proteinfosfat,shg dpt berinteraksi dg basa lain/dg protein

Pertama kali Pertama kali diselidiki diselidiki Wilkins, Wilkins, 19531953

Watson & Watson & Crick Crick

DNA

Perkembangan genetika Perkembangan genetika kedokteran modern (1)kedokteran modern (1)

1900: Correns, De 1900: Correns, De Vries & Tschermak Vries & Tschermak menemukan menemukan kembali hukum kembali hukum MendelMendel

1953: Watson & 1953: Watson & Crick menemukan Crick menemukan struktur DNAstruktur DNA

1970: Penemuan 1970: Penemuan teknologi teknologi rekombinasi DNArekombinasi DNA

1977: Sanger & 1977: Sanger & Gilbert menemukan Gilbert menemukan cara menentukan cara menentukan urutan DNAurutan DNA

Watson & Crick : DNA 1. DNA 2 buah rantai

polynukleotida yang panjang, yg arahnya berlawanan satu sama lain Double helix

2. Kedua rantai dihubungkan ikatan Hidrogen

3. Pasangan basa : Purin : A = T Pirimidin : G = C

Struktur DNAStruktur DNA

Basa nitrogen gula pentosa gugus fosfat deoksi

DNA molekul yang dibangun oleh basa DNA molekul yang dibangun oleh basa nukleotida, fosfat dan gula nukleotida, fosfat dan gula

deoksiribosa…………deoksiribosa…………

Ribbon model Partial chemical structure Computer model

Hydrogen bond

ASAM INTI ASAM INTI

Terdiri dari : 2 macam :Terdiri dari : 2 macam : Fosfat 1. DNA (Fosfat 1. DNA (Deoksiribo Deoksiribo

Nukleat Acid)Nukleat Acid)

Gula 2. RNA (Gula 2. RNA (Ribo Nukleat Ribo Nukleat Acid)Acid)

Basa nitrogenBasa nitrogen

Disebut : Asam NukleatDisebut : Asam Nukleat

- disintesa didalam inti sel- disintesa didalam inti sel

- beberapa organel - beberapa organel mitokondria & mitokondria & plastidplastid

Perbedaan DNA dengan RNA :Perbedaan DNA dengan RNA :

DNA DNA RNARNA

1.1. Letak dlm selLetak dlm sel Nukleus Nukleus SitoplasmaSitoplasma2.2. Susunan molSusunan mol Satu pasang Satu pasang TunggalTunggal3.3. GulaGula Deoksiribosa Deoksiribosa RibosaRibosa4.4. Basa organikBasa organik Timin Timin UrasilUrasil5.5. FungsiFungsi Informasi genetik Informasi genetik

SintesaSintesa

proteinprotein6. Enzim6. Enzim DNA-ase DNA-ase RNA-aseRNA-ase

Polimer nukleotida beruntai tunggalPolimer nukleotida beruntai tunggal Basa : Purin Basa : Purin Adenin – Guanin Adenin – Guanin

Pirimidin Pirimidin Urasil – Citosin Urasil – Citosin Macamnya :Macamnya :

RNAr RNAr dalam ribosa dalam ribosaRNAm RNAm membawa informasi genetik membawa informasi genetik

dari inti ke sitoplasmadari inti ke sitoplasmaRNAt RNAt membawa asam amino dalam membawa asam amino dalam

sintesa proteinsintesa protein

RNA

Purin dan PirimindinPurin dan Pirimindin

Pirimidin Pirimidin

3 basa pirimidin utama :3 basa pirimidin utama :SitosinSitosinTimin Timin Urasil Urasil

SelSel

Sintesis DNASintesis DNA

Sintesis DNA Sintesis DNA berlangsung melalui berlangsung melalui prs replikasi.prs replikasi.

Slm replikasi, tiap Slm replikasi, tiap untai DNA induk berf/ untai DNA induk berf/ sbg cetakan utk sbg cetakan utk sintesis sebuah untai sintesis sebuah untai yg bsft komplementeryg bsft komplementer

Setiap mol DNA yg Setiap mol DNA yg dibtk mll replikasi dibtk mll replikasi mengandung satu mengandung satu untai induk yg utuh untai induk yg utuh dan satu untai yg baru dan satu untai yg baru disintesisdisintesis

Ekspresi GenEkspresi Gen

Dlm mempelajari ekspresi gen, kita hrs Dlm mempelajari ekspresi gen, kita hrs tahu dahulu apa maksud-tujuan dari tahu dahulu apa maksud-tujuan dari replikasi, transkripsi dan translasi.replikasi, transkripsi dan translasi.

Replikasi terjadi dg maksud-tujuan untuk Replikasi terjadi dg maksud-tujuan untuk mewariskan sifat-sifat yang dimiliki kpd mewariskan sifat-sifat yang dimiliki kpd turunannyaturunannya

Transkripsi dan translasi tjd dg maksud-Transkripsi dan translasi tjd dg maksud-tujuan untuk membentuk protein2 yang tujuan untuk membentuk protein2 yang dibutuhkan oleh organisme hidupdibutuhkan oleh organisme hidup

Ekspresi genEkspresi gen

Setelah replikasi, sel akan dpt Setelah replikasi, sel akan dpt membelah dan mewariskan sifat yg membelah dan mewariskan sifat yg dimiliki ke sel-sel anak. dimiliki ke sel-sel anak.

Adanya mutasi dapat mybbkan Adanya mutasi dapat mybbkan perubahan bhn genetikperubahan bhn genetik

Proses sintesa protein Proses sintesa protein

Translasi : Sintesis Translasi : Sintesis ProteinProtein

Translasi adalah suatu mekanisme utk sintesis Translasi adalah suatu mekanisme utk sintesis protein dibawah arahan mRNA. Selama proses protein dibawah arahan mRNA. Selama proses ini, urutan nukleotida dari mRNA akan ini, urutan nukleotida dari mRNA akan diterjemahkan dalam urutan asam amino-asam diterjemahkan dalam urutan asam amino-asam amino dari protein.amino dari protein.

Pada proses translasi melibatkan sejumlah besar Pada proses translasi melibatkan sejumlah besar reaksi kimia, penambahan asam nukleat dan reaksi kimia, penambahan asam nukleat dan protein. Salah satu yg terlibat dalam prs ini protein. Salah satu yg terlibat dalam prs ini adalah ribosom.adalah ribosom.

Ribosom merupakan mesin dasar dalam proses Ribosom merupakan mesin dasar dalam proses translasi.translasi.

Sejumlah besar ribosom terlibat dalam katalis Sejumlah besar ribosom terlibat dalam katalis reaksi berantai suatu asam amino menjadi reaksi berantai suatu asam amino menjadi protein, sesuai dengan urutan spesifik dari protein, sesuai dengan urutan spesifik dari mRNAmRNA

TranslasiTranslasi

Mutasi DNAMutasi DNA Mutasi adalah perubahan pd urutan nukleotida Mutasi adalah perubahan pd urutan nukleotida

pd molekul DNA atau akibat kesalahan selama pd molekul DNA atau akibat kesalahan selama replikasi yg tdk dpt diperbaiki. replikasi yg tdk dpt diperbaiki.

Perubahan ini sangat jarang terjadi namun dapat Perubahan ini sangat jarang terjadi namun dapat memberikan keragaman genetikmemberikan keragaman genetik

Perubahan basa dpt tjd sbg perubahan transisi Perubahan basa dpt tjd sbg perubahan transisi dan transversi.dan transversi.

Perubahan transisi contohnya suatu pirimidin Perubahan transisi contohnya suatu pirimidin berubah menjadi pirimidin lain (Tberubah menjadi pirimidin lain (T C) atau suatu C) atau suatu purin mjd purin lain (A purin mjd purin lain (A G) G)

Perubahan transversi contohnya suatu pirimidin Perubahan transversi contohnya suatu pirimidin berubah menjadi purin atau sebaliknyaberubah menjadi purin atau sebaliknya

Bila suatu urutan nukleotida dari gen Bila suatu urutan nukleotida dari gen mengandung mutasi ditranskripsi ke dalam suatu mengandung mutasi ditranskripsi ke dalam suatu molekul RNA, maka molekul RNA ini kelak akan molekul RNA, maka molekul RNA ini kelak akan mempunyai perubahan basa pelengkap pd mempunyai perubahan basa pelengkap pd tempat yg sesuai ini.tempat yg sesuai ini.

Perubahan transisi contohnya suatu pirimidin Perubahan transisi contohnya suatu pirimidin berubah menjadi pirimidin lain (Tberubah menjadi pirimidin lain (T C) atau suatu C) atau suatu purin mjd purin lain (A purin mjd purin lain (A G) G)

Perubahan transversi contohnya suatu pirimidin Perubahan transversi contohnya suatu pirimidin berubah menjadi purin atau sebaliknyaberubah menjadi purin atau sebaliknya

Bila suatu urutan nukleotida dari gen mengandung Bila suatu urutan nukleotida dari gen mengandung mutasi ditranskripsi ke dalam suatu molekul RNA, mutasi ditranskripsi ke dalam suatu molekul RNA, maka molekul RNA ini kelak akan mempunyai maka molekul RNA ini kelak akan mempunyai perubahan basa pelengkap pd tempat yg sesuai iniperubahan basa pelengkap pd tempat yg sesuai ini

Menurut lokasi, DNA dpt Menurut lokasi, DNA dpt ditemukan diditemukan di1.1. Inti Inti DNA inti dlm sel didistribusikan di DNA inti dlm sel didistribusikan di

antara 23 ps kromosom yg tda 22 antara 23 ps kromosom yg tda 22 kromosom autosom dan 1 kromosom sex kromosom autosom dan 1 kromosom sex (XX/XY). Kurang 10 %, DNA inti (XX/XY). Kurang 10 %, DNA inti mengkode gen yg fungsional (“coding mengkode gen yg fungsional (“coding region”)region”) protein, sisanya tda kode yg protein, sisanya tda kode yg tdk berarti atau blm diketahui (“non tdk berarti atau blm diketahui (“non coding region”). Segmen gen yg m’kode coding region”). Segmen gen yg m’kode protein protein ekson dan yg segmen gen tdk ekson dan yg segmen gen tdk ada arti ada arti intron intron

2.2. MitokondriaMitokondria mtDNA. Mengandung 13 mtDNA. Mengandung 13 gen utk sintesis enzim pernafasan dan gen utk sintesis enzim pernafasan dan mempunyai tk mutasi yg tinggi. Kelainan mempunyai tk mutasi yg tinggi. Kelainan mitokondria diturunkan oleh ibumitokondria diturunkan oleh ibu

Mutasi DNAMutasi DNA

Normal Pro Gln Trp Ser Arg HisNormal Pro Gln Trp Ser Arg His

““wild type” 5’.. CCA CAG UGG AGU CGA CAU wild type” 5’.. CCA CAG UGG AGU CGA CAU U..3’U..3’

Mutasi 5’.. CCA CAG UGG Mutasi 5’.. CCA CAG UGG AAAG UCG ACA AG UCG ACA U ..3’U ..3’

Frameshift Frameshift Pro Gln Trp Lys Ser ThrPro Gln Trp Lys Ser Thr

Insersi/delesi 3 nukleotidaInsersi/delesi 3 nukleotida

Met Phe Gly Kodon stopMet Phe Gly Kodon stop

“ “ wild type” 5’..AUG UUU GGC UAA ..3’wild type” 5’..AUG UUU GGC UAA ..3’

Mutasi 5’..AUG Mutasi 5’..AUG AAGAAG UUU GGC UAA ..3’ UUU GGC UAA ..3’

Met Lys Phe Gly Kodon stopMet Lys Phe Gly Kodon stop

Patologi genetika dpt dibgPatologi genetika dpt dibg

1.1. Kelainan kromosomKelainan kromosom

1.1. Defek pada gen dan tdk dpt dilihat pd Defek pada gen dan tdk dpt dilihat pd analisis kromosom, ttp dpt dianalisis dr analisis kromosom, ttp dpt dianalisis dr family tree atau pemeriksaan biokimia-family tree atau pemeriksaan biokimia-biologi molekuler biologi molekuler dikenal sbg pnykt dikenal sbg pnykt akibat defek gen tunggal akibat defek gen tunggal mutasi : mutasi : * autosomal dominan* autosomal dominan* autosomal resesif* autosomal resesif* X-linked dominan* X-linked dominan* X- linked resesif* X- linked resesif

Mutasi DNAMutasi DNA.. Mutasi dpt kelompokkan dlmMutasi dpt kelompokkan dlm1.1. Mutasi titik (“point mutation”) tjd bila hanya satu basa pd DNA yg Mutasi titik (“point mutation”) tjd bila hanya satu basa pd DNA yg

mengalami perubahan dan mengakibatkan perubahan satu basa pd mengalami perubahan dan mengakibatkan perubahan satu basa pd kodon mRNAkodon mRNA

2.2. Mutasi insersi/sisipan tjd bila satu atau lebih nukleotida ditambahkan ke Mutasi insersi/sisipan tjd bila satu atau lebih nukleotida ditambahkan ke DNA. Bila insersi tdk menimbulkan kodon stop, dpt dihslkan prot dg DNA. Bila insersi tdk menimbulkan kodon stop, dpt dihslkan prot dg jmlh AA lbh dr normal.jmlh AA lbh dr normal.

3.3. Mutasi delesi/penghilangan tjd bila satu atau lbh nukleotida dikeluarkan Mutasi delesi/penghilangan tjd bila satu atau lbh nukleotida dikeluarkan dari DNA. Bila delesi tdk mempengaruhi kodon start atau kodon stop, dari DNA. Bila delesi tdk mempengaruhi kodon start atau kodon stop, dpt dihslkan prot dg jmlh AA lbh sdkt dr normaldpt dihslkan prot dg jmlh AA lbh sdkt dr normal

4.4. Mutasi “fragmeshift”/pergeseran tjd bila jmlh nukleotida yg diinsersikan Mutasi “fragmeshift”/pergeseran tjd bila jmlh nukleotida yg diinsersikan atau didelesikan bukan kelipatan 3 shg tjd pergeseran kerangka.atau didelesikan bukan kelipatan 3 shg tjd pergeseran kerangka.

Mutasi titik dpt dibg mjd :Mutasi titik dpt dibg mjd :1.1. ““silent mutation” silent mutation” apabila mutasi tsb tdk mempengaruhi urutan AA apabila mutasi tsb tdk mempengaruhi urutan AA

protein. Cth perubahan CGprotein. Cth perubahan CGA A mjd CGmjd CGGG. Kedua kodon ini adalah . Kedua kodon ini adalah menentukan AA arginin.menentukan AA arginin.

2.2. ““missense mutation” missense mutation” bila mutasi menyebabkan 1 AA digantikan oleh 1 bila mutasi menyebabkan 1 AA digantikan oleh 1 AA lain. Cth perubahan kodon CAA lain. Cth perubahan kodon CGGA utk arginin dengan CA utk arginin dengan CCCA utk prolin.A utk prolin.

3.3. ““nonsense mutation” nonsense mutation” bila mutasi ini menyebabkan penghenteian bila mutasi ini menyebabkan penghenteian sintesis polipeptida lebih awal dari seharusnya. Cth perubahan kodon sintesis polipeptida lebih awal dari seharusnya. Cth perubahan kodon CCGA utk arginin dengan kodon GA utk arginin dengan kodon UUGA yang merupakan kodon stopGA yang merupakan kodon stop

Istilah kelainan dlm Istilah kelainan dlm biokimia-biologi biokimia-biologi

molekulermolekulerHomozigot dan heterozigot Homozigot dan heterozigot dua dua

gen pd tempat yg sama (identical gen pd tempat yg sama (identical place/locus) pd spasang kromosom place/locus) pd spasang kromosom allel. Individu dg allel sama pd allel. Individu dg allel sama pd lokus tertentu lokus tertentu homozigot, bila homozigot, bila allel td identik allel td identik heterozigot heterozigot

Dominan dan resesif Dominan dan resesif bila hanya 1 bila hanya 1 kopi allel abnormal diperlukan utk kopi allel abnormal diperlukan utk mengekspresikan pnyk genetik mengekspresikan pnyk genetik dominan, jk dua kopi abnormal dr dominan, jk dua kopi abnormal dr gen yg berpsg diperlukan utk gen yg berpsg diperlukan utk mengekspresikan pnyk mengekspresikan pnyk genetik/kelainan genetik/kelainan resesif resesif

Jenis Kelainan GenetikaJenis Kelainan Genetika Kelainan gen tunggal:Kelainan gen tunggal:

* Dominan/resesif/terangkai-X* Dominan/resesif/terangkai-X * Pola pewarisan khas* Pola pewarisan khas

* Dikenal sekitar 4000* Dikenal sekitar 4000 Kelainan kromosom:Kelainan kromosom:

* Kelainan numerik (jml kromosom tdk * Kelainan numerik (jml kromosom tdk normal) normal)

* Kelainan struktur (ada delesi atau * Kelainan struktur (ada delesi atau inversi pd inversi pd

kromosom)kromosom)* Di USA 7/1000 kelahiran* Di USA 7/1000 kelahiran

Kelainan multifaktor:Kelainan multifaktor:* Interaksi antara faktor genetika dan * Interaksi antara faktor genetika dan

lingkunganlingkungan* Tidak tampak pola pewarisan khas* Tidak tampak pola pewarisan khas

Ciri Penyakit GenetikaCiri Penyakit Genetika

Umumnya penyakit itu Umumnya penyakit itu ditemukan pada lebih dari ditemukan pada lebih dari seorang anggota keluargaseorang anggota keluarga

Penderita sering berasal dari Penderita sering berasal dari suatu daerah terpencil dengan suatu daerah terpencil dengan banyak perkawinan antar banyak perkawinan antar keluargakeluarga

Beban Penyakit GenetikaBeban Penyakit Genetika

Harper (1988): Harper (1988):

* * 1/30 dari semua kehamilan dapat 1/30 dari semua kehamilan dapat menghasilkan anak dengan kelainan menghasilkan anak dengan kelainan kongenitalkongenital

* * Pada usia 25 th. angka bahaya Pada usia 25 th. angka bahaya menjadi menjadi 1/251/25

* * 5 % orang berusia , 25 th. 5 % orang berusia , 25 th. mengemban mengemban suatu kelainan genetikasuatu kelainan genetika

Kemungkinan kelahiran Kemungkinan kelahiran anak dengan cacat anak dengan cacat

kongenitalkongenitalJenis kelainanJenis kelainan

Ada kelainanAda kelainan Kelainan beratKelainan berat Ada kelainan pada sepupu atau Ada kelainan pada sepupu atau

orang tuaorang tua Abortus spontanAbortus spontan Lahir matiLahir mati Kematian perinatal Kematian perinatal Kematian tahun pertamaKematian tahun pertama Pasangan mandulPasangan mandul

FrekuensFrekuensii

1/301/301/501/501/301/301/81/8

1/1251/1251/1501/1501/2001/2001/101/10

Frekuensi kelainan genetika Frekuensi kelainan genetika pada usia di bawah 25 pada usia di bawah 25

tahuntahunJenis kelainanJenis kelainan

Gen tunggalGen tunggal Otosom dominanOtosom dominan Otosom resesifOtosom resesif Terangkai-XTerangkai-X

KromosomKromosom MultifaktorMultifaktor

KongenitalKongenital Non-kongenitalNon-kongenital

Lain-lainLain-lain

FrekuensiFrekuensi0.360.360.140.14

0.170.17

0.050.05

0.190.19

4.704.702.302.30

2.402.40

0.120.12

Pola Pewarisan Gen TunggalPola Pewarisan Gen Tunggal

Mc Kusick (1990):Mc Kusick (1990):Dikenal 4,500 lokus atau 5 - 10 Dikenal 4,500 lokus atau 5 - 10

persen jumlah gen manusiapersen jumlah gen manusiaPola penyebaran tergantung Pola penyebaran tergantung

dari:dari:Apakah otosom atau kromosom sexApakah otosom atau kromosom sexApakah gen dominan atau resesifApakah gen dominan atau resesif

Pola Pewarisan Otosom Pola Pewarisan Otosom DominanDominan

Laki-laki atau perempuan Laki-laki atau perempuan dapat terkenadapat terkena

Ada orang tua yang juga Ada orang tua yang juga terkenaterkena

Kira-kira 50 % anak seorang Kira-kira 50 % anak seorang penderita akan terkenapenderita akan terkena

Pola Pewarisan Otosom Pola Pewarisan Otosom ResesifResesif

Laki-laki atau perempuan dapat Laki-laki atau perempuan dapat terkenaterkena

Saudara kandung mungkin ada Saudara kandung mungkin ada yang terkena, tetapi anggota yang terkena, tetapi anggota keluarga jauh umumnya tidak keluarga jauh umumnya tidak terkenaterkena

Ada konsanguinitas pada orang Ada konsanguinitas pada orang tuatua