AnalgetikaAnalgetika--antipyretika a antipyretika a NSAIDsNSAIDsMilan SovaMilan Sova

OsnovaOsnova

1.1. SystSystéém m EikosanoidEikosanoidůů2.2. AnalgetikaAnalgetika--antipyretikaantipyretika

1.1. ParacetamolParacetamol2.2. MetmizolMetmizol

3.3. Kyselina Kyselina acetylsalicylovacetylsalicylováá4.4. NesteroidnNesteroidníí antirevmatika (antirevmatika (antiflogistikaantiflogistika))

1.1. VVššeobecneobecnéé informace, rozdinformace, rozděělenleníí2.2. Kyselina Kyselina acetylsalicylovacetylsalicylováá3.3. COX neselektivnCOX neselektivníí4.4. COX II preferenCOX II preferenččnníí5.5. COX II selektivnCOX II selektivníí

SpoleSpoleččnnéé vlastnostivlastnosti

►► ÚÚččinek:inek:1.1. Analgetický (CNS a PNS)Analgetický (CNS a PNS)2.2. Antipyretický (CNS)Antipyretický (CNS)3.3. AntiflogistickýAntiflogistický (inhibice tvorby PG, s (inhibice tvorby PG, s

vyjvyjíímkoumkou paracetamoluparacetamolu))

1. Syst1. Systéém m EikosanoidEikosanoidůů

►► DerivDerivááty kyseliny ty kyseliny arachidonovarachidonovéé►► Enzymy: Enzymy: cyklooxygencyklooxygenáázyzy, , lipoxygenlipoxygenáázyzy►► 4 r4 růůznznéé skupiny:skupiny:1.1. ProstaglandinyProstaglandiny2.2. ProstacyklinProstacyklin3.3. TromboxanyTromboxany4.4. leukotrienyleukotrieny

ProstaglandinyProstaglandiny II

►► SyntSyntéézaza-- enzym enzym cyklooxygencyklooxygenáázaza►► SubtypySubtypy::1.1. COX ICOX I→→trvale aktivntrvale aktivníí, p, přříítomna v mnoha tomna v mnoha

typech buntypech buněěk (napk (napřř. . žžaludealudeččnníí sliznice)sliznice)2.2. COX IICOX II→→indukovanindukovanáá medimediáátorytory zzáánněětutu

ProstaglandinyProstaglandiny++prostacyklinprostacyklin

1.1. PGE2PGE2-- hyperalgeziehyperalgezie2.2. PGD2PGD2-- v v žžíírných burných buňňkkááchch3.3. PGF2PGF2αα-- vazdodilatacevazdodilatace4.4. TxA2TxA2-- vazokonstrikcevazokonstrikce, agregace desti, agregace destiččekek5.5. PGI2PGI2-- prostacyklinprostacyklin, , vazodilatacevazodilatace, , inhibinhib. .

Agregace destiAgregace destiččekek

LeukotrienyLeukotrieny

►►Enzym Enzym lipoxygenlipoxygenáázaza►►LeukotrienLeukotrien C4, D4, E4C4, D4, E4-- zvýzvýššenenáá permeabilitapermeabilitakapilkapiláár, r, bronchospasmusbronchospasmus

►►LeukotrienLeukotrien B4B4-- chemotaxe, adheze chemotaxe, adheze leukocytleukocytůů

2. Analgetika2. Analgetika-- antipyretikaantipyretika

►►2.1 Paracetamol2.1 Paracetamol►►2.2 2.2 MetamizolMetamizol

ParacetamolParacetamol

►► „„ParalenParalen, , PanadolPanadol……..““►► AcetaminofenAcetaminofen►► AktivnAktivníí derivderiváát t fenacetinufenacetinu

►► Uveden na trh v 50. Uveden na trh v 50. letech 20. stolletech 20. stol

ÚÚččinekinek

►►Inhibice COXInhibice COX►►Vysoce selektivnVysoce selektivníí pro COXpro COX--IIII►►Analgetický a antipyretický Analgetický a antipyretický úúččinekinek►►Slabý Slabý antiflogistickýantiflogistický úúččinekinek►►NeovlivNeovlivňňuje produkci uje produkci prokoagulaprokoagulaččnnííchchtromboxantromboxanůů

►►OvlivnOvlivněěnníí endogennendogenníího ho kanabinoidnkanabinoidnííhohosystsystéémumu

Metabolismus IMetabolismus I

►►JJáátratra-- 3 cesty eliminace3 cesty eliminace►►NejdNejdůůleležžititěějjšíší jsou:jsou:►►GlucuronidizaceGlucuronidizace a konjugace s a konjugace s glutathionemglutathionem

Metabolismus IIMetabolismus II

IndikaceIndikace

►►WHO indikace lWHO indikace lééččby nekomplikovaných by nekomplikovaných febrilnfebrilníích stavch stavůů s teplotou 38,5s teplotou 38,5°°C a vC a víícece

►►LLééččba rba růůzných druhzných druhůů bolestibolesti►►BezpeBezpeččný u dný u děěttíí, v t, v těěhotenstvhotenstvíí

NeNežžáádoucdoucíí úúččinkyinky

►►VzVzáácncněě alergickalergickéé reakcereakce►►NespecifickNespecifickéé NNÚÚ-- nauzea, zvracennauzea, zvraceníí, pr, průůjmyjmy……

Intoxikace Intoxikace paracetamolemparacetamolem

►►NejNejččastastěějjšíší ppřřííččinou akutninou akutníího jaternho jaterníího ho selhselháánníí v USA, Velkv USA, Velkéé britbritáániinii

►►VyVyččerperpáánníí ––SH skupin pSH skupin přři di dáávkvkáách vych vyššíšších ch nenežž 8g.8g.

►►Kumulace Kumulace toxtox. metabolismu, . metabolismu, hepatotoxicitahepatotoxicita►►AntidotumAntidotum-- acetylcysteinacetylcystein►►ČČasto souasto souččasnasnáá intoxikace alkoholemintoxikace alkoholem

MetamizolMetamizol

►► „„AlgifenAlgifen, , NovalginNovalgin““►► Uveden na trh v roce Uveden na trh v roce 19221922

►► Silný analgetický a Silný analgetický a antipyretický antipyretický úúččinekinek

►► Ve vysokých dVe vysokých dáávkvkáách ch spasmolytický spasmolytický úúččinekinek

NNÚÚ metamizolumetamizolu

►►AlergickAlergickéé reakce s poklesem krevnreakce s poklesem krevníího tlakuho tlaku►►Velmi vzVelmi vzáácncněě agranulocytagranulocytóózaza

3. Kyselina 3. Kyselina acetylsalycilovacetylsalycilováá

►► Aspirin, Aspirin, AcylpirinAcylpirin, ASA, ASA►► DerivDeriváát kyseliny t kyseliny salycilovsalycilovéé (vrbov(vrbováákkůůra)ra)

►► 18971897-- firma Bayerfirma Bayer►► RoRoččnníí svsvěětovtováá spotspotřřeba eba cca. 40000 tuncca. 40000 tun

Mechanismus Mechanismus úúččinkuinku►►IreverzibilnIreverzibilníí inaktivaceinaktivace COXCOX

IndikaceIndikace

►► Antipyretikum, Antipyretikum, analgetikum (0,5analgetikum (0,5--1 1 mg/d)mg/d)

►► AntiflogistikumAntiflogistikum-- llééččba ba revmatickrevmatickéé horehoreččky, ky, revmatoidnrevmatoidníí artritidyartritidy……nutnnutnéé vysokvysokéé ddáávky vky (5(5--8 g/d)8 g/d)

►► AntiagregaAntiagregaččnníí llééččbaba--úúččinek trvinek trváá cca 7 dncca 7 dníí--100 mg/d100 mg/d

PouPoužžititíí u nestabilnu nestabilníí angangííny ny pectorispectoris II

PouPoužžititíí u nestabilnu nestabilníí angangííny ny pectorispectoris IIII

NNÚÚ aspirinuaspirinu

►►CentrCentráálnlníí NNÚÚ: z: záávratvratěě, hu, huččeneníí v uv ušíších, ch, malmaláátnosttnost

►►PoPošškozenkozeníí žžaludealudeččnníí sliznicesliznice►►ZhorZhorššeneníí renrenáálnlnííchch funkcfunkcíí►►„„aspirinovaspirinovéé astmaastma““►►ReyReyůůvv syndromsyndrom

IntoxikaceIntoxikace

►►SalycilismusSalycilismus►►DDáávky vyvky vyššíšší nenežž 10g10g►►HyperpnoeHyperpnoe, poru, poruššeneníí acidobazickacidobazickéérovnovrovnovááhyhy

►►Smrt ochrnutSmrt ochrnutíím dýchacm dýchacíího centraho centra►►Terapie: alkalizace moTerapie: alkalizace moččii-- podpodáánnííhydrogenuhlihydrogenuhliččitanuitanu sodnsodnééhohoforsforsíírovanrovanáá diurdiurééza, za, hemoperfuzehemoperfuze

KontraindikaceKontraindikace

►► KrvKrváácivcivéé stavystavy►► GastritidaGastritida►► VVřředovedováá chorobachoroba

4. Nesteroidn4. Nesteroidníí antirevmatikaantirevmatika

1.1. VVššeobecneobecnéé informace, rozdinformace, rozděělenleníí2.2. COX neselektivnCOX neselektivníí3.3. COX II preferenCOX II preferenččnníí4.4. COX II selektivnCOX II selektivníí

NesteroidnNesteroidníí antirevmatikaantirevmatika

►► NesteroidnNesteroidnííantiflogistikaantiflogistika, NSAID, NSAID

►► Analgetický, Analgetický, antipyretický, antipyretický, antiflogistickýantiflogistický úúččinekinek

RozdRozděělenleníí NSAIDsNSAIDs

1.1. Podle chemickPodle chemickéé strukturystruktury2.2. Podle Podle úúččinkinkůů na COXna COX

Podle chemickPodle chemickéé strukturystruktury

1.1. DerivDerivááty kyseliny ty kyseliny propionovpropionovéé::IbuprofenIbuprofen, , NaproxenNaproxen, , FlurbiprofenFlurbiprofen

2.2. DerivDerivááty kyseliny octovty kyseliny octovéé::IndometacinIndometacin, , DiklofenakDiklofenak

3.3. DerivDerivááty kyseliny ty kyseliny enolovenolovéé ((oxikamyoxikamy))MeloxikamMeloxikam

4.4. CoxibyCoxiby

Podle Podle úúččinku na COXinku na COX

►►COX neselektivnCOX neselektivníí-- IbuprofenIbuprofen, , NaproxenNaproxen, , FlurbiprofenFlurbiprofen, , IndometacinIndometacin, , DiklofenakDiklofenak

►►COX 2 preferenCOX 2 preferenččnníí-- NimesulidNimesulid, , MeloxikamMeloxikam►►COX 2 selektivnCOX 2 selektivníí-- CelecoxibCelecoxib

Indikace Indikace NSAIDsNSAIDs

►►RevmatoidnRevmatoidníí artritidaartritida►►OsteoartritidaOsteoartritida►►MenstruaMenstruaččnníí bolestbolest►►MigrMigréénana►►…………

NeNežžáádoucdoucíí úúččinky Iinky I

►► GastrointestinGastrointestináálnlníí--nauzea, zvracennauzea, zvraceníí, , tvorba vtvorba vřřededůů, krv, krváácenceníí, , prprůůjemjem

NeNežžáádoucdoucíí úúččinky IIinky II

►►RenRenáálnlníí-- retence vody a solretence vody a solíí, hypertenze, hypertenze►►KardiovaskulKardiovaskuláárnrníí-- coxibycoxiby►►BBěěhem them těěhotenstvhotenstvíí-- momožžný uzný uzáávvěěr r ductusductusarteriosusarteriosus

►►MoMožžnnáá fotosenzitizacefotosenzitizace

LLéékovkovéé interakceinterakce

►►ExistujExistujíí se se šširokou irokou šškkáálou llou léékkůů►►NapNapřř.: .: antihypertenivaantihyperteniva, , warfarinwarfarin, ACE , ACE inhibitory, inhibitory, methotrexmethotrexáátt

►►ProblProbléémm-- volný prodej lvolný prodej léékkůů!!

JednotlivJednotlivíí zzáástupci COX stupci COX neselektivnneselektivnííchch

1.1. IbuprofenIbuprofen2.2. DiklofenakDiklofenak3.3. NaproxenNaproxen4.4. IndometacinIndometacin

IbuprofenIbuprofen

►► „„BrufenBrufen, , IbalginIbalgin, , NurofenNurofen…“…“

►► Na WHO Na WHO „„EssentialEssentialdrugdrug listlist““

►► COX neselektivnCOX neselektivníí►► Uveden na trh v 60. Uveden na trh v 60. letechletech

►► Analgetický, Analgetický, antipyretický, antipyretický, antiflogistickýantiflogistický efektefekt

IbuprofenIbuprofen IIII

►► PodPodáánníí p.op.oi.vi.vtopicktopickéé

►► NNÚÚ: stejn: stejnéé jako ostatnjako ostatnííNSAIDsNSAIDs, p, přři ui užžíívváánníívysokých dvysokých dáávek vek zvyzvyššuje riziko KVOuje riziko KVO

DiklofenakDiklofenak

►► Vyvinut koncem 70. let Vyvinut koncem 70. let 20. stol20. stol

►► ÚÚččinek podobný jako inek podobný jako ostatnostatníí NSAIDsNSAIDs

►► Jedno z Jedno z nejnejúúččininěějjšíšíchchNSAIDsNSAIDs

►► Indikace stejnIndikace stejnéé jako u jako u IbuprofenuIbuprofenu

DiklofenakDiklofenak IIII

►► NNÚÚ: stejn: stejnéé jako ostatnjako ostatnííNSAIDsNSAIDs..

NaproxenNaproxen

►► „„AleveAleve, , NalgesinNalgesin““►► V V ČČR mR máálo poulo použžíívanývaný►► Indikace, NIndikace, NÚÚ stejnstejnééjako u ostatnjako u ostatníích ch NSAIDsNSAIDs

►► VzVzáácncněě se objevila se objevila protoporfyrieprotoporfyrie

IndometacinIndometacin

►► „„ElmetacinElmetacin, , EndobeneEndobene““►► VýraznVýrazněějjšíší nenežžáádoucdoucííúúččinkyinky

►► ProjevProjevíí se ase ažž u 40% u 40% pacientpacientůů

NNÚÚ IndometacinuIndometacinu

►►ObtObtíížže tre tráávvííccíího ho úústrojstrojíí►►Bolesti hlavy a zBolesti hlavy a záávratvratěě►►PoPošškozenkozeníí úústnstníí a vagina vagináálnlníí sliznicesliznice►►Poruchy jaternPoruchy jaterníích funkcch funkcíí►►SnSníížženeníí stavu bdstavu bděělostilosti►►SnSníížženeníí plazmatickplazmatickéé aktivity aktivity reninureninu

Indikace Indikace IndometacinuIndometacinu

►► DuctusDuctus arteriosusarteriosuspatenspatens

►► AnkylozujAnkylozujííccííspondylitidaspondylitida

►► RevmatoidnRevmatoidníí artritidaartritida►► OstatnOstatníí druhy artritiddruhy artritid

COX II preferenCOX II preferenččnníí NSAIDsNSAIDs

1.1. NimesulidNimesulid2.2. MeloxikamMeloxikam

NimesulidNimesulid

►► „„AulinAulin, , CoxtralCoxtral, , MesulidMesulid““

►► LLééččba akutnba akutníí bolestibolesti►► LLééččba ba dysmenorheidysmenorhei

NNÚÚ NimesuliduNimesulidu

►►MenMenšíší nenežžáádoucdoucííúúččinky na GITinky na GIT

►► NavNavííc výraznc výrazněějjšíšíhepatotoxicitahepatotoxicita

MeloxikamMeloxikam

►► „„AntrendAntrend, , MelovisMelovis…“…“►► PodobnPodobnéé indikace jako indikace jako ostatnostatníí NSAIDNSAID

►► ÚÚdajndajněě vyvyššíšší prprůůnik do nik do synovisynoviáálnlníí tekutinytekutiny

COX II selektivnCOX II selektivníí NSAIDsNSAIDs

►► Objeveny v roce 1991Objeveny v roce 1991►► NadNaděěje na snje na sníížženeníí GIT GIT nenežžáádoucdoucíích ch úúččinkinkůů

►►MeloxikamMeloxikam byl byl ppřředstupeedstupeňň v posunu v posunu selektivity smselektivity směěrem k rem k COX IICOX II

Studie Studie VIGOR VIGOR –– ShrnutShrnutíí GIT GIT NNÚÚ

†p < 0.001. * p = 0.005.

0

1

2

3

4

5

Confirmed ClinicalUpper GI Events

ConfirmedComplicated

Upper GI Events

All ClinicalGI Bleeding

RR: 0.46†

(0.33, 0.64)

RR: 0.43*(0.24, 0.78)

RR: 0.38†

(0.25, 0.57)

Ra

tes p

er

100

Pa

tie

nt-

Ye

ars

RofecoxibNaproxen

( ) = 95% CI.

Zdroj: Bombardier, et al. N Engl J Med. 2000.

CoxibyCoxiby uvedeny na trh koncem 90. uvedeny na trh koncem 90. letlet

►►RofecoxibRofecoxib►►CelecoxibCelecoxib►►ValdecoxibValdecoxib

►►ZpoZpoččáátku nadtku nadššeneníí, pot, potéé ppřřiiššla rla ráánana

Studie VIGORStudie VIGOR

►►Provedena prof. Provedena prof. BombardieremBombardierem etet alal..►►PorovnPorovnáávváána na úúččinnost a bezpeinnost a bezpeččnost podnost podáánnííNaproxenuNaproxenu a a RofecoxibuRofecoxibu

►►ZjiZjiššttěěn 4x vyn 4x vyššíšší výskyt infarktu myokardu u výskyt infarktu myokardu u rofecoxiburofecoxibu

KategorieRofecoxibN=4047

NaproxenN=4029

Relativní riziko(95% CI)

PotvrzenéKV příhody

45 (1.7) 19 (0.7) 0.42(0.25, 0.72)

Kardiálnípříhody

28 (1.0) 10 (0.4) 0.36(0.17, 0.74)

Cerebrovaskulární příhody

11 (0.4) 8 (0.3) 0.73(0.29, 1.80)

Perifernívaskulárnípříhody

6 (0.2) 1 (0.04) 0.17(0.00, 1.37)

Studie Studie VIGOR VIGOR –– PotvrzenPotvrzenéétromboticktrombotickéé uzuzáávvěěry koronry koronáárnrníích ch

tepentepen

SouSouččasný stav registrace asný stav registrace coxibcoxibůů

►► RofecoxibRofecoxib (2004 sta(2004 stažžen z trhu)en z trhu)►► CelecoxibCelecoxib (registrov(registrováán ale s výhradou FDA)n ale s výhradou FDA)

►► ValdecoxibValdecoxib (2005 sta(2005 stažžen z trhu)en z trhu)

CelecoxibCelecoxib

►► „„OnsenalOnsenal““►► V V ČČR registrovR registrováánn►► Indikace: artritidy, Indikace: artritidy, menstruamenstruaččnníí bolestibolesti