M e k a n i s m e n y e r i AnalgetikaAdalah senyawa yang dalam dosis terapeutik meringankan atau

menekanr a s a   n y e r i ,   t a n p a   m e m i l i k i   k e r j a   a n e s t e s i   u m u m .   B e r d a s a r k a n   p o t e n s i  k e r j a , mekanisme dibedakan dalam dua kelompok, yaitu :

•Analgetika yang berkhasiat kuat, bekerja pada pusat (hipoanalgetika,kelompok Opiat).

•Analgetika yang berkhasiat lemah, bekerja terutama pada perifer

dengansifat antipiretika dan kebanyak juga mempunyai sifat antiinflamasi danantireumatik.Rasa nyeri timbul jika ada rangsang mekanik, termal, kimia atau listrik yangmelampaui suatu nilai

ambang tertentu (nilai ambang nyeri). Nyeri menurut tempat kerjanya, dibagi atas nyeri somatik dan nyeri visceral.

• Nyeri somatik dibagi 2 yaitu nyeri permukaan dan nyeri dalaman.

disebut

nyeri permukaanapabila rangsang bertempat dalam kulit.

n y e r i   p e r t a m a   b a h w a   n y e r i   i n i   m e n y e b a b k a n   s u a t u   r e a k s i menghindar secara reflex.

 Nyeri kedua bersifat menekan dan membakar yang sukar untuk dilokalisasi dan lambat hilang.

disebut

nyeri dalamapabila nyeri berasal dari otot, persendian, tulang,dan jaringan

ikat. Nyeri dalam juga dirasakan sebagai tekanan, sukar dilokalisasikan dankebanyakan menyebar ke sekitarnya.

• Nyeri visceral (dalaman) atau nyeri di dalam perut. Nyeri ini terjadiantara lain

pada tegangan organ perut, kejang otot polos, alirandarah kurang, dan penyakit yang disertai radang.4

 Gambar 2. Klasifikasi nyeri berdasarkan tempat kerjanya

Rangsang nyeri ditangkap oleh reseptor nyeri khusus (nosiseptor), yangmerupakan ujung saraf bebas. Potensial aksi (impuls nosiseptif) yang terbentuk  pada reseptor nyeri diteruskan melalui serabut

aferen ke dalam akar dorsal sumsumtulang belakang, dimana serabut aferen yang bertemu di sini impulsnya tumpangtindih.S e r a b u t -

s e r a b u t   y a n g   b e r a k h i r   d a l a m   d a e r a h   F o r m a t i o   r e t i c u l a r i s menimbulkan reaksi vegetative (penurunan tekanan darah, pengeluaran keringat).Tempat aksi (sakelar) dari serabut nyeri

adalah thalamus opticus. Di sini diteruskant i d a k   h a n y a   m e n u j u   k e   g y r u s   p o s t c e n t r a l i s   ( c e l a h   s e n t r a l   b e l a k a n g ) ,  

t e m p a t lokalisasi nyeri, melainkan dari sini juga impuls diteruskan ke system limbic, yangterlibat paling utama pada penilaian emosional nyeri. Oleh otak besar dan otak kecil bersama-sama dilakukan reaksi perlindungan dan pertahanan yang terkoordinasi.Yang berarti secara klinik adalah bahwa system

neospinotalamikus padatingkat thalamus menekan aferen paleospinotalamikus. Apabila penghambatan inigagal, maka dapat terjadi keadaan nyeri yang terberat.5

 Gambar 3. Tahapan-tahapan Penghantaran Nyeri di dalam tubuh

Terdapat berbagai klasifikasi nyeri, di masyarakat kita sering mendengar klasifikasi nyeri berdasarkan derajatnya. Nyeri ringan adalah nyeri yang

hilangtimbul, terutama saat beraktivitas sehari-hari dan menghilang bila tidur. Nyerisedang adalah nyeri terus menerus, aktivitas terganggu yang

hanya hilang bila penderita tidur. Nyeri berat adalah nyeri terus sepanjang hari, penderita tidak dapattidur dan sering terjaga akibat nyeri. Mekanisme timbulnya nyeri dimulai terjadikerusakan

jaringan--ancaman kerusakan jaringan tubuh, seperti pembedahan akanmenghasilkan sel-sel rusak dengan konsekuensi akan mengeluarkan zat-zat kimia6

M e k a n i s m e n y e r i AnalgetikaAdalah senyawa yang dalam dosis terapeutik meringankan atau

menekanr a s a   n y e r i ,   t a n p a   m e m i l i k i   k e r j a   a n e s t e s i   u m u m .   B e r d a s a r k a n   p o t e n s i  k e r j a , mekanisme dibedakan dalam dua kelompok, yaitu :

•Analgetika yang berkhasiat kuat, bekerja pada pusat (hipoanalgetika,kelompok Opiat).

•Analgetika yang berkhasiat lemah, bekerja terutama pada perifer

dengansifat antipiretika dan kebanyak juga mempunyai sifat antiinflamasi danantireumatik.Rasa nyeri timbul jika ada rangsang mekanik, termal, kimia atau listrik yangmelampaui suatu nilai

ambang tertentu (nilai ambang nyeri). Nyeri menurut tempat kerjanya, dibagi atas nyeri somatik dan nyeri visceral.

• Nyeri somatik dibagi 2 yaitu nyeri permukaan dan nyeri dalaman.

disebut

nyeri permukaanapabila rangsang bertempat dalam kulit.

n y e r i   p e r t a m a   b a h w a   n y e r i   i n i   m e n y e b a b k a n   s u a t u   r e a k s i menghindar secara reflex.

 Nyeri kedua bersifat menekan dan membakar yang sukar untuk dilokalisasi dan lambat hilang.

disebutnyeri dalam

apabila nyeri berasal dari otot, persendian, tulang,dan jaringan ikat. Nyeri dalam juga dirasakan sebagai tekanan, sukar dilokalisasikan dankebanyakan menyebar ke

sekitarnya.•

 Nyeri visceral (dalaman) atau nyeri di dalam perut. Nyeri ini terjadiantara lain pada tegangan organ perut, kejang otot polos, alirandarah kurang, dan penyakit yang disertai

radang.4

 Gambar 2. Klasifikasi nyeri berdasarkan tempat kerjanya

Rangsang nyeri ditangkap oleh reseptor nyeri khusus (nosiseptor), yangmerupakan ujung saraf bebas. Potensial aksi (impuls nosiseptif) yang terbentuk  pada reseptor nyeri diteruskan melalui serabut

aferen ke dalam akar dorsal sumsumtulang belakang, dimana serabut aferen yang bertemu di sini impulsnya tumpangtindih.S e r a b u t -

s e r a b u t   y a n g   b e r a k h i r   d a l a m   d a e r a h   F o r m a t i o   r e t i c u l a r i s menimbulkan reaksi vegetative (penurunan tekanan darah, pengeluaran keringat).Tempat aksi (sakelar) dari serabut nyeri

adalah thalamus opticus. Di sini diteruskant i d a k   h a n y a   m e n u j u   k e   g y r u s   p o s t c e n t r a l i s   ( c e l a h   s e n t r a l   b e l a k a n g ) ,  

t e m p a t lokalisasi nyeri, melainkan dari sini juga impuls diteruskan ke system limbic, yangterlibat paling utama pada penilaian emosional nyeri. Oleh otak besar dan otak kecil bersama-sama dilakukan reaksi perlindungan dan pertahanan yang terkoordinasi.Yang berarti secara klinik adalah bahwa system

neospinotalamikus padatingkat thalamus menekan aferen paleospinotalamikus. Apabila penghambatan inigagal, maka dapat terjadi keadaan nyeri yang terberat.5

 Gambar 3. Tahapan-tahapan Penghantaran Nyeri di dalam tubuh

Terdapat berbagai klasifikasi nyeri, di masyarakat kita sering mendengar klasifikasi nyeri berdasarkan derajatnya. Nyeri ringan adalah nyeri yang

hilangtimbul, terutama saat beraktivitas sehari-hari dan menghilang bila tidur. Nyerisedang adalah nyeri terus menerus, aktivitas terganggu yang

hanya hilang bila penderita tidur. Nyeri berat adalah nyeri terus sepanjang hari, penderita tidak dapattidur dan sering terjaga akibat nyeri. Mekanisme timbulnya nyeri dimulai terjadikerusakan

jaringan--ancaman kerusakan jaringan tubuh, seperti pembedahan akanmenghasilkan sel-sel rusak dengan konsekuensi akan mengeluarkan zat-zat kimia6

  bersifat algesik-- nyeri yang berkumpul sekitarnya dan dapat menimbulkan nyeri.Rangkaian proses yang menyertai antara kerusakan jaringan sampai dirasakan nyeriadalah suatu proses elektrofisiologis yang disebut

nasisepsi. Ada 4 proses yangmengikuti suatu proses nyeri yaitu: Tranduksi, adalah perubahan rangsang nyerimenjadi aktifitas listrik pada ujung-ujung saraf sensoris. Reseptor nyeri merupakananyaman ujung-

ujung bebas serat-serat afferent A delta dan C. Reseptor-reseptor ini banyak dijumpai dijaringan kulit, periosteum, di dalam pulpa gigi dan jaringantubuh yang lain.

Transmisi, adalah proses perambatan impuls nyeri melalui serabutA-delta dan C diteruskan ke sentral, yaitu ke medulla spinalis, ke sel neuron dikornua dorsalis.Modulasi, merupakan

interaksi antara sistem analgesik endogen(endorfin, NA, 5HT) dengan input nyeri yang masuk ke

kornu posterior medulaspinalis. Didaerah ini akan terjadi interaksi antara impuls yang masuk 

dengansistem penghambatan, baik sistem penghambatan endogen maupun eksogen. Bilaimpuls yang masuk lebih dominan, maka penderita akan merasakan sensibel nyeridan juga sebaliknya. Persepsi,

impuls yang diteruskan ke otak (kortex sensorik)akan mengalami proses yang sangat kompleks, termasuk proses interpretasi dan persepsi yang akhirnya menghasilkan sensibel nyeri.Penggunan obat-

obatan nonopioid terbatas pada penggunaan untuk nyeriringan sampai sedang. Sedangkan analgetik narkotika efektif untuk nyeri berat.Terkadang, untuk mencapai efek yang adekuat diperlukan

penggunaan dalam dosis besar. Namun penggunaan dosis yang besar diikuti oleh efek samping yang besar  pula. Untuk menghindari hal tersebut, dapat digunakan metode polifarmasi atauanalgesia balans yang menggunakan lebih dari satu jenis obat yang titik tangkapnya berbeda, sehingga dapat dicapai efek yang adekuat dan efek samping yang minimaldari masing-masing obat karena penggunaan

dosis yang lebih kecil. Teknik ini  banyak digunakan terhadap operasi-operasi mulai dari tungkai bawah, perut atasdan bawah, sampai operasi daerah dada. Pemasangan kateter epidural dilakukansebelum operasi dimulai. Dengan demikian, epidural ini berfungsi selain

sebagaianalgesia untuk pembedahan, juga dapat dilanjutkan analgesia pasca bedah.2.

Mekanisme aksi morfin 

Agonis opioid menghasilkan efek analgesik dengan mengikat reseptor khusus, yang terutama terletak pada daerah otak dan korda spinalis yang terlibatdalam transmisi dan modulasi rasa

nyeri. Tiga kelas utama reseptor opioid telaht e r i d e n t i f i k a s i   p a d a   w i l a y a h -w i l a y a h   s i s t e m   s y a r a f   y a n g   b e r v a r i a s i   d a n   p a d a  jaringan yang lain. Kelas utama dari r

eseptor adalah µ (mu untuk morphine

), δ(delta) dan κ (kappa). Sebagian besar analgesik opioid yang ada saat ini beraksiterutama dengan reseptor mu.Morfin merupakan agonis reseptor opioid, dengan efek utama mengikat danmengaktivasi reseptor µ-opioid

pada sistem saraf pusat. Aktivasi reseptor ini terkaitdengan analgesia, sedasi, euforia, physical dependence

danrespiratory depression

.Gambar 4. Interaksi Antara Morfin Dengan Reseptor Mu

Menurut Hipotesis dari Beckett-Casy, morfin memiliki 3 sisi yang sangat penting untuk timbulnya efek analgesik, yaitu1 . S t r u k t u r b i d a n g d a t a r y a n g m e n g i k a t c i n c i n

a r o m a t i k o b a t m e l a l u i interaksi hidrofobik.2 . T e m p a t a n i o n i k y a n g b e r i n t e r a k s i d e n g a n p u s a t m u a t a n p o s i t i f o b a t . 8

 3 . L u b a n g   y a n g   s e s u a i   u n t u k   – C H 2 - C H 2 -   d a r i  

p r o y e k s i   c i n c i n  piperidin.Gambar 5. Skematis hipotesis interaksi morfin dengan reseptor dari Beckett-Casy:Gambar 6. Sisi Interaksi

Morfin Pada Opioid ReseptorInhibisi opioid terhadap pelepasan neurotransmitter

Obat opioid seperti morfin dapat bekerja pada sistem saraf pusat dan sistemsaraf perifer. Pada sistem saraf pusat, opioid memiliki efek pada beberapa tempattermasuk spinal cord. Pada sistem saraf perifer, opioid dapat

mengurangi inflamasi.9

 Agonis opioid menghasilkan efek analgesik dengan mengikat reseptor khusus, yang terutama terletak pada daerah otak dan korda spinalis yang terlibatdalam transmisi dan modulasi rasa nyeri. Tiga kelas utama reseptor opioid telaht e r i d e n t i f i k a s i   p a d a   w i l a y a h -w i l a y a h   s i s t e m   s y a r a f   y a n g   b e r v a r i a s i   d a n   p a d a  jaringan yang lain. Kelas utama dari reseptor adalah µ (mu untuk morphine), δ(delta) dan κ (kappa). Sebagian besar analgesik opioid yang ada saat ini beraksiterutama dengan reseptor mu.Morfin merupakan agonis reseptor opioid, dengan efek utama mengikat danmengaktivasi reseptor µ-opioid pada sistem saraf pusat. Aktivasi reseptor ini terkaitdengan analgesia, sedasi, euforia, physical dependencedanrespiratory depression.Gambar 4. Interaksi Antara Morfin Dengan Reseptor MuMenurut Hipotesis dari Beckett-Casy, morfin memiliki 3 sisi yang sangat penting untuk timbulnya efek analgesik, yaitu1 . S t r u k t u r b i d a n g d a t a r y a n g m e n g i k a t c i n c i n a r o m a t i k o b a t m e l a l u i interaksi hidrofobik.2 . T e m p a t a n i o n i k y a n g b e r i n t e r a k s i d e n g a n p u s a t m u a t a n p o s i t i f o b a t . 8

 3 . L u b a n g   y a n g   s e s u a i   u n t u k   – C H 2 - C H 2 -   d a r i  p r o y e k s i   c i n c i n  piperidin.Gambar 5. Skematis hipotesis interaksi morfin dengan reseptor dari Beckett-Casy:Gambar 6. Sisi Interaksi Morfin Pada Opioid ReseptorInhibisi opioid terhadap pelepasan neurotransmitterObat opioid seperti morfin dapat bekerja pada sistem saraf pusat dan sistemsaraf perifer. Pada sistem saraf pusat, opioid memiliki efek pada beberapa tempattermasuk spinal cord. Pada sistem saraf perifer, opioid dapat mengurangi inflamasi.9

 Karena obat-obatan opioid dapat bekerja pada sistem saraf pusat, maka obat ini jugadapat digunakan untuk nyeri hebat. Obat-obatan opioid menghasilkan analgesiadengan tindakan pada beberapa tingkat sistem saraf, khususnya, penghambatan pelepasan neurotransmitter dari terminal aferen primer di sumsum tulang belakangdan aktivasi turun kontrol penghambatan di otak tengah.P a d a   k e a d a a n   n o r m a l ,   p e l e p a s a n   n e u r o t r a n s m i t e r   d i d a h u l u i  d e n g a n depolarisasi terminal saraf dan pemasukan Ca melalui saluran Ca dengan adanyamuatan listrik. Obat dapat menghambat pelepasan neurotransmiter dengan secaral a n g s u n g   m e m b l o k i r   s a l u r a n   C a   a t a u   s e c a r a   t i d a k   l a n g s u n g  m e n i n g k a t k a n  pengeluaran K. Hal ini terjadi pada saraf sensorik yang mengatur rasa nyeri yangdisebut nociceptor. Penurunan aktivitas sel saraf akan menurunkan pelepasanneurotransmiter, termasuk yang bertanggung jawab terhadap stimuli nyeri yaituneurotransmiter substansi P. Substansi P merupakan protein saraf yang tersusun darideret asam aminoArg   Pro   Lys  Pro   Gln  Gln   Phe   Phe  Gly   Leu  Met.Gambar 7. Struktur Molekul dari Substansi P10

 Gambar 8. Peran dari Substansi-PPada level molekuler, reseptor opioid dihubungkan dengan protein-G danoleh karena itu dapat mempengaruhi gerbang ion, disposisi intraseluler Ca

2+danfosforilasi protein. Opioid tersebut memiliki dua efek langsung pada neuron dengancara menutup kanal Ca2+yang diatur oleh voltase pada terminal saraf prasinapssehingga menurunkan rilis transmitor atau menyebabkan hiperpolarisasi danmenghambat neuron pascasinaptik dengan membuka kanal K +.Gambar 9. Reaksi opioid dengan reseptor dalam skematis neurotransmitter11

 Opioid bekerja dengan 2 cara tersebut karena reseptor opioid berpasangandengan protein G yang

secara langsung mempengaruhi saluran K dan Ca. Padakeadaan normal, protein G yang mempunyai GDP (Guanosine Diphospate) yangmengikat subunit α, β, dan γ berada pada keadaan istirahat (tidak

aktif). Saat opioid berinteraksi dengan reseptornya, subunit GDP terdisosiasi dan berubah menjadiGTP (Guanosine Triphospate) dengan mekanisme perubahan konformasi. GTPakan

mendisosiasi subunit α sehingga terikat padanya. GTP dengan subunit α iniakan memerintahkan sel saraf untuk menurunkan aktivitas listriknya 

denganmeningkatkan pemasukan K atau menghambat pemasukan Ca. Kedua hal ini akanmenurunkan aktivitas listrik saraf dan menurunkan pelepasan

neurotransmiter.Opioid juga berinteraksi dengan efektor intrasel yang disebut adenilatsiklase yang juga menurunkan pengeluaran neurotransmiter. Adenilat siklase

adalahenzim yang mengkatalis perubahan ATP menjadi cAMP (Cyclic AdenosineMonophospate). Enzim ini berperan sebagai

messenger pada penyampaian pesan pada sel saraf. Interaksi opioid dengan protein G juga menurunkan aktivitas enzimadenilat siklase sehingga menurunkan pelepasan neurotransmiter.Secara ringkas dapat digambarkan 2

mekanisme morfin sebagai analgesik adalah sebagai berikut:1 .M o r f i n

MOR 

Protein-G

G D P   j a d i   G T P

G T P   m e n a r i k   α  pengaruh ke sel saraf 

Menghambat enzim adenilat siklase

Subtansi Pmenurun

sakit berkurang2 . M O R   ( M u O p i o i d O p i o i d )

Protein-G

G D P   j a d i   G T P

GTPm e n a r i k   α   p e n g a r u h   k e   s e l   s a r a f  

Mengambat masuknya Ca2+

danmempercepat keluarnya K + 

Mengurangi rasa nyeri12