109417165 humana genetika skripta

8/20/2019 109417165 Humana Genetika Skripta

1/22

HUMANA GENETIKA

o Opcije prevencije naslednih bolesti:

prevencija rađanja obolelih o retkih monogenskih bolesti i poremedaja hromozoma (prenatalni skrining)

otkrivanje fenilketonurije, hipotireoze i galaktozemije kao i sličnih monogenskih bolesti na

samom rađanju što uz pravu terapiju omogudava normalan život (natalni skrining)

posmatranjem poroične historije, vrši se posebna pretraga za mutiranim genima

ogovarajudih bolesti

o

Forme genetske terapije:

transplantacija koštane srži

transplantacija embrionalnih matičnih delija

o Istorijat:

pre oko 2000. godina, Talmud – oslobođena obrezivanja muška eca čiji su muški sronici pomajci pokazivali sklonost krvarenju (hemofilija)

druga polovina 17. veka, de Graaf – spoznaja suštine začeda (spermatozoi+jajna delija); opis

ispupčenja na jajnicima, anas Grafovi folikuli

18. vek, Maupertuis – proučavanje rooslovnih stabala; zaključio a albinizam i prekobrojni

prsti imaju različit način nasleđivanja

1865. godina, Mendel – objavljuje rezultate svojih eksperimenata na grašku; njegovo elo

ostaje neprimedeno

1900. godina,de Vries,Correns, Tschermak – ponovo otkrivaju Mendelove eksperimente i

postavljaju Mendelove zakone

1900. godina, Garrod – objašnjava način nasleđivanja alkaptonurije po Mendelovim zakonima

uz prepoznavanje uloge kosngviniteta

1900. godina, Landsteiner – ABO sistem krvnih grupa

1903. godina, Sutton, Boveri – hromozomska teorija nasleđivanja

1903. godina, Otto – recesivno nasleđivanje na X hromozomu

1953. godina, Crick, Watson i Wilkins – molekularna struktura DNK

1956. godina, Tjio i Levan/ Ford i Hamerton – čovek ima 46 hromozoma

1958. godina, Bedle – Nobelova nagraa za otkride sistema jean gen-jedan enzim

1959. godina, Lejeune/ Ford i Jacobs – Daunov sindrom uzrokovan prekobrojnim hromozomom

iz grupe G

1961. godina, Jacob i Monodo – koncept operona, genetska regulacija

1988. godina – započet projekat humanog genoma

2003. godina – kompletiran humani genom i genomi pet inicijalnih modela organizama


2/22

Ćelijska i molekularna baza nasleđivanja

o Delija:

delijska membrana (plazmalema) – fosfolipidni dvosloj koji se sastoji od hidrofobnih regiona u

unutrašnjiosti i hirofilnih spolja; selektivno je propustljiva; sarži proteine koji služe za

međudelijsko prepoznavanje, signalizaciju i transport

jedro (nukleus) – ima dvoslojnu membranu; sarži jearce (nukleolus) u kojem se sintetiše rRNK

za koju se geni nalaze na kratkim kracima akrocentričnih hromozoma (13, 14, 15, 21, 22); sarži

oko 99,5% delijske NK u viu linearnih hromozoma; nuklearni matriks sarži proteine i RNK

kao i hromozome koje se dodiruju putem MARs sekvenci DNK

citosol – tečni eo citoplazme; u njemu se ovija vedina metaboličkih aktivnosti; sarži

citoskelet koji ima ulogu u pokretanju delije, aje joj oblik i uključen je u međudelijski transport

endoplazmin retikulum – mreža uvijenih kanalida koja zajeno sa ribozomima čini aparat za

biosintezu proteina i lipia; u granuliranom EM sintetišu se proteini i oaju oligosaharii a u

glatkom ER sintetišu se lipii

Golžijev aparat – vrši sekreciju proukata delije; funkcionalno i morfološki je povezan sa ER

DNK RNKDEZOKSIRIBONUKLEOTID RIBONUKLEOTID

DEZOKSIRIBONUKLEOZID

F O S F A T N A

G R U P A

RIBONUKLEOZID

F O S F A T N A

G R U P A

AZOTNA BAZA DEZOKSIRIBOZAAZOTNA BAZA

RIBOZA

PURINSKA PIRIMIDINSKA PURINSKA PIRIMIDINSKA

adenin timin adenin uracil

guanin citozinguanin citozin

DIHELIKS (DVOSTRUKI LANAC) HELIKS (JEDNOSTRUKI LANAC)

HROMOZOMI NUKLEOLUS, CITOPLAZMA

mitohondrije – vrše obnavljanje ATPa (AP---ATP) metodom oksidativne fosforilacije

peroksizomi – male vezikule sa jenostrukom membranom koje razlažu voonik-peroksid,

toksičan za deliju lizozomi – igestivne organele, sarže hirolitičke enzime ribonukleazu i fosfatazu; vrše

fagocitozu i pinocitozu


3/22

o Stabilnost nukleotidnog lanca:

fosfodiestarske veze koje nastaju vezivanjem fosfatnih grupa za 3′ ugljenikov atom i 5′

ugljenikov atom jedne pentoze

voonične veze između komplementarnih azotnih baza va lanca

antiparalelnost dva lanca – 3′ (-OH) naspram 5′ (-P) kraja

o

Replikacija (sinteza) DNK: odvija se u toku S faze delijskog ciklusa, pri čemu se količina NK

uvostručuje; o jenog starog lanca (matrice) nastaje novosintetisan koji mu je potpuno ientičan:

I.

proteini despiralizacije (A) razmotavaju molekul DNK

II.

DNK heliksaza raskia voonične veze; nastaju replikacione viljuške (replikacija započinje na

više mesta i u oba smera)

III. proteini destabilizacije DNK i DNK topoizomeraze uklanjaju superzavoje

IV.

RNK polimeraza (primaza) ovoi RNK nukleotie formirajudi RNK početnicu (prajmer)

V.

na jenom starom lancu se uz pomod DNK polimeraze III na RNK prajmer vezuju DNK

nukleotii, on se sintetiše ka nu replikativne viljuške i naziva se voedi lanac

VI.

na rugom starom lancu se sintetiše nekoliko RNK prajmera na koje se nastavljaju mali

fragmenti NK nukleotia koji se nazivaju Okazaki; isecaju se RNK početnice, a uz pomod

DNK polimeraze I praznine nastale tim putem se popunjavaju DNK nukleotidima; DNK ligaza

povezuje nukleotide u kontinuirani lanac i tako nastaje zaostajudi lanac

VII.

rezultat replikacije je jedan hromozom sa dve hromatide i dva molekula DNK u centromeri

o Sinteza proteina:

geni – delovi DNK (600-1800 bp) koji sarže informacije za sintezu RNK; tRNK i rRNK se ne

prevodi u proteine, iRNK se prevodi u proteine

genetski kod – sekvenca nukleotida u genu (deo molekula DNK)

kodon – set od tri nukleotidne baze na iRNK koja odgovara jednoj AK

antikodon – set od tri baze na tRNK koja nosi AK kojoj odgovara komplementarni kodon

transkripcija – proces stvaranja iRNK

translacija – proces prenošenja informacije sa iRNK u polipeptini lanac

Hromozomi

(chroma=boja, soma=telo )

o 15% DNK, 83% proteini

o 1 hromozom = 4 cm iheliksa; 46 hromozoma čoveka = 2m NK

o

Struktura:

primarna – namotavanje diheliksa

sekundarna – namotavanje oko histonskih kuglica; nastaju nukleozomi

tercijarna – namotavanje nukleozoma; nastaju hromatinske niti

o Uloga: prenos genetske informacije sa jedne generacije na drugu

o Broj hromozoma je stalan za vrstu (o 1956. goine se smatralo a čovek ima 48)

o Nauka o hromozomima – citogenetika


4/22

o Centromera (primarno suženje) – sastoji se od nekoliko stotina kb repetitivne DNK i uloga joj je

kretanje pri delijskoj eobi; deli hromozom na dugi (q) i kratki (p) krak

o Telomera – vrh svakog hromozomskog kraka kome je uloga očuvanje strukturnog itegriteta

hromozoma; sastoje se od mnogo ponavljanja TTAGGG sekvence; enzim telomeraza (pri replikaciji) je

odgovoran za sprečavanje prebrzog skradivanja 5′ kraja ugog kraka što omogudava uži delijski život

o

Poela hromozoma prema položaju centromere:

metacentrični – centromera jena sredini; p i q kraci su jednaki

submetacentrični – p krak je kradi o q kraka

akrocentrični – subterminalna pozicija centromere; p kraci su mnogo manji od q kraka; ponekad

imaju satelite – peteljke koje forimiraju nukleoluse i sarže gene za rRNK

A B C D E F G

VELIKI SREDNJI MALI

MC SMC AC MC SMC MC AC

1,3 2 4,5 6-12, X 13-15 16 17,18 19,20 21,22,Y

o Normalno delijsko jero sarži 22 para autozoma i jean par polnih hromozoma – XX ko žene i XY ko

muškarca, ovi parovi hromozoma su homolozi

o

Polni hromozomi su olučujudi u eterminaciji pola; Y je mnogo manji o X hromozoma i nosi samo

nekoliko funkcionalnih gena, najznalajnija je seks eterminirajuda regija (SRY) koja se nalazi na distalnom

elu p kraka i sarži gen zaslužan za razvoj testisa (35kbp); okazi a SRY eterminiše muški pol su :

1.

ova sekvenca je prisutna i ko XX muškaraca, koji su infertilni fenotipski muškarci sa ženskim

kariotipom

2.

mutacije ili elecije ove sekvence su pronađene ko mnogih XY žena, to su infertilne

fenotipske žene sa muškim kariotipom

o Kariotip – analiza hromozomske konstitucije osobe tj uređena mikrofotografija hromozoma te osobe

o

Za analizu hromozoma se koriste najčešde limfociti periferne krvi, ali i delije kože, koštane srži,

horionskih resica, plodove vode; ove delije se zaustave u metafazi mitoze jer su tada hromozomi

najkondenzovaniji a samim tim i vidljivi

o Analiza hromozoma sa limfocita periferne krvi:

1.

krv se stavjla na hranljivu pologu kojoj je oat lecitin(fitohemaglutinin) koji postiče eobe

limfocita i tako se ostavlja 3 dana na 37 stepeni

2. oaje se kolhicin koji uništava mikrotubulin, glavnu komponentu eobnog vretena čime se

sprečava samo formiranje eobnog vretena a delija ostaje u prometafazi kaa su hromozominajkondenzovaniji a samim tim i vidljivi

3.

tretiranje hipotoničnim rastvorom što ovoi o povedanja delije a i uništavanje eritrocita

4.

ovako fiksirani hromozomi se kaplju na pločice i boje tehnikama traka (bening tehnike):

Gimza (G) bending – hromozomi se tretiraju tripsinom koji enaturiše proteine a potom

gimza bojom koja vezuje DNK i daje svetle i tamne trake


5/22

Quinacrin (Q) bending – bojenje kvinakrin mastardom koji daje fluorescentne trake koje

se mogu posmatrati samo pod fluorescentnim mikroskopom

Reverzni (R) bending – aje šaru suprotnu G bendingu a dobija se denaturacijom

toplotom ili akriin oranžom pre gimza bojenja; vrsta R-bendinga je T-bending koji

pokazuje telomere

C-bending –obija se kaa se pre tretiranja gimzom oaju kiseline a zatim i baze čimese boje centromere i druge heterohromatinske regije sa visokorepetitivnom DNK

5.

fotografišu se, isečene mikrofotografije se poređaju u homologe i aju efinitivan kariotip

o Ideogram – šematski prikaz bening šare iealnog kariotipa

o Fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) – metoda podrazumeva spavjanje dela lanca DNK tj probe sa

komplementarnom ciljnom sekvencom bilo gde na metafaznom (ili interfaznom) hromozomu; mesto

gde se proba vezala posmatra se pod fluorescentnim mikroskopom; postoje razne vrste ove metode a

najznačajnije su centromerična proba koja je korisna za brzu prenatalnu ijagnozu trizomija 13, 18 i 21 i

telomerična proba koja je korisna za pronalaženja elecija i translokacija koje su uzrok nerazjašnjene

mentalne retardacije

o

Kvantitativna fluorescentna PCR tehnika (QF-PCR) – metoa koja služi za brzo otkrivanje monogenskih

oboljenja, determinaciju pola i hromozomske aneuploidije

o Normalna ženska osoba 46,XX

o Normalna muška osoba 46,XY

o Žena sa aunovim sinromom 47,XX+21

o Sinrom mačijeg plača 46,XXdel(5p) ili 46,XX5p-

o

Translokacija 46,XYt(7q;8q)+t(7p;8p)

o

Mozaicizam 47,XY+21/64,XY

Ćelijski ciklus

o INTERFAZA (16-24h):

G1 – PREDSINTETSKI PERIOD – sinteza proteina neophonih za rast delije, izgranju organela i

regulaciju aktivnosti

G0 – PERIOD MIROVANJA –neke delije kao što su nervne, pop.mišidne napuštaju delijski ciklus i

ne dele se, limfociti se mogu po potrebi vratiti u delijski ciklus

S – SINTETSKI PERIOD – replikacija DNK; rezultat su dve hromatide koje imaju dva molekula

DNK u centromeri ali su još uvek samo jean hromozom

G2 – POSTSINTETSKI PERIOD – sinteza proteina potrebnih za niti deobnog vretena, enzima za

reparaciju DNK, histona, energije

o

DEOBA:A.

MITOZA (1-2h) – eoba somatskih delija:

PROFAZA – kondenzacija hromozoma; resorpcija nukleolusa i jedrove membrane; deoba

centriola i njihovo ualjavanje; počinje obrazovanje niti eobnog vretena (kontinuirane,

hromozomske i aster)

METAFAZA – centrioli na suprotnim polovima; hromozomi u ekvatorijalnoj ravni; formirano

deobno vreteno


6/22

ANAFAZA – poela centromera; skradivanje niti eobnog vretena; ovajanje sestrinskih

hromatia i njihovo kretanje ka suprotnim polovima; počinje citokineza

TELOFAZA – grupisanje hromozoma na polovima i njihova despiralizacija; formiranje jedrove

membrane i nukleolusa; završetak citokineze obrazovanjem eobne braze

B.

MEJOZA – eoba gametskih delija u ovarijumima i testisima; mejoza 1 (redukciona deoba ) +

mejoza 2 (ekvaciona deoba) *TOKOM MEJOZE I SE RAZDVAJAJU HOMOLOZI, A TOKOM MEJOZE II

SESTRINSKE HROMATIDE*

PROFAZA I – traje i do nekoliko godina; hromozomi se spiralizuju; jedrova membrana i jedarce

resorbuju; centriole se dele

LEPTOTEN – hromozomi su dugi, tanki i isprepletani

ZIGOTEN – spiralizacija i sparivanje homologa (sinapsis)

PAHITEN – homolozi spojeni čitavom užinom formiraju bivalente; može odi o

crossingovera; resporpcija jedrove membrane i jedarceta

DIPLOTEN – bivalenti ostaju spojeni samo u mestima koja se nazivaju hijazme; kod

žena su oocite zaustavljene u ovoj fazi pri čemu jena nastavlja eobu svakog meseca od

puberteta

DIJAKINEZA – bivalenti spojeni samo u terminalnim hijazmama; počinje obrazovanje

niti deobnog vretena; centriole na suprotnim polovima

METAFAZA I – bivalenti u ekvatorijalnoj ravni; maksimalna spiralizacija

ANAFAZA I – skradivanje niti eobnog vretena; homolozi kredu ka polovima

TELOFAZA I – haploian broj hromozoma na polovima delije; formiranje jerove membrane i

jedarceta; despiralizacija hromozoma; citokineza; rezultat su dve diade sa haploidnim brojem

hromozoma koji imaju dve hromatide i 2 molekula DNK

G1,G2

PROFAZA II - kondenzacija hromozoma; resorpcija nukleolusa i jedrove membrane; deoba

centriola i njihovo ualjavanje; počinje obrazovanje niti deobnog vretena

METAFAZA II – centrioli na suprotnim polovima; hromozomi u ekvatorijalnoj ravni; počinje

deoba centromera

ANAFAZA II – hromatie kredu ka suprotnim polovima skradivanjem niti eobnog vretena

TELOFAZA II – formiranje jedrove membrane i jearceta; citokineza; rezultat su četiri tetrae

sa haploidnim brojem hromozoma sa jednom hromatidom i jednim molekulom DNK

o Gametogeneza prestavlja sazrevanje polnih delija – gametogeneza ženskih je oogeneza a muških

spermatogeneza

o Razlike između oogeneze i spermatogeneze:

oogeneza počine u 7. mesecu razvica fetusa, a spermatogeneza u pubertetu

oogeneza traje 10-50 godina, a spermatogeneza 60-65 dana

broj mitoza u oogenezi je 20-30, a u spermatogenezi 30-500

rezultat oogeneze je jena jajna delija i tri polarna telašca, a spermatogeneze četiri

spermatozoida

proukcija gameta je jena jajna delija po menstrualnom ciklusu, a 100-200 miliona

spermatozoida po ejakulatu


7/22

Poremedaj broja hromozoma

o Aneuploidija – gubitak ili višak jenog ili više hromozoma

o Poliploidija – oatak jenog ili više haploinih setova hromozoma; vrste poliploidije su triploidija

(3n), tetraploidija (4n); triploiija može biti greška u mejozi muškarca ili žene ili rezultat fertilizacije sa

ime uzrok incidenca klinička slika Daunov

sindrom(trizomija 21)

trizomija 21 (95%); kariotip

47, XX+21 ili 47, XY+21; porekloviška hromozoma je u 90%slučajeva iz majčine mejoze I

Robertsonova translokacija

(4%); kariotip 46,XX-

14+t(14q;21q) ili 46,XY-

14+t(14q;21q); u preko 30% je

jedan od roditelja nosilac

balansirane translokacije

(rekurentni rizik za muškarce 1-3% a za žene 10-15%) mozaicizam (1%); kariotip

47,XY+21/46,XY; ove osobeimaju blažu mentalnuretardaciju

parcijalna trizomija 21;

kritična regija za aunovsindrom je na distalnom kraju

dugog kraka (21q22)

1:600-700

živorođene dece

hipotonija (mlitavost), sanjivost, višak kože na vratu

novorođenčeta i oojčeta

mentalna retardacija kod deteta i starije osobe, IQ

25-75

nizak rast, koso postavljene oči

posle trede ecenije života pojavljuju se simptomiAlchajmerove bolesti

brahicefalija, hipertelorizam, unutrašnji epikantus,Brushfeilove pege(u 80% slučajeva), nizak koren nosa usna duplja mala, jezik prominira, zubi kariozni

srčane mane (30-40%) suženje ili neprolaznost anusa i uoenuma (1-2,5%) linija četiri prsta(50%) i kratke šake

povedan prostor između palca i rugog prsta – sandalski prostor proužen u sanalsku brazu imunološki 7eoplas

10-20x vedi rizik o akutne leukemije, sklonosttireodnoj disfunkciji

ko muških osoba sterilnost

Patau

sindrom

(trizomija 13)

čista trizomija 13 (90%)

Robertsonova translokacija,

mozaicizam (10%)

1:5000

živorođene dece

vedina novorođenčai umire u prvim neeljamaživota

teška mentalna zaostalost

efekt kože glave, rascepi srenje linije lica o

rascepa usne, vilice i nepca

kiklopija, mikroftalmija, kolobom irisa

anomalije mozga – agnezija, fuzija bazalnih ganglija,hidrocefalus, holoprozenkefalija

srčane mane (u 90% slučajeva) anomalije bubrega i digestivnog trakta

Edvardsov

sindrom

(trizomija 18)

čista trizomija 18 (hromozomsubmetacentričan)

1:5000-

6000

živorođene dece

mala težina i užina na rođenju

prominentan potiljačni eo glave

mala braa povučena naza

nisko postavljene i malformisane uši fleksione kontrakture prstiju

urođene srčane mane, anomalije bubrega i digestivnog trata

teška mentalna retaracija i velika smrtnost u prvojgoini života


8/22

dva spermatozoida(dispermija); triploiija je čest nalaz ko spontanih pobačaja, pošto olazi o

intrauterine retardacije rasta sa zaostajanjem rasta trupa u onosu na glavu i sinaktilijama tredeg i

četvrtog i li rugog i tredeg prsta na nogama

o Monozomija – gubitak jednog hromozoma; kod autozomnih hromozoma dovodi skoro uvek do

pobačaja a ko polnih hromozoma rezultira stanjem koje se naziva Turnerov sindrom; rezultat je

nerazdvajanja u mejozi ili gubitkom hromozoma tokom anafaze pri kretanju ka polu delije (anafaznozaostajanje)

o

Trizomija – oatak jenog homologog hromozoma (najčešde se roe bolesnici sa trizomijama 13,18 i

21 koji su mali hromozomi, ostale se završavaju spontanim pobačajem, a najčešde trizomija 16)

o Tetrazomija – dodatak dva homologa hromozoma

o Višak autozomnog hromozoma ovoi ili o pobačaja ili o retaracije ploa a višak polnog

hromozoma ima blage fenotipske efekte

o

Trizomija 21 je uglavnom posleica nerazvajanja homologa u anafazi i ko majke ili ređe u mejozi II

kod nerazdvajanja hromatida

o

Mozaicizam – pojava uslovljena nerazdvajanjem u ranim mitotskim deobama ploda; nastajanje dve ili

više delijskih linija

o Himerizam – pojava da ko jene osobe postoje ve ili više različitih delijskih linija različitog genetskog

porekla; ispermične himere su rezultat dvostruke fertilizacije(mogu dovesti do pojave pravog

hermafrodita sa kariotipom XX/XY), a krvne himere su rezultat izmene delija između neientičnih

blizanaca putem placente

o Povedana učestalost trizomija 13, 18 i 21 pojavljuje se sa starošdu majke, a ostali faktori uticaja na

nerazdvajanje hromozoma su odsustvo rekombinacija u profazi I fetalnih ovarijuma, abnormalnost u

deobnom vretenu, raijacija i oložena fertilizacija

o Postoji prirodna poliplodija, npr ko delija jetre (4n), mekariocita koštane srži(i o 16n), mišidne delije,

itd.

Poremedaj strukture hromozoma

o

Rezultat lomova hromozoma sa ponovnim spajanjem i mogu biti balansirane (bez gubitka i dodatka

genetskog materijala, fenotipski normalne osobe, sa rizikom od dobijanja bolesne dece) i

nebalansirane(štetan klinički efekat)

o Translokacija – prenos genetskog materijala sa jednog hromozoma na drugi

recipročna (1/500) – lom na oba hromozoma; segmenti se razmene i fomiraju se dva nova

derivata hromozoma; nosioci ovih translokacija nose 1-10% rizik za bolesnu bebu; rezultat

eobe može biti normalan hromozom, balansirana translokacija i nebalansirana translokacija

Robertsonova (1/1000) – ešava se kaa je tačka prekia u ili blizu centromera akrocentričnihhromozoma uz fuziju njihovih q krakova; naziva se i centrična fuzija; olazi o gubitka p krakova

što nema klinički značaj jer se na njima nalaze geni samo rRNK; ukupan broj hromozoma je

reukovan o 45 ali ne olazi o gubitka ni viška genetskog materijala; najčešde ko hromozoma

13 i 14

o Delecija – gubitak ela hromozoma što uzrokuje monozomiju za taj eo hromozoma; velike elecije

(više o 2% ukupnog haploinnog genoma) ovoe o pobačaja


9/22

mikroskopska – velike delecije vidljive pod svetlosnim mikroskopom; izazivaju Wolf-

Hirschhorn sindrom (deleci ja ela kratkog kraka hromozoma 4) i Cri u chat tj sinrom mačjeg

plača (elecija ela kratkog kraka hromozoma 5)

submikroskopska – viljive uz pomod FISH metoa; izazivaju Praer-Willi i Angelman sindrom;

može obuhvatati samo nekoliko susenih gena i u tom slučaju se naziva sinrom susenih gena

o

Insercija – segment jednog hromozoma se umetne u drugi hromozom

o

Inverzija – dva loma na jednom hromozomu; ukoliko uključuje centromeru ona je pericentrična, a

ako je na kraku ona je paracentrična; retko uzrokuju problema ko nosioca, osim ako je tačka prekia

oštetila bitan gen; mogu biti štetne za potomstvo

o Ring hromozom – kaa se lomovi ese na oba kraka ostavljajudi va lepljiva kraja koja se spoje u

prsten; kod autozomnih hromozoma su letalne

o Izohromozom – gubitak jednog kraka i duplikacija drugog; 15% uzroka Tarnerovog sindroma je

izohromozom sa dva duga kraka X hromozoma

o

Genetički imprinting je pojava da ne dolazi do ispoljavanja oba roditeljska alela kod deteta; ukoliko su

oba ispoljena može odi o poremedaja kao što su Angelman, Praer-Willi, Wilms tumor, Bekwith

Wiedmann i Silver Russel sindrom

ime uzrok incidenca klinička slika Wolf-

Hirschhorn

sindrom

delecija kratkog kraka 4.

hromozoma; u toku

gametogeneze dolazi do

recipročne translokacijeotcepljenog ela što aljomsegregacijom dovodi do

nastajanja gameta sa

deletiranim p krakom 4.hromozoma; kariotip

46,XX,4p- ili 46,XY,4p-

1:50000

živorođenedece

teška mentalna retaracija

mala težina i zaostajanje u rastu

glava mikrocefalična, linija nosa spojena sa linijomobrva, širok i visok koren nosa, hipertelorizam iepikantusi

“kaciga grčkog ratnika” umiru u toku prve ecenije života

Cri du chat

sindrom

(sindrom

mačijeg plača)

delecija kratkog kraka 5.

hromozoma; kariotip

46,XX,5p- ili 46,XY,5p-

1:50000

živorođenedece

plač nalik mjauku usle nerazvijenosti larinksa

mala težina

mentalna retardacija

mikrocefalična glava, okruglo lice, kasnije trouglasto

hipertelorizam, epikantusi, antimongoloidno

postavljene oči

Retinoblastom

(maligni tumor

retine)

mikrodelecija hromozoma

13q14; autozomno

ominantno se nasleđuje

retko

može biti na obe strane, pa i na više mesta u oku(multifokalno) što ne važi za nenasleni oblik

može idi uz mentalnu zaostalost i ruge anomalije WAGR

sindrom

mikrodelecija hromozoma

11p13; u okviru ove delecije

nalazi se gen PAX 6 koji je

odgovoran za aniridiju,

WAT1 uzrokuje Wilms

tumor

retko

retka embrionalna bubrežna neoplazma

Wilms tumor, aniridia, genitourinarne anomalije,

retardacija rasta i razvoja


10/22

Poremedaji polnih hromozoma

Angelmanov i

Prader-Willi

sindromi

mikrodelecija

proksimalnog dela dugog

kraka 15. hromozoma;

15q(15q11-12); ukoliko

anomalija potiče o ocaete de imati Prader-Willisinrom, a ukoliko potiče omajke Angelman sindrom

uniparentalna dizomija;

slučaj kaa je parhromozoma nasleđen samood jednog roditelja; kada su

oba o oca ete de imatiAngelman sindrom, a kada

su oba od majke Prater-Willi

sindrom

retko eca sa Angelmanovim sinromom se bezrazložnosmeju, imaju konvulzije, mentalnu retardaciju

deca sa Prater- Willi sindromom su ekstremno mlitava

u ranom uzrastu, kasnije postaju pojasno debela sa

blagom do srednjom mentalnom retardacijom

DiGeorge

sindrom

mikrodelecija

proksimalnog dugog krakahromozoma 22

retko srčane mane, hipoplazija timusa i paratireoinih žleza

ime uzrok incidenca klinička slika Tarnerov

sindrom

osobe sa ovim

sindromom nemaju Barovo

telašce; inaktivni X

hromozom koji se u ranomembrionalnom životuinaktivira

kariotip je 45,X u 55%

slučajeva uzrok je gubitak Xhromozoma u mejozi majke

ili X ili Z hromozoma u

mejozi oca

45,X/46,XX

46,X,I(Xq)

46,X,r(X)

46,Xdel(Xp)

1:2000

živorođenedece

(evojčica)tj 1-2%od

ukupno

začetihTarnerovih

sindroma

zadebljan vrat

otoci šaka i stopala mali rast,gojaznost i nedostatak sekundarne seksualne

karakteristike loše formirane, ostojede uši, uska gornja vilica inepce, mala donja vilica, kratak i zadebljan vrat, niska

linija kose

uubljen gruni koš, piroko postavljene braavice

srčane mane, potkovičast bubreg

ovarijalna dizgeneza sa hipoplazijom

sterilitet

višak mlaeža na koži

normalna inteligencija, perceptivne slušne tegobe u adolescenciji terapija estrogenom radi razvijanja

sekunarnih polnih karakteristika i sprečavanjaosteoporoze; poznati su slučajevi rađanja veštačkomoplodnjom

XXX žene

višak X hromozoma je u95% slučajeva majčinogporekla i vezan je za

majline godine

1:1000

živorođenihevojčica

normalna inteligencija

fenotipski potpuno normalne

manja porođajna težina i užina kasne u progovaranju i motorici

kao orasle natprosečno visoke i sa govornim


11/22

poteškodama i neregularnim menstruacijama

nezgrapne, trapave, loša koorinacija, spore i nezrelogponašanja

blaga redukcija inteligencije

blaga depresija, problem socijalizacije, stidljivost,

povučenost

normalno fertilne, deca im imaju normalne kariotipove

Klinefelterov

sindrom

ovo su muškarci kojiimaju Barovo telo za razliku

o normalnih muškaraca;kariotip 47,XXY; višak Xhromozoma možepodjednako poticati i od

majke i o oca; u majčinomslučaju velik uticaj imajugodine

postoje i slučajevi

mozaicizma 47,XXY /46,XY

1:1000

živorođenihečaka

nespretnost i blagi problema sa učenjem, posebnoverbalne prirode

inteligencija blago niža

natprosečno visoki sa ugim nogama

ginekomastija, mali testisi u kojima nema

spermatogeneze

retka pubična maljavost i braa 4-6% muškog steriliteta u slučajevima mozaicizma posebnim tehnikama mogudobiti potomstvo

od puberteta neophodan tretman testosteronom radirazvijanja sekundarnih polnih karakteristika i

sprečavanja osteoporoze kao i sprečavanje aljegporasta ekstremiteta

Jacobs

sindrom

rezultat greške u mejozioca ili postzigotičniogađaj, višak Yhromozoma; kariotip

47,XYY

1:1000

živorođenihečaka

2-3% čjui u institucijama za mentalno zaostale izatvorima

uglavnom normalnog ponašanja, ali mogu bitiemocionalno nezreli, impulsivni

malo veda visina o prosečne, veliki zubi uglavnom fertilni

Fragilno X

sindrom(Martin – Bellov

sindrom)

X hromozom pokazuje

fragilno mesto blizutelomere dugog kraka; to je

prostor u tački u kojoj sehromozom lomi

Fragilno X mesto A

(FRAXA) sarži ugu CGGponovljenu sekvencu čijeponavljanje na 50-200

sekvenci ga čini nestabilnima naziva se premutacija, a

na 200-2000 mutacija

postaje potpuna

Fragilno X mesto E

(FRAXE) ima lokaciju na

Xq28 i sarži ponovljenusekvencu CCG, a nestabilno

ponavljanje je iznad 200

1:2000

živorođenihečaka(žene sunosioci)

4-8% muških mentalno zaostalih osoba imaju ovu

bolest

visoko čelo, velike uši, ugo lice, prominentna vilica posle puberteta veliki testisi

hiperekstenzibilni zglobovi, strije na koži, prolapsmitralne valvule

srenje o teška mentalna retaracija, autistično i/ilihiperaktivno ponašanje govor sa odmorima i ponavljanjem

ženski prenosioci mogu pokazati karakteristične crtelice i blago su ili srednje mentalno zaostale


12/22

Monogensko (Menelijansko nasleđivanje)

o Alel – gen na jednom lokusu svakog hromozoma jednog homologog para

o Genotip lokusa – dva alela datog lokusa; ako su aleli isti radi se o homozigotu za dati lokus, a ako su

različiti u pitanju je heterozigot

o

Za vreme mejoze aleli se dele i svaki ide u posebnu gametuo

Fenotip – spoljašni izgle uslovljen genotipom i uticajem sreine; različiti genotipovi mogu imati isti

fenotip

o

Rodoslovno stablo (pedigre) slži za pradenje monogenskih karakteristika; autozomno ominatno

nasleđivanje se prepoznaje po vertikalnoj pojavi bolesti i jenakoj zastupljenosti ko oba pola; ko

recesivnog nasleđivanja je pojava bolesti horizontalna – zahvadena je četvrtina potomaka, polovina su

nosioci a četvrtina ne nosi patološki gen; X vezano recesivno nasleđivanje se prepoznaje po kosoj pojavi,

pri čemu su zahvadeni muški članovi poroice; X vezano ominanto nasleđivanj se razlikuje o

autozomno dominantog jer se ne prenosi sa oca na sina pošto otac sinu aje samo Y hromozom

o

Pravila rodoslovnog stabla:

zrava žena obeležava se simbolom praznog kruga, a obolela punim krugom

žena koja je heterozigotni prenosilac krugom sa tačkom u sreini ili krugom u kome je polovina

zatamnjena

zrav muškarac obeležava se praznim kvaratidem, a ostalo je isto kao za ženu samo što je

simbol kvadrat, a ne krug;

roiteljski par povezan je jenom horizontalnom (bračnom) linijom; brak u srostvu označen je

sa dve linije

Ispod roditeljske generacije unose se potomci F1 generacije i obeležavaju se renim brojevima

prema reosleu rađanja i povezani su međusobno horizontalnom linijom; jean horizontalan

niz osoba čini jenu generaciju i obeležen je rimskim brojem, pri čemu najstarija generacija

(roditeljska) nosi broj I

Pri konstrukciji rodoslovnog stabla uvek se polazi od osobe koja se javila na pregled (proband ili

propozitus)

monozigotni i izigotni blizanci se obeležavaju povezanim simbolima za pol

umrle osobe se obeležavaju precrtanim simbolom za pol, a mrtvorođeno ete simbolom za pol

u kome ja upisan krst

Autozomno dominantne nasledne bolesti

o

Aficirane su osobe heterozigotni nosioci patološkog gena; homozigostnost uslovljava težu kliničku slikuili češde letalnost pre rođenja; za njih se vezuje efekat očevih goina

o

Ove bolesti karakteriše ekspresivnost tj. izražajnost (primer – višak prstiju može biti izražen i kao

kvržica a i kao ceo prst) i penetrantnost tj. probojnost (osoba izgleda kao da nije aficirana a ima

patološki gen što znači da on nije penetrantan)


13/22

o Ekspresivnost se može razlikovati ko muških i ženskih osoba (npr. delavost koja je ko žena ispoljena

samo u homozigotnom stanju tog gena jer ekspresiju gena zahtevaju anrogeni kojih ima više ko

muškaraca)

o Fenomen anticipacije podrazumeva da se u svakoj novoj generaciji boelst javlja ranije i u težem obliku

(Hantingtonova horea)

o

Kodominantnost je pojava kada se oba alela kod heterozigota ispoljavaju (krvne grupe)

o

Plejotropija je pojava a se jean mutirani gen ispoljava na više načina u različitim organima i tkivima

o

U ove bolesti spadaju: Opitzov sindrom, Peutz-Jeghersov sindrom, Marfanov sindrom, ahondroplazija,

familijarna hiperholesterolemija, miotonična istrofija, Hantingtonova horea, hepatična porfirija,

neurofibromatoza, tuberozna skleroza, osteogenesis imperfekta, policistična bolest bubrega, poroični

retinoblastom, Von Willebrandova bolest, hereditarna sferocitoza

Autozomno recesivne nasledne bolesti

o

Aficirana su samo homozihotna deca heterozigotnih roditelja (zdravih), u rodoslovnom stablu seispoljava horizontalno, a bolest se pojavlajuje pojenako ko oba pola; ko potomaka se očekuje onos

1:2:1 oboleli:heterozigoti:zdavi homozigoti

o Za recesivne gene veda je mogudnost sretanja ko konsangviniteta

o Kod ovih bolesti dolazi do mutacije gena koji vodi do promene ili nedostatka nekog proteina

o Pseuoominantno nasleđivanje je pojava kaa su roitelji homozigotna osoba za autozomno-

recesivnu bolest i heterozigot za istu bolest; eca u tom slučaju imaju 50% šanse a obole

o U ove bolesti spaaju: cistična fibroza, okulokutani albinizam, alkaptonurija, piknoizostoza (Lotrek),

kongenitalna arenalna hiperplazija, kongenitalna hipotireoza, anemija srpastih delija, alfa-1-antitripsin

deficit, policistični bubrezi-infantilni oblik, Fankonijeva anemija, večina urođenih mana metabolizma

(manji broj se prenosi X-recesivno), imunološke bolesti (agamaglobulinemija Bruton, hroničnagranulomatozna bolest), Fabrijeva bolest, anhidrotična ektoermalna isplazija, okulocerebrorenalni

sindrom, Wiskott-Aldrich sindrom

ime uzrok incidenca klinička slika cistična fibroza(mukoviscidoza)-

CF

hromozom

7q31.2; gen

CFTR

1:2000-3000 u

Evropi a drugde

ređe; svaka 20-25.osoba je

heterozigot

nagomilavanje gustog sekreta koji zatvara disajne puteve

i izaziva infekciju

antibiotici, fizikalna i ostala terapija proužavaju životnivek sa otaašnjih 5 na anašnjih 30 goina zahvadeni su pluda i pankreas

konstantne infekcije dovode do fibroznih promena napludima a sekunarno i oštedenja srca

retke komplikacije su i difuzne bronhiektazije i

bronhopulmonalna alergijska aspergiloza

85% ima smanjenu funkciju pankreasa usled blokiranja

ovonih kanala gustim sekretom; ređe se javlja i hroničnipankreatitis

pojava nazalnih polipa, prolapsa rektuma, ciroza i


14/22

X-vezano recesivno nasledne bolesti

o Oređene su genom na X hromozomu i uglavnom se manifestuju samo ko muškog potomstva koje se

naziva hemizigotnim za taj mutantni alel

dijabetes melitus

ko 10% novorođenčai se javlja i mekonijalni ileus

95% muškaraca sterilno Fankonijeva

anemija

istovremeno i sindrom sa lomovima hromozoma

anomalije radiusa i palca, povedana pigmentacija ipancitopenija usle aplazije koštane srži mikrocefalija, anomalije bubrega, hipogenitalizam,

mikroftalmija, hiperrefleksija, mentalna retardacija,

gluvoda

ve tredine obolelih ima anomalije skeleta – odsutan,hipoplastičan ili palac pripojen preko mekog tkiva, aplazijai hipoplazija metakarpalne kosti, hipoplazija tenara,

sinaktilija palca na stopalu, uubljen gruni koš, urođenoiščašenje kuka, abnormalnosti onje vilice, mikrooncija,skolioza, kratak vrat, sprengelov deformitet, Klippel-Feil

sinrom, spina bífia, osteoporoza, pojačane prstasteimpresije na lobanji

u kasnijem razvoju javlja se mrka pigmentacija kože aposebno vrata, tela i intertriginoznih mesta

mrlje boje bele kafe i bele mrlje

opšta hemosieroza

fenilketonurija

(fenilpiruvičnaoligofenija) - PKU

mana

metabolizma

fenilalanina

1:11000-20000;

učestalostheterozigota 1:60

prva bolest za koju je rađen skrining za celunovorođenačku populaciju zbog mogudnosti potpunonormalnog razvitka usled dijetalnog lečenja mutacija strukturnog gena za sintezu enzima fenialanin

hiroksilaze u jetri ; ovaj enzim razlaže FA o tirozina, u

neostatku nastaje fenilpirogrožđana kiselina koja imatoksičan efekat a u neostatku tirozina nema ni stvaranjamelanina

mentalna retaracija (večina nelečenih IQ ispo 20),

plave oči, svetla kosa i koža (preko 90%)

ekcematoini raš (tredina), povradanje u oojčaskomuzrastu, konvulzije, hiperaktivnost, neobičan miris (mišji,potiče o fenilsirdetne i fenilmlečne kiseline)

1/3 cerebralna paraliza, 1/3 blagi neurološki eficit,ostali bez neuroloških znaka psihomotorni nemir i promene ponašanja epileptični napai (25%), EEG abnormalnosti (80%)

mikrocefalija, zaostajanje u telesnom razvoju


15/22

o Prenose ih žene nosioci na bolesne muškarce čije su sve derke nosioci a nijean sin oboleo

o Rodoslovno stablo je koso, ijagonalno ili kao pokret konja u šahu; bolesni su muški hemizigoti i ženski

homozigoti za taj alel; žene nosioci sa zravim partnerom imaju 50% šanse a imaju sina koji je oboleo i

deku nosioca

o Bolesne mogu biti i žene sa samo jenim X hromozomom

ime uzrok incidenca klinička slika Hemofilija A deficit faktora

VIII, plazma

proteina koji je

odgovoran za

stvaranje krvnog

ugruška na mestuoštedenja

delecije (5%),

frameshift,nonsence

mutacije, insercije

i flip inverzije (5%)

težih slučajeva,tredini slučajevaspontana mutacija

1:5000-10000

muškaraca epizode krvarenja u velike zglobove posebno kolena,

gležnja, lakta koje su u početku bolne a kasnije ovoe onepokretnosti i deformiteta

krvarenja mogu biti spontana nakon povreda u igri,

nakon vađenja ili ispaanja zuba, gastrointestinalna,hematurija, u centralni nervni sistem

simptomi na rođenju mogu biti veliki kefalhematom iliintrakranijalno krvarenje, ali mogu se primetiti i tek pri

razvoju motornih funkcija pri pojavi hematoma posleminimalne traume

najlakši slučajevi imaju 6-30% normalne aktivnostifaktora VIII, srednji 2-5%, a najteži 0-2% aktivnosti

Hemofilija B

deficit faktora IX

tačkastemutacije, delecije i

insercije

lokus za obe

hemofilije je na

distalnom kraju

dugog kraka X

hromozoma

1:40000

muškaraca

slični kao hemofilija A

išenova mišidnadistrofija (DMD)

gen na kratkom

kraku X

hromozoma Xp21

tredinaspontanom

mutacijom

60% delecija,

ređe uplikacije ipoint mutacije

1:3500

muškaraca

ečaci kasnije prohoaju, sa 18 meseci

u tredoj goini motorno zaostaju, imaju hipertrofijupotkolenica, širok i gegav ho, laku slabost proksimalnihdelova ekstremiteta

Gowersov znak – iz seedeg položaja ustaju penjudi se uzsvoje noge

teško se penju uz stepenice

u šestoj goini javlja se slabost ruku, a u desetoj ilivanaestoj su vezani za kolica, sa šesnaest se javlja slabostrespiratornih mišida

umiru pre vaesete goine o pneumonije ili srčaneinsuficijencije

ne prenose bolest zbog kratkog životnog veka, ali bolestostaje u porodici ko ženskih nosilaca koji mogu imatiblagu mišidnu slabost


16/22

X-vezano dominantno nasledne bolesti

o Vertikalna pojava u rodoslovu i zahvadenost oba pola; oboleli su hemizigotni muškarci i heterozigotne

žene

o Obolela heterozigotna žena prenosi bolest polovini svojih potomaka, homozigotna svom potomstvu, a

oboleli muškarac svim derkama ali ne i sinovima pa je zahvadenost žena uplo veda nego muškaraca

o Ovim putem se nasleđuju: poroični hipofosfatemilni rahitis (vitamin rezistentni rahitis), Alportov

sinrom (nasleni hefritis i gluvoda), inkontinencija pigmenti, fokalna ermalna hipoplazija

Y-vezano nasleđivanje (holanrično)

o Prenošenje sa oca na sina; o saa je jeino pokazano a se snop laka u ušima prenosi na ovaj način

o Na ovom hromozomu se nalazi H-Y histokompatibilni antigen i gen uključen u spermatogenezu; usle

njegovog nedostatka nema spermatozoida u spermi

o Ako postoji normalan Y hromozom oko 10. nedelje trunode formira se rani embrionalni testis usle

TDF; ako ga nema razvijaju se jajnici

gojazni, mogu biti lako mentalno zaostali

minimalna količina istrofina

Beckerova mišidnadistofija (BMD)

lakši oblik M,blaža mutacijaistog gena

kasniji početak, sporije napreovanje i uži život negokod DMD

okulokutanialbinizam

neostatak pigmenta u irisu i očnom nu ko muškarca

mozaična šara pigmentacije ko žene nosioca Daltonizam 8% muškaraca

1:150 žena nesposobnost razlikovanja crvene i zelene boje

može a se ispolji i ko žene nosioca u osnovi čega jenebalansirana lajonizacija

testikularna

feminizacija

odsustvo

androgenih

receptora u

delijskimmembranama koji

vezuju testosteron

osoba sa normalnim muškim kariotipom ima spoljneženske genitalije; vagina se završava slepo a uterus iFalopijeve tube ne postoje, testisi su u abdomenu ili

ingvinalnom kanalu

ime uzrok incidenca klinička slika Vitamin D

rezistentni rahitis

(fosfatni dijabetes)

urođena manatransporta fosfata

u bubrezima

hiperfosfaturija i hipofosfatemija

manifestuje se u rugoj goini života eformacijom uobliku O nogu i drugim kostnim znacima rahitisa

usporen rast u visinu, otežan ho

teža je ko muškaraca nego ko žena heterozigota

terapija su fosfati i D vitamin


17/22

o Volfovi kanali, preteča vas eferens, seminalniih vezikula i prostate razvijaju se po uticajem

testosterona koji se produkuje u fetalnim testisima

Poligenski (multifaktorski) uslovljene bolesti

o

Na njih se ne mogu primeniti Menelovi zakoni; inciencija ko bliskih rođaka je 2-4% što je znatnomanje neko kod monogenskih bolesti

o

Nastaju interakcijom genetskih i spoljnosredinskih faktora; ekspresija fenotipa determinisana je sa

mnogo gena na različitim lokusima sa mali aitivnim efektom svakog gena pri tom nijean o gena nije

dominantan ni recesivan

o Ovim putem se nasleđuju: kongenitalne malformacije (rascerp usne/nepsca, kongenitalna dislokacija

kukam urođene srčane mane, efekti neuralne tube, pilorična stenoza, krivo stopalo) i stečene bolesti u

ečijem i oraslom oobu (astma, autizam, ijabetes melitus, epilepsija, glaukom, hipertenzija,

ishemična bolest srcam peptični ulkus, manična epresija, šizofrenija, ankilozirajudi sponilitis)

o

Procena rekurentnog rizika:

1.

inciencija stanja je najveda među rođacima najteže aficiranih pacijenata 2.

rizik je najvedi među bliskim rođacima; inciencija opaa sa ualjenošdu srostva

3.

ako je vedi broj aficirane brade i sestara vedi je rizik za ponovnu pojavu

4.

ako je stanje mnogo češde ko jenog pola, veda je verovatnoda a obolela osoba bue

suprotnog pola

5. rekurentni rizik za rođake prvog stepena (bradu, sestre, potomka) približno je jednak

kvaratnom korenu inciencije u opštoj populaciji

o

Heritabilnost je stepen prosečne naslenosti neke osobine jeinki oređene populacije po

specifičnim uslovima sreine tj stepen o kojeg se jeno svojstvo prenosi sa roitelja na potomstvo;

izražava se kao onos genetičke varijanse i ukupne fenotipske varijanse tj koeficijent heritabilnosti

o

Ientifikacija gena uzročnika: 1.

analizom asocijacije dve osobine ili asocijacije markera i osobine

2.

analizom vezanosti gena (linkage)

ime uzrok incidenca klinička slika Autizam nije jasan, ali

genetski faktori

osta utiču;uružen je sa 15 iliviše lokusa o

kojih svakioprinosi na opštifenotip bolesti

1:2500 dece teška neurorazvojna bolest, javlja se tokom prve trigoine života osustvo verbalne komunikacije, nedostatak socijalnog

ogovora i stereotipno ponašanje

autistično ponašanje (javlja se i ko ece sa tuberoznom

sklerozom, Rettovim sindromom i fragilnim X sindromom)

Insulin zavisni

dijabetes melitus

TIP 1: uružensa HLA lokusima

DR3i DR4

TIP2: nije

uružen sa HLA

TIP 1: 0,4%

populacije, TIP

2: 5-6%

populacije, TIP

3:

bolest metabolizma

elimični ili potupni neostatak insulina, hormona kojise stvara u pankreasu a služi za metabolizam ugljenihhidrata

poliipsija (pojačana žeđ), polofagija (prekomerna gla),


18/22

Spoljašnji činioci koji mogu a oštete plo

o

Teratogeni – činioci iz spoljašnje sreine koje mogu a oštete embron ili fetus ko ji se razvija normalno;

u njih spaaju hemikalije, fizički i biološki agensi

o Infekcije(biološki agensi) koje utiču su: rubella, citomegalovirus (CMV), varicela zoster virus (VZV), a

retko herpes simpleks virus (HSV), humaniparvovirus (HPV), virus humane imunodeficijencije (HIV),

toksoplazmoza i sifilis

o

Virus rubellae (rubeole, crvenke) – RNK virus iz toga viridae porodice virusa; opasan je po plod u prvatri meseca trunode (posebno u prvom), ako virus prodre kroz placentu dovodi do smrti, spontanog

pobačaja embriona ili teškog oštedenja srca, oka, uha, mentalne retaracije ploa; uzrok teratogenog

uticaja je u tome što virus opušta eobu delije a menja je u osnovi, što u periou o prva 3 meseca

trunode kaa još nije završena organogeneza, a o jene delije nastaje ceo organ dovodi do fatalnih

posleica; takođe, delije embriona ne mogu a proukucju interferon iako su inficirane virusom; posle

infekcije imunitet je solidan, dugotrajan i verovatno oživotan; majka koja poseuje imunitet

transplacentarno prenosi antitela pa je ete nekoliko meseci nakon porođaja zaštideno

o Ko nas se tokom poslenjih ecenija vrši imunizacija Mo-Ru-Par vakcinom (morbilli, rubella,

parotitis)

o

Virus morbilla – iz paramyxoviriae poroice virusa; može biti uzročnik spontanih pobačaja, anomalijaembriona i prevremenih porođaja

o Virus mumpsa - iz paramyxoviridae porodice virusa;može uzrokovati enokarijalnu fibroelastozu

ploda

o Citomegalovirus (CMV) – DNK virus iz porodice herpes viridae;retko se ispoljava kod odraslih ljudi, ali

može a ugo postoji latentno, najčešde u pljuvačnim žlezama, bubrezima, pankreasu, jetri,

enokrinim žlezama, mozgu; nalazi se unutar karakterističnih žinovkih delija po kojima je i dobio ime;

ko novorođenčeta se javlja transplacentarnom, kongeitalnom infekcijom u toku viremije majke nastale

tokom primarne infekcije u trunodi; ospeva u sve organe ploa a najviše su zahvadene epitelne delije

bubrega, jetre, pankreasa, pljuvačne žleze; rizik se povedava ukoliko je o infekcije ošlo u prvom

trimestre; ošteduje 5% inficiranih trunoda; citomegalna inkluzivna bolest se javlja ko ploa a njeni

siptomi su generalizovane infekcije sa pojavom hepatosplenomegalije, trombocitopenične purpure,

hemolitičke anemije, žutice, horioretinitisa uz oštedenje via, oštedenje sluha, infekcije CNSa, motorna i

fizička retaracija, periventrikularne kalcifikacije; u ovom obliku je smrtnost visoka, ugavnom u prve dve

goine života; antitela protiv CMV ima 50-80% osoba

o

Herpes simpleks virus (HSV) - DNK virus iz porodice herpes viridae; retko daje mikrocefaliju, aplaziju

pojeinih elova mozga, mikroftalmiju, horioretinitis, mentalnu retaraciju, gluvodu i srčane mane

lokusima

TIP 3: uružensa HLA lokusima;

razmatra se

mogudnostautozomno

dominantnog

nasleđivanja

poliurija (pojačano mokrenje), gubitak na težini

TIP 1: redak juvenilni , insulin zavisan; renalni, retinalni,

vaskularni problemi; nije uružen sa gojaznošdu

TIP 2: početak u zrelom obu, nije insulin zavisan;benigan; gojaznost

TIP 3(Moy): juvenilni početak; reak je;ne zahtevainsulin, nema gojaznosti;


19/22

o Varicella zoster virus (VZV) - DNK virus iz poroice herpes viriae; pošto je ovo česta ečija bolest,

95% žena ima prethodnu infekciju; rizik o intrauterine infekcije zbog varičele majke je 24%, a

kongenitalne malformacije se pojavljuju ko 5% i karakterišu se kožnim lezijama, muskuloskeletnim

deficitom, mikrocefalijom, kortikalnom i cerebralnom atrofijom, konvulzijama, kalcifikacijama mozga,

mentalnom retaracijom, horioretinitisom, mikroftalmijom, kataraktom, atrofijom mišida

o

Variolla virus – DNK virus iz porodice poxviridae; izaiva smrt fetusa ili multiorganska oštedenja

o

Humani parvovirus (HPV) – RNK virus iz poroice parvoviriae; infekcija se najčešde javlja između 5. i

15. goine tako a više o polovine oraslih ima antitela; žene koje su izbegle tu infekciju osetljivije su

na nju u trunodi, a ukoliko ođe o infekcije u trunodi imaju blage simptome dok se u 1-10% slučajeva

ogađa spontani pobačaj, u 35% može a nastane oštedenje ploa – hidrops kao rezultat anemije i

miokarita, srčane mane i teška oštedenja raznih organa

o Virus humane imunodeficijencije (HIV) – RNK virus iz porodice retrovirae; intrauterina infekcija je

ređa u onosu na intrapartalnu ili postpartalnu; intrauterino se najčešde infekcija ešava manje o 2

meseca pre porođaja putem ploove voe ili transplacentarno iz majčine krvi; ko HIVa je broj

spontanih pobačaja 67%, telesna masa je smanjena, povedan prematuritet, pojavljuje se mentalna

zaostalost, mikrocefalija, kranijalne malformacije i hronično nosilaštvo HIV virusa

o Echo virusi – pripaaju poroici picornaviriae, izazivaju simptome slične rubelli, aseptični meningitis

ili fatalnu iseminovanu virusni infekciju sa nekritičnim hepatitisom

o Respiratnorni virusi influence, parainfluence, rhinovirue RSV, virusi hepatitisa HVC i HVB nemaju

dokazan teratogeni efekat

o Toksoplazmoza – antropozoonoza široko rasprostranjena a izaziva je parazit tokspolazma gondii;

fetalna infekcija se ogađa samo ka je majka incijalno inficirana tokom trunode jer majčina ranije

stečena antitela potpuno štite plo; majčina infekcija nosi rizik o 20% a embrion bue zaražen a

oštedenja ploa podrazumevaju mikrocefaliju, hidrocefalus, mikroftalmiju, kataraktu, horioretinitis,

gluvodu; kombinacije ovih oštedenja mogu a izazovu smrt ploa

o

SIfilis – izazivač ove bolesti je bakterija Treponema pallium; posleice su hirocefalus, mikrocefalus,

osteitis i rinitis; rizik o infekcije ploa zavisi o staijuma majčine bolesti – najveda verovatnoda je a se

fetus zarazi o strane majke koja je u prvom ili rugom staijumu a nije lečena; takođe verovatnoda

zavisi i o starosti cfetusa, najveda je u kasnom staijumu trunode; intrauterino inficirani ploovi se

rađaju na vreme u 15% slučajeva, u 60% je letalan isho; plo ima povedanu slezinu i jetru,

osteohonritis sifilitka uglavnom u istalnim elovima femura; može se roiti zravo na oko ali a

kasnije oboli

o Lekovi i hemikalije (hemijski agensi) – izazivaju oko 2% kongenitalnih anomalija; uticaj lekova je

shvaden posle trageije sa Taliomiom, lekom protiv muke u trunodi; majke koje su uimale ovaj lek u

prvom trimestre trunode roile ecu sa teškim anomalijama, nedostatkom jedne ili svih dugih kostiju,

sa prstima, što etetu aje izgle foke, a prisutne su bile i anomalije uha, oka, rasepi usana, vilice i

nepca, 40% beba umrlo u oojčaskom uzrastu; rođeno je 10000 što je tek četvrtina o svih trunica

koje su uzimale lek, ovaj poatak pokazuje a štetnost lekova zavisi i o genetske konstitucije same

majke; ovaj slučaj je oveo o stroge provere svih lekova pre avanja trunicama

o Teratogeni efekat imaju: ACE inhibitori, hlorokvin, DES, litijum, benzodiazepini, fenitoin, retinoidi,

streptomici, tetraciklini, talidomid, valproilna kiselina, Warfarin, Aminopterin, metotreksat, antitireoidni


20/22

lekovi kao i mnogi rugi lekovi; potpuno suprotan efekat ima folna kiselina koja je poželjna u trunodi jer

njen neostatak ovoi o poremedaja neuralne cevi

o Takođe, ovojeni slučajevi neposrenog trovanja organskom živom u Japanu i Argentini su oveli o

ploa rođenog sa simptomima cerebralne paralize

o Fetalni alkoholni sindrom (FAS) – majke koje stalno uzimaju vede količine alkohola tokom trunode

obijaju ecu karakteristično male glave, sa zaostajanjem u rastu, kratkim očnim otvorinam ugimprostorom između nosa i usta, uskom gornjom usnom, malom braom i urođenim srčanim manama, u

kasnijem uzrastu hiperaktivni su i nespretni; u slučajevima kaa je majka konzumirala više o 60ml

etanola dnevno dolazi i do mentalne retardacije ploda; čak su i male količine alkohola štetne pa je on

zabranjen u trunodi

o Udisanje olovnog benzina – ovoi o rađanja ece sa teškom mentalnom retaracijom, veveričjim

licem i splastičnom iplegijom

o

Fizički agensi – u njih spaaju jonizujude zračenje i prolongirana hipotermija

o

oze zračenja vede o 250 raa koje se koriste u terapiji mogu uzrokovati mikrocefaliju, mentalnu i

retardaciju rasta, anomalije oka; najosetljiviji je plod u 2-5. neelji o začeda; zračenje ispo 5 raa ne

ostavljaju posleice; ovo zračenje ima mutageni i karcinogeni efekat pa se izbegava u trunodi

o Prolongirana hipertermija u ranoj trunodi izaziva mikrocefaliju, mikroftalmiju i defekte migracije

neurona; zbog toga se izbegavaju vrude kupke i saune u prvom trimestru

o Bolesti majke koje utiču na plo su insulin zavisni dijabetes melitus koji izaziva 2-3x vedu pojavu

urođenih anomalija ploa (srčana mana, efekt neuralne tube, sakralna ageneza, hipoplazija femura,

holoprozencefalija i sirenomelija; ostali tipovi ijabetesa ne utiču na plo) i fenilketonurija (ukoliko nije

na adekvatnoj di jeti majka rađa nefenilketonurično, mentalno zaostalno ete koje je i mikrocefalično, sa

urođenom srčanom manom) kao i nedostatak folne kiseline

Genetsko savetovanje

o Jedan od najznačajnijih viova prevencije u meicinskoj genetici

o

Termin genetsko savetovanje ili konsultacija uveo je Harper 1981. ali taj termin nije adekvatan jer

stručno lice ne aje savet, na roiteljima je a onesu oluku, ono samo pruža genetsku informaciju

o

Rai genetske informacije u savetovalište se javljaju:

osobe u čijim poroicama ima naslednih bolesti

osobe koje su nosioci mirnih translokacija

osobe koje imaju ili su imale u rooslovu poremedaje morfogeneze, ostupanje u rastu i

razvoju, neovoljnu mentalnu razvijenost, poremedaje pola, metaboličke i enokrine bolesti

porodice sa brakom u srodstvu

žene ko kojih postoji ponavljanje spontanih pobačaja ili mrtvorođenja, sterilitet ili parovizbog pripreme za veštačku oplonju

trunice sa 33 i više goina kao i njihovi partneri stariji o 45

trunice koje su tokom trunode bile izložene ejstvu lekova, hemikalija, infekcija ili zračenja

o Faze genetičkog savetovanja:


21/22

1.

postavljane tačne ijagnoze probana (na osnovu anamneze sa poroičnom istorijom bolesti,

rooslovnog stabla, kliničkog i laboratorijskog ispitivanja; anamneza porazumeva saznavanja

goina supružnika, zanimanja, informacija o prethonim trunodama kao i saašnjoj)

2. procena rizika (na osnovu principa menelijanskog i multifaktorskog načina nasleđivanja;

potom saopštavanje svih informacija i rizika ok buudi roitelji ne buu potpuno svesni

situacije)

3.

komunikacija (savetoavac aje informaciju, a prima želje i strahove bračnog para; najbitnija

je istina)

4.

iskusija o mogudnostima (nede savetoavac ved onaj koji prima informaciju živeti sa

posleicama; mogudnost prenatalne dijagnostike)

5.

ugotrajni kontakt i porška

Prenatalna dijagnostika

o

Prenatalno ijagnostičke metoe se ele na invazivne i neinvazivne(ultrazvučne i bihemijske); metode

prvog i metode drugog trimesterao Savetuje se i analiza titrova na teratogene viruse, bakterije i parazite (‘’TORCH’’ toksoplazma, rubelam,

citomegalovirus, herpes simpleks) a po potrebi i druge

o Invazivne metode se preporučuju parovima koji su po vedim rizikom a imaju oštedenje ploa, a

najčešde su uzrok:

godine majke (računa se rizik samo u vreme porođaja jer se veliki eo trunoda sa

hromozomskim aberacijama izgubi spontanim pobačajima u prvom i rugom trimestre);

rizik za par koji je ved obio ete sa hromozomskom aberacijom (bez obzira na godine)

ogovara riziku za goine uvedanim za 0,5%;

ukoliko jean o supružnika nosi balansiranu promenu hromozoma,a prvo ete je rođeno sa

balansiranom promenom, teško bolesno, rekurentni rizik je 15-20%; ko bračnog para koji u široj poroici ima hromozomske anomalije rizik nije vedi o ostatka

populacije;

bračni par koji ima ete sa nekom o monogenskih bolesti koje se ijagnostifikuju

biohemijskim i NK analizama šalje se na invazivnu ijagnostiku

o

Vrste invazivnih metoda:

1.

amniocenteza – radi se o 16. neelje trunode; metoa porazumeva uzimanje ploove voe

(koja sarži delije amniona, fetalne kože i urinarnog epitela) kroz trbušni zi po ultrazvučnom

kontrolom i kasniju analizu uzoraka; ova metoa nosi rizik o 0,5% za spontani pobačaj

2.

rana amniocenteza – radi se 12-14. nedelje; rizik o spontanog pobačaja je 1%

3.

uzimanje uzoraka resica horiona – prenost je postavljanje ijagnoze u prvom trimestru, tačnije11-12. neelje; izvoi se po kontrolom ultrazvuka kroz trbuh ili grlid materice uzimanjem

resica horiona koje vode poreklo od blastociste; rezultati se mogu dobiti posle 24h ili kasnije,

ako se vrši kultivacija delija a tako su rezultati pouzaniji; ova metoa se u kasnijim staijumima

trunode naziva placentalna biopsija; postoji rizik o spontanog pobačaja 2-3% a ukoliko

metou vrši iskusni stručnjak rizik se smanjuje na 0,5%; materijal se koristi za biohemijske i NK

analize monogenskih bolesti


22/22

4.

kordiocenteza – potkožno uzimanje uzoraka fetalne krvi kroz stomak; koristi se za

razjašnjavanje mozaicizma obijenih rugim metoama i za ijagnostiku hematoloških bolesti

5.

fetoskopija – vizualizacija fetusa enoskopom u rugom trimestru; služi za otkrivanje

strukturnih anomalija ploa i uzimanje tkiva fetusa u ijagnostici teških, retkih naslenih

poremedaja; rizik o spontanog pobačaja ko ove metoe je 3-5%

o

Rizici na dobijanje rezultata:

ko amniocenteze može a se ogoi a ne ođe o porasta delijske kulture

ko uzimanja resica horiona može odi o pojave mozaicizma u delijskim kulturama; uzrok je

kontaminacija majčinim delijama, zato se pravi više kultura u više posua;

u kultivaciji delija ploove voe ko amniocenteze rae se ve ovojene kulture; u slučaju a

se u jenoj nađe samo jena nenormalna delija onda je to pseudomozaicizam, smatra se lažno

pozitivnim rezultatom i naziva se nivo 1 mozaicizma; nivo 2 je kaa se mozaicizam nađe u 2 ili

više delija jene kulture i težak je za interpretaciju; nivo 3 je pojava mozaicizma u obe kulturei

tad se sumnja na pravi mozaicizam koji se proverava kordocentezom

ukoliko se nađe balansirana provera ko amniocenteze proveravaju se roiteljski kariotipovi,

pa ukoliko neki od roditelja ima istu promenu plod se smatra zdravim

o Neinvazivne metode :

Metode koje se zasnivaju na izolaciji i pregleu fetalnih delija (fetalni limfociti, granulociti,

eritroblasti) u cirkulaciji majke; one se FISH metodom ili upotrebom DNK proba testiraju na

hromozomske aberacije; nije ovoljno precizna metoa pa se više koristi za procenu rizika

Biohemijski markeri hromozomskih aberacija: double test (prvi trimestar), triple test (drugi

trimestar, stopa etekcije poremedaja 63-67%), quadruple test (stopa detekcije 70% uz 5%

lažno pozitivnih nalaza)

Ultrazvučni markeri se mogu primetiti pomodu ultrazvuka i to u prvom trimestre; najznačajnija

je povedana nuhana translucencija (NT) koja prestavlja ultrazvučni prikaz potkožne nakupine

tečnosti iza fetalnog vrata; NT kombinovana sa starošdu majke i biohemijskim skriningom

detektuje hromozomopatije u 85-90% slučajeva;

o Preimplantaciona prenatalna dijagnostika – koristi se kod porodica u kojima je nasledna bolest

evidentno prisutna; tri metode:

analiza prvog i drugog polarnog tela (PB1 i PB2)

biopsija blastomere

biopsija blastociste

109417165 humana genetika skripta

Documents