RuG

STUDI BIOFARMASI SEDIAAN MATASTUDI BIOFARMASI SEDIAAN MATA((OCULAR )OCULAR )

• Anatomi saluran mata• Penetrasi okular• Ketersediaan hayati sediaan mata• Evaluasi sediaan

RuG

PENDAHULUAN Pemberian obat melalui mata mempunyai

beberapa kendala, diantaranya :

Adanya air mata yang berlawanan arah dengan arah obat masuk

Struktur kornea mata yang unik dan banyak terdapat syaraf, yang bila terstimulasi akan menyebabkan kedipan mata dan pengeluaran air mata bertambah

Waktu kontak yang sangat singkat

mempengaruhi absorbsi dan bioavailabilitas sediaan

RuG

Skema disposisi sediaan mata (topikal)

RuG

ANATOMI SALURAN MATAANATOMI SALURAN MATA

Mata terdiri atas 3 lapisan (arah luar-dalam) : lap. Serabut (Mata terdiri atas 3 lapisan (arah luar-dalam) : lap. Serabut (sclerasclera), lap. ), lap. Vaskuler (Vaskuler (choroideachoroidea), lap. Saraf dalam (retina)), lap. Saraf dalam (retina)

RuG

RuG

Lap. MataSclera : - bentukan buram, sedikit aliran darah

- berhubungan dgn permukaan posterior kelopak mata (konjungtiva) - daerah yg ditutupi sklera membntk kantung konjungtiva → tempat pengolesan sediaan

Choroidea : - aliran darah cukup (utk bola mata) - makin dalam, struktur smkn kompleks dan lbh tipis; corpus ciliaris tersusun atas musculus ciliaris, processus ciliaris - terdpt pupil pd bag.anterior lap.sebelah dlm, berupa lap.tipis dan berlubang ditengahnya

RuG

Lensa : - cembung dan cekung- bag.cembug-rangkap; tdk mendapt aliran darah

dan saraf, bentuk jernih dan teratur, konsistensi spt gel yg agak keras

Bagian lain :Segmen anterior : anterior chamber dan posterior

(wadah air mata)Air mata : - cairan spesifik yg dihasilkan processus ciliaris

- fungsi utk menjaga tekanan dalam okuler tetap ( 19 mm Hg)

- dominan pd bag.posterior mata (sebagian besar bola mata)

RuG

Sistem lakrimal :- menjaga kelicinan mata; melapisi kornea dgn cairan yg

dihasilkan konjungtiva dan kljr.lakrimal- cairan lakrimal; mengandung seny.lipid yg melindungi

kornea dari penguapan dan sifatnya bipolar shg kontak cukup baik antara lakrimal (aqueous lemak)

- menetralkan efek sediaan mata- pengeluaran air mata tergantung saraf simpatikKornea :- berperan dlm penyerapan obat- tdd tumpukan jaringan saling berbeda, tanpa aliran darah- tebal bagian tengah ± 0,5 mm

RuG

Bagian kornea : Epitel :- Penyusun kornea paling luar- Bersifat lipofil, tdd lap.sel dgn tebal ± 10% tebal

keseluruhan epitel- Jika tjd luka, akan tjd regenerasi dan dlm waktu 24 jam

permukaan kornea akan tertutupi sel baru (pembelahan sel konjungtiva perifer)

Stroma :- Bersifat hidrofil, tebal 90% tebal kornea- Tdd lembaran kolagen yg tersusun berjajar dan

dipisahkan dr epitel oleh membran bowman (struktur tdk teratur)

RuG

a. Jalur sistemik- melintasi epitel dari corpus ciliaris - menembus dinding kapiler jar.penghubung di sktr iris → proses difusi dan sekresi; shg obat menembus kapiler

dan menuju bag.dlm epitel

Proses difusi : penembusan melintasi sel iris, obat keluar kapile, melintas diantara sel konjugntiva utk mencapai anterior chamber

Laju penembusan dan pencapaian target dipengaruhi : proses difusi, koof.partisi, derajat ionisasi, ukuran partikel

Molekul lipofil mencapai cairan okuler lbh cepat

PENETRASI OKULER

RuG

Obat meninggalkan cairan okuler melalui; jalur peniadaan senyawa melalui celah fontana dan schlemm; jalur difusi melintasi membran lipid yg memisahkan cairan mata dari darah; jalur transport aktif

b. Jalur topikal- Efek lokal; absorbsi melalui kornea atau non kornea

secara difusi- Jalur penembusan; kornea dan konjungtiva- Pemb.darah pd konjungitva sering mengalami

pelebaran akibat iritasi (infksi oleh bhn asing/mekanik) → molekul obat memasuki peredaran darah ≈sistemik (tdk diinginkan)

RuG

- seny.kortikosteroid; menembus kornea sec.keseluruhan dan kemampuan penyempitan pemb.darah; peningkatan waktu kontak kornea-obat

- Laju penembusan kornea tergantung ; derajat ionisasi, koof.partisi zat aktif dlm lipid/air

- Perlintasan meningkat bila daya larut zat aktif dlm lemak meningkat dan disosiasi rendah

- Perlintasan pd stroma; lbh cepat utk seny.hidrofil- Skema perlintasan obat : oleh kinsey

RuG

Desain sediaan yang berkualitas secara farmasetika :• Menghantarkan zat aktif pada tempat yang dituju• Menigkatkan rasio aktivitas lokal dibanding sistemik• Mengurangi jumlah pemakaian dalam sehari• Mudah digunakan (pemakaian sendiri)• Tidak menimbulkan reaksi penolakan dari tubuh (rasa sakit atau

gangguan lain)• Dapat disimpan tanpa memerlukan kondisi yang khusus• Zat aktif kompatibel dengan pengawet pada jumlah yang sesuai• Proses sterilisasi terjamin• Terlindungi oleh hak paten (legitimasi produksi) mulai dari proses

produksi dan pengembangan pada R&D

BIOAVAILABILITAS SEDIAAN OKULER

RuG

Faktor yang mempengaruhi KH zat aktif : Faktor fisiologi Faktor fisika-kimia

Faktor fisiologi- Keadaan serta fungsi kornea dan konjugntiva- Luka pd bag.epitel; meningkatkan permeabilitas

jaringan dan mempengaruhi laju abs. zat aktif- Keadaan luka dpt dipicu oleh; perbedaan pH, surfaktan,

pemakaian berulang, sifat pembawa atau zat aktif- Ikatan molekul obat dgn protein mata, kornea dan

cairan mata dpt menyebabkan hilangnya aktivitas obat (penelitian oleh Mikkelsen dkk)

RuG

- Kandungan air mata = 0,7% protein (total), kornea (0,15%),kolagen (18,4%), cairan bola mata (protein 0,22%)

Faktor fisika-kimia- Karakteristik fisika kimia zat aktif- Proses pembuatanAkan mempengaruhi ; toleransi mata thd obat,

pengeluaran air mata, permeabilitas epitel konjungitva dan kornea

Meliputi ; tonisitas, pH, konsentrasi zat aktif, viskositas, surfaktan

RuG

Tonisitas- Tekanan osmotik air mata = 0,93% lar. NaCl (fisiologis)- Konsentrasi NaCl 0,7-1,4%, tdk menyebabkan rasa

sakit dan iritasi (menurut Trolle-Lassen); umumnya zat aktif dilarutkan dlm lar.NaCl 0,8-0,9% (pelarut lain dgn tonisitas sama ≈isotonis)

- Keadaan hipertonis lbh dpt diterima daripada hipotonis- Tdk tjd peningkatan permeabilitas pd penggunaan NaCl

0,9-10%, namun keadaan hipotonik dpt meningkatkan permeabilitas kornea (by Maurice)

- Konsentrasi zat aktif ≠hipertonis melebihi batas- Resiko iritasi dpt berkurang krn pengenceran oleh air

mata

RuG

pH- pH ideal mata 7,4 - Jarang zat aktif memiliki kesatbilan dan kelarutan yg

baik pd pH tsb- Kriteria stabilitas dlm batasan pH yg dpt dierima oleh

mata- Optimasi pH yg memenuhi syarat : satbilitas, toleransi,

efektivitas- Maurice : Larutan dapar fosfat isotonik pH 7,4-9,6 tdk

menyebabkan iritasi- Cairan lakrimal mempunyai sistem dapar pH 7,4 dan

dpt mengubah derajat keasaman sediaan pH 3,5-10,5 dan kapasitas dapar yg rendah pd pH yg diterima

RuG

- Bbrp penelitian berkaitan dgn hub.pH dan kemampuan mendapar sed.mata, memberikan hasil sbb :- sed.mata tdk dpt didapar diluar batas pH yg aman utk mata; pengecualian utk stabilitas dan pemakaian khusus- efek “pre dapar”; penetesan awal sed. dgn dapar borat pH 9,2 memberikan efek yg cepat dan berlangsung lama (seny. Midriatik)- adanya efek potensiasi akibat peningkatan pH cairan lakrimal stlh perlakuan awal

RuG

Konsentrasi zat aktif- Penembusan obat ≈proses difusi pasif- Laju penembusan ≈fungsi konsentrasi ; Hukum Fick I

misal : jk 1 tts obat mata≈vol. 0,05-0,075 mL; 1 gtt akan diencerkan oleh air mata 0,01 mL; keadaan ini tdk berlaku jk tjd iritasi (obat meningkatkan pengeluaran cairan lakrimal)

- Hasil penelitian (Chrai dkk): aktivitas pilokarpin 100%-27,7% pd vol.penetesan 5-75 μL (pd mata kelinci)

RuG

KekentalanTujuan penggunaan lar.pengental :- air mata buatan- pelicin utk lensa kontak- meningkatkan kekentalan lar.obat- memperpanjang waktu kontak sed.dgn kornea- memperlambat proses difusi melintasi membran;

penggunaan seny.makromolekul hidrofil (selulosa)- metil selulosa; pembentukan kompleks misel yg dpt

menjerat zat aktif, shg mengurangi konsentrasi zat aktif yg menembus atau terbtk ikatan hidrogen dgn intra molekuler

RuG

- cont.: tjd peningkatan efek midriasis lar. Collyrium hematropin dan efek miosis pilokarpin (dgn penambahan metil selulosa)

- Kekentalan optimal lar.mata : 25-55 cP- Pemilihan pengental mengikuti kriteria : mudah disaring,

tahan saat sterilisasi, inkompatibilitas- Pengujian dibandingkan dgn lar. encer

RuG

Surfaktan- Fungsi : penurunan tegangan permukaan; dpt

meningkatkan aksi terapeutik, misal. Seny.antimikroba gol.kationik (benzalkonium klorida, setil piridinium klorida)

- Efek utama : meningkatkan ketercampuran cairan obat dgn cairan lakrimal, memperluas permukaan epitel kornea, meningkatkan kontak obat-kornea/konjugntiva, meningkatkan penembusan dan penyerapan obat

- Persyaratan surfaktan : tdk mengiritasi, meningkatkan pengeluaran air mata, tdk merusak kornea

- Cont.: kationik, non inonik (lbh dpt diterima krn non iritasi)

RuG

- Surfaktan; kaitan dgn HLB, penelitian oleh Maurice; tjd peningkatan penembusan seny.Fluoresin pd HLB 16-17 penggunaan Tween 20-Brij 35;

- Tween 20 : surfaktan non ionik paling baik sbg peningkat penetrasi

- Penggunaan surfaktan : uji pendahuluan utk melihat kemungkinan pembentukan kompleks atau interaksi dgn zat aktif (hanya obat bebas yg dpt melintasi membran epite)l , penentuan konsentrasi miselar, dan kemungkinan iritasi,

RuG

BENTUK SEDIAANBentuk sediaan : Larutan ; dengan penambahan peningkat viskositas Suspensi Salep, gel Sistem penghantaran modifikasi; softlens, Ocusert

(Opthalmic disc); disisipkan pada mata berupa lempengan kecil, hidrokoloid (gelatin/kolagen), untuk obat yang tdk mudah menguap

Bentuk sediaan ≈lama kontak- salep; kontak lebih lama (24 jam)- larutan dlm minyak ; kontak 1 jam- emulsi a/m; kontak 2-3 jam

RuG

Pertimbangan formulasi :- Salep : harus mencapai permukaan kornea dan

konjungtiva secara merata stlh pemakaian (bantuan kedipan kelopak mata), →pertimbangan berikut : sifat rheologi, lebur pd suhu permukaan mata (32,9⁰C), sifat hidrofil (mudah tercampur/emulsi dgn cairan lakrimal)

Faktor yg mempengaruhi penetrasi : tebal lapisan yg terbentuk , juml. dan kapasitas pengolesan

- Suspensi ; penetrasi dipengaruhi : ukuran partikel (pengurangan ukuran partikel dpt meningkatkan penetrasi →peningkatan terapetik)

RuG

EVALUASI SEDIAAN MATA Metode in vitro ;

- menggambarkan pelepasan zat aktif, - tdk spesifik utk semua sediaan- berkaitan dgn teknik difusi dlm medium gel/agar/cairan dlm melintasi membran-menggunakan membran spt kornea; perlintasan spesifik , penyerapan konjungtiva, dpt ditetapkan kinetika proses transport

RuG

Metode in vivo- uji farmakologi, pengukuran konsentrasi dlm cairan

mata- keuntungan; mengikuti keadaan fisiologi penetrasi (kontak, sekresi cairan lakrimal,pengaliran darah)- kesulitan ; tdk mempu menentukan kinetika penetrasi dan tdk reprodusibel utk setiap subjek

RuG

Sistem penghantaran baru Modifikasi sistem penghantaran Pengembangan formulasi

Permasalahan : Keterbatasan dosis Waktu kontak yang singkat dan adanya barier yang

berlapis (hanya efektif pada bagian eksternal dan sedikit bagian anterior)

Jumlah obat yang berpenetrasi tergantung penegenceran oleh air mata dan kecepatan pengeluaran obat oleh air mata

RuG

Pengembangan sediaan mata dari sistem konvensional ke arah sistem yang baru memerlukan waktu yang cukup lama, karena bbrp kondisi :

Adanya persyaratan tertentu dalam formula, seperti sterilitas, tdk toksik lokal, kemudahan dalam pencampuran dan perlunya pemakaian pengawet utk multi dosis serta ketentuan lain

Jumlah penderita tidak terlalu banyak, karenanya dibutuhkan sediaan yang memiliki keuntungan terapetik yang lebih besar dibanding sediaan konvensional (suspensi/larutan biasa); adanya pengembangan formula

RuG

Pengembangan Formula ; meliputi : Optimasi pelepasan zat aktif dan penghantaran Mengurangi pengeluaran zat aktif akibat aliran air mata

→ Sediaan perlepasan terkendaliPersyaratan :- menyenangkan- mudah digunakan- tidak mengganggu penglihatan dan permeabilitas oksigen- kinetika pelepasan reprodusibel- dapat digunakan untuk berbagai jenis obat- steril, stabil dan mudah dibuat

RuG

Sistem : Erodibel;

- ocusert : salep mata diletakkan dalam dua lapisan membran yang mengatur difusi dengan kecepatan orde nol- ITS (implants Therapeutic Soluble) atau SODI (Soluble Ocular Drug Insert) , berupa lempengan polimer jenis poliakrilamida yang dibacam dengan zat aktif

Non erodibel;- softlens : lensa hidrogel yang hidrofil, lunak dengan pengembangan terbatas, mengandung zat aktif yang dibuat dengan proses dibacam

RuG

skema sediaan

Pelepasan obat dikontrol oleh membran polimer

Drug reservoirPilocarpine-core Reservoir

White ring; (titanium dioksida)

sbg batasan utk menempatkan sistem

RuG

RuG

RuG

Mekanisme pelepasan zat aktif :Molekul zat aktif (pilokarpin) terlarut dalam cairan mata,

pelepasan dikontrol oleh membran(orde nol) berdifusi pada permukaan kornea absorpsi

Bioavaibilitas sediaan dipengaruhi bbrp faktor :• Adanya cairan lakrimal pada bagian cul-de-sac mengencerkan larutan

obat yang ditanamkan pada precorneal, serta aliran masuk dan keluar cairan dapat menyebabkan kehilangan obat secara signifikan

• Substansi yang terdapat dalam cairan mata seperti protein, dapat berinteraksi atau menguraikan obat keika berada pada bagian okuler

• Penyerapan yang produktif/non produktif dari obat yang dioleskan pada berbagai daerah jaringan mata, terutama kornea dan konjungtiva

RuG

Modifikasi Sediaan dengan pelepasan terkendaliA. Larutan dengan peningkat viskositas

- larutan kental; hidogel- penambahan hidrokoloiud pada larutan air- pemberian gel ~ salep (kurang nyaman dibanding larutan), dan keberadaan lebih lama- secara farmasetika, tdk ada batasan yang jelas antara larutan sangat pekat dan gel- polimer yang digunakan; turunan selulosa, karbomer, polisakarida- perubahan pH, suhu dan bentuk ionik dapat mempengaruhi perubahan bentuk larutan menjadi gel pada saluran konjungtiva

B. Sistem dispersi- bentuk liposom, nanopartikel, nanokapsul- isu utama sistem penghantaran adalah mengenai koofisien perlintasan yaitu berapa jumlah zat aktif yang terdapat pada produk akhir, stabilitas dan waktu paruh, toleransi pemakaian, surfaktan dan proses sterilisasi- teknologinya belum bisa ditetapkan

RuG

C. Penyisipan (Insert)- formulasi sudah cukup lama dan establish- memiliki kelemahan ; - ketidaksesuaian sediaan untuk pasien, terutama usia lanjut karena susah saat disisipkan dan timbulnya sensasi asing dari tubuh- bentuk implant; pemakaian dengan merobek jaringan mata melalui tindakan operasi

Hasil Penelitian terbaru : Bioadhesif Opthalmic Drug Insert (BODI) Gelfoam ( bentuk gelatin yang mudah diserap); disisipkan pada

konjungtiva dalam btk lempengan tipis yang telah ditanami zat aktif Novel Ocular Delivery System (NODS)

- insert with handle- mucoadhesif- intraocular implants- nanopartikel, liposom, nanokapsul- microemulsi- sprays