Uji Fase 3 Semagacestat untuk Pengobatan Penyakit Alzheimer

Rachelle S. Doody, MD, Ph.D., Rema Raman, Ph.D., Martin Farlow, MD, Takeshi Iwatsubo, MD, Ph.D., Bruno Vellas, MD, Steven Joffe, MD, MPH, Karl Kieburtz, MD, MPH, Feng Dia, MS, Xiaoying Sun, MS, Ronald G. Thomas, Ph.D., Paul S. Aisen, MD, Eric Siemers, MD, Gopalan Sethuraman, Ph.D., dan Richard Mohs, Ph. D. Koperasi Penyakit Studi Komite Pengarah Alzheimer dan Kelompok Studi Semagacestat

N Engl J Med 2013; 369: 341-350July 25, 2013DOI: 10,1056 / NEJMoa1210951

Penyakit Alzheimer dimulai dekade sebelum munculnya gejala klinis, dengan pengendapan agregat amiloid-beta (Aβ) plak peptida di korteks dan hipokampus. Protein ini dibelah dari protein prekursor amiloid (APP) oleh aksi berurutan dari β- dan γ-secretase, menghasilkan fragmen yang mencakup Aβ1-40 dan Aβ1-42. Karena akumulasi agregat Aβ berhubungan dengan perkembangan penyakit, baik β-secretase dan γ-secretase merupakan target terapi yang potensial. Molekul kelompok kecil dapat menghambat γ-secretase in vitro, 1-4 tetapi Notch dan protein transmembran lain juga substrat untuk γ-secretase, 1-4 dan penelitian telah menimbulkan kekhawatiran bahwa penghambatan γ-secretase dapat mengganggu Notch reseptor terkait signaling nuklir dan dengan fungsi reseptor permukaan sel dan protein yang terlibat dalam perkembangan embrio, hematopoiesis, adhesi sel, dan kontak sel-dengan-sel lain. Eli Lilly dikembangkan semagacestat sebagai terapi potensial untuk penyakit Alzheimer karena penelitian telah menunjukkan penghambatan γ-secretase in vitro, pengurangan Aβ sintesis sekitar 25% selama periode 24 jam (dengan dosis 100, 140, atau 280 mg) pada manusia (yang diukur dengan menggunakan sebuah sintesis assay Aβ), dan pengurangan tingkat Aβ di otak, cairan serebrospinal (CSF), dan plasma PDAPP tikus transgenik yang membawa APP manusia dengan V717F mutation.5-8 Semagacestat fungsional menghambat γ-secretase daripada kompetitif menghambat situs aktif enzim.

Tahap 1 studi pada sukarelawan manusia tanpa penyakit Alzheimer menunjukkan penurunan tergantung dosis kadar plasma dari Aβ setelah 14 hari pengobatan dengan 5 sampai 50 mg semagacestat10; pasien dengan penyakit Alzheimer ringan sampai sedang mengalami penurunan yang signifikan dalam kadar plasma dari Aβ tetapi tidak di tingkat CSF dari Aβ setelah 6 minggu pengobatan dengan dosis harian maksimum 40 mg semagacestat.7 Fase kecil 2 keselamatan dosis pengujian studi dari 100 atau 140 mg semagacestat setiap hari sampai 14 minggu dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan penyakit Alzheimer ringan sampai sedang menunjukkan penurunan dosis-terkait dalam kadar plasma dari Aβ40 tetapi tidak ada penurunan yang signifikan pada tingkat CSF (diukur setelah pungsi lumbal dilakukan 6 jam setelah pemberian dosis terakhir) .11 Efek samping yang mempengaruhi kulit dan jaringan subkutan yang lebih umum di antara pasien yang menerima semagacestat dibandingkan mereka yang menerima plasebo (P = 0,05); semagacestat juga dikaitkan dengan penurunan kadar asam urat (P <0,001), perpanjangan waktu protrombin dan parsial-tromboplastin waktu (P <0,05), dan mengurangi persentase sel CD19 (P <0,05).

Atas dasar kemungkinan bahwa semagacestat bisa memiliki efek penyakit-memodifikasi pada pasien dengan penyakit Alzheimer, Eli Lilly meluncurkan multinasional fase 3 percobaan membandingkan dua dosis yang digunakan dalam fase 2 dengan plasebo secara acak, percobaan double-blind. Percobaan ini dihentikan oleh perusahaan setelah hasil analisis sementara direncanakan dilakukan oleh data independen dan pemantauan keamanan papan (DSMB) menyarankan bahwa semagacestat dikaitkan dengan memburuknya kognisi dan berfungsi serta kanker kulit kelebihan dan analisis kesia-siaan menunjukkan bahwa persidangan tidak bisa menunjukkan manfaat sehubungan dengan hasil utama.

Metode

- PenyaringanJika tidak pasien sehat 55 tahun atau lebih tua yang memiliki penyakit Alzheimer ringan sampai sedang tanpa depresi secara acak ditugaskan untuk menerima 100 mg atau 140 mg semagacestat atau plasebo setiap hari selama 76 minggu. Depresi pada skrining dinilai dengan Geriatric Depression Scale (rentang skor, 0-15, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan depresi yang lebih berat) 12; skor 6 atau kurang dianggap untuk menunjukkan tidak adanya depresi. Ringan sampai sedang penyakit Alzheimer didokumentasikan berdasarkan skor 16-26 pada Mini-

Mental State Examination (MMSE, rentang skor, 0 sampai 30, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan fungsi kognitif yang lebih baik) 13 dan kriteria National Institute of Neurological dan Penyakit Komunikatif dan Penyakit Stroke-Alzheimer dan Gangguan terkait Association.14 Pasien yang diobati dengan inhibitor cholinesterase latar belakang, memantine, atau keduanya dirawat penelitian.

- KekhilafanProtokol penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di masing-masing lembaga di mana sidang itu dilakukan, dan semua peserta diberikan informed consent tertulis. Protokol penelitian dan rincian tentang informed consent yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Semua penulis menjamin kelengkapan dan kebenaran data dan analisis data dan untuk kesetiaan laporan ini dengan protokol. Eli Lilly atau organisasi penelitian kontrak mengumpulkan data, dan Alzheimer Disease Koperasi Studi (ADCS) melakukan analisis dan menulis laporan, yang telah disetujui oleh anggota suara di Analisis Data dan Komite Publikasi (badan kerjasama antara ADCS dan Eli Lilly, dengan hak suara yang terakhir tidak memiliki) dan komite ADCS steering (untuk daftar anggota kedua komite, lihat Lampiran Tambahan, tersedia di NEJM.org).

- Penilaian KeamananPemantauan efek samping dilakukan pada setiap kunjungan. Penilaian keamanan tambahan termasuk pengukuran limfosit, pemeriksaan kulit, urine, dan elektrokardiografi (EKG). Karena semagacestat sangat mengaktifkan produksi sitokrom P-450 3A (CYP3A), tingkat obat perwakilan kemungkinan akan terpengaruh oleh CYP3A dinilai secara berkala, dan tingkat donepezil diukur pada awal, minggu ke-12, dan minggu 52.

- Tindakan hasilTindakan Khasiat termasuk subskala kognitif Skala Penilaian Penyakit Alzheimer (ADAS-cog, rentang skor, 0-70, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan penurunan kognitif yang lebih besar), 15 Alzheimer Disease Koperasi Studi-Kegiatan Sehari-hari (ADCS-ADL) skala (rentang skor, 0-78, dengan skor yang

lebih tinggi menunjukkan fungsi yang lebih baik), 16 orang Demensia klinis Penilaian-Sum of box (CDR-SB), 17,18 Inventarisasi Neuropsychiatric (NPI), 19 Pemanfaatan Sumberdaya di Demensia Lite (RUD -Lite) skala, 20 Kualitas Eropa hidup-5 Dimensi (EQ-5D) skala (versi proksi), 21 dan MMSE.13

Apolipoprotein E genotip dilakukan pada awal penelitian, dan limfosit fenotip dilakukan secara berkala. Kadar plasma Aβ dinilai selama penelitian, dan studi berikut dilakukan untuk subset dari pasien pada awal dan pada minggu 76 atau pada saat terminasi dini: analisis CSF untuk tingkat Aβ dan protein tau, volumetrik magnetic resonance imaging (MRI), positron emisi tomografi (PET) pencitraan dengan menggunakan 18F-florbetapir untuk visualisasi Aβ. Analisis plasma dan CSF dan kinerja 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET, dan studi radiologi dilakukan untuk mendapatkan bukti modifikasi penyakit dan efek farmakodinamik.

- Analisis StatistikAnalisis primer membandingkan perubahan nilai pada ADAS-cog dan skala ADCS-ADL dari awal sampai minggu 76 di kelompok belajar tiga. Piagam DSMB menyerukan analisis sementara dari hasil coprimary setelah 50% dari pasien telah menyelesaikan 12 bulan pengobatan atau putus studi. Anggota DSMB awalnya tidak menyadari tugas kelompok tetapi untuk diberitahu tentang mereka jika nilai P untuk perbedaan hasil coprimary antara dua kelompok kurang dari 0,05. Saat dipastikan bahwa hasil untuk kedua kelompok perlakuan lebih buruk daripada mereka untuk kelompok kontrol, DSMB memutuskan bahwa analisis kesia-siaan, awalnya dijadwalkan berlangsung setelah 50% dari peserta telah dalam penelitian selama 18 bulan, harus dilakukan. DSMB menyarankan menghentikan persidangan berdasarkan hasil analisis kesia-siaan.

Kami menggunakan campuran-model analisis ukuran berulang untuk membandingkan model disesuaikan kuadrat-berarti pada 76 minggu. Model tersebut mencakup efek tetap skor dasar pada ADAS-cog, skala ADCS-ADL, CDR-SB, MMSE, skala RUD-Lite, NPI, dan EQ-5D skala; Kelompok tugas (dosis tinggi semagacestat, dosis rendah semagacestat, atau plasebo); Rata-MMSE pada screening (variabel kontinu); kunjungi dan pengobatan-by-mengunjungi interaksi; pengobatan bersamaan dengan inhibitor cholinesterase atau memantine pada awal

(ya atau tidak); dan usia pada awal. Efek acak (random intercept) adalah "peserta." Kunjungan Studi diperlakukan sebagai variabel kategoris. Analisis efikasi primer didasarkan pada dimodifikasi niat-to-treat populasi, yang mencakup semua peserta secara acak untuk siapa ada setidaknya satu pengamatan postbaseline. Sebuah analisis sekunder dilakukan untuk semua peserta yang menyelesaikan masa awal periode 76-minggu pengobatan dengan obat studi.

Hasil coprimary adalah perubahan nilai pada ADAS-cog dan skala ADCS-ADL dari baseline untuk mempelajari titik akhir (minggu 76). Hasil sekunder adalah perubahan dari baseline nilai pada CDR-SB, MMSE, NPI, skala RUD-Lite, dan skala EQ-5D; nilai-nilai untuk tingkat plasma dan CSF dari Aβ dan untuk tingkat CSF tau; Tindakan volumetrik MRI; dan studi pencitraan dilakukan dengan FDG-PET dan 18F-florbetapir-PET.

Analisis keselamatan didasarkan pada penuh populasi intention-to-treat, dan semua analisis biomarker dihitung dengan menggunakan data dari pasien dengan setidaknya satu nilai postbaseline. Karakteristik dasar dari kelompok studi tiga dibandingkan dengan penggunaan tes Fisher-Freeman-Halton untuk variabel kategori dan analisis varians untuk variabel kontinyu. Sebuah analisis kovarians digunakan untuk menilai perubahan dari baseline dalam plasma dan CSF biomarker dan dalam studi pencitraan. Analisis keselamatan daftar ringkasan disertakan efek samping, dengan uji eksak Fisher digunakan untuk perbandingan berpasangan. R software statistik, versi 2.14.1 (R Pengembangan Tim Inti 2011), digunakan untuk semua analisis statistik. Untuk hasil coprimary, analisis ini diperbanyak dengan menggunakan software SAS, versi 9 (SAS Institute). Tingkat signifikansi yang ditetapkan pada P <0,05. Semua pengujian statistik adalah dua sisi. Tabel S1 di Lampiran Tambahan menunjukkan sedikit perbedaan antara rencana analisis ADCS dan asli rencana analisis Eli Lilly.

Hasil

- Penyelesaian Harga dan Karakteristik Dasar

Sebanyak 2009 pasien disaring untuk studi partisipasi dan 1537 pengacakan menjalani (Gambar 1Figure 1Screening, Randomisasi, dan Tindak Lanjut selama awal Treatment 76-minggu Periode.). Alasan paling umum untuk tidak melanjutkan ke pengacakan adalah kegagalan untuk memenuhi kriteria entri (akuntansi untuk 77% dari pasien yang diskrining yang tidak memenuhi kriteria masuk). Tingkat kelulusan yang 38% untuk peserta dalam kelompok plasebo, 30% untuk mereka yang menerima 100 mg semagacestat, dan 23% bagi mereka yang menerima 140 mg semagacestat; kebanyakan penghentian adalah karena

penghentian persidangan. Penghentian karena efek samping lebih tinggi pada kelompok yang menerima semagacestat (P <0,001).

Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok yang berkaitan dengan karakteristik awal (Tabel 1Table 1Baseline Karakteristik Peserta studi.). Sekitar 82% dari peserta yang diobati dengan inhibitor cholinesterase, 33% dengan memantine, dan 29% dengan keduanya.

- Hasil kognitif dan Klinis

Tabel 2Table 2Estimated Berarti Perubahan dari baseline untuk Coprimary dan Menengah Hasil, Menurut Mixed-Model berulang-Tindakan Analisis. menunjukkan perubahan model dari baseline untuk coprimary dan hasil sekunder pada 76 minggu di modifikasi populasi intention-to-treat (juga lihat Gambar. S2 melalui S7 dalam Lampiran Tambahan). Status kognitif memburuk pada ketiga kelompok (rata-rata perubahan dalam ADAS-cog skor di minggu 76, 6,4 poin pada kelompok plasebo, 7,5 poin pada kelompok yang mendapat 100 mg semagacestat, dan 7,8 poin pada kelompok yang menerima 140 mg semagacestat; P = 0,15 untuk perbandingan 100 mg dengan plasebo, dan P = 0.07 untuk perbandingan 140 mg dengan plasebo). Status fungsional juga memburuk pada ketiga kelompok (rata-rata perubahan skor ADCS-ADL pada minggu 76, -9,0 poin dengan plasebo, -10,5 poin dengan 100 mg semagacestat, dan -12,6 poin dengan 140 mg semagacestat; P = 0.14 untuk perbandingan 100 mg dengan plasebo, dan P <0,001 untuk

perbandingan 140 mg dengan plasebo). Sebuah analisis dari 679 pasien yang menyelesaikan 76 minggu pengobatan menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam skor baik pada ADAS-cog atau skala ADCS-ADL antara tiga kelompok.

Hasil sekunder

Skor pada CDR-SB menunjukkan memburuknya keparahan demensia pada ketiga kelompok studi, dengan penurunan lebih besar dalam dua kelompok semagacestat dibandingkan kelompok plasebo (Gbr. S3 dalam Lampiran Tambahan). MMSE dan NPI skor menunjukkan kondisi yang terus memburuk pada kelompok yang mendapat 140 mg semagacestat dibandingkan dengan kelompok plasebo dalam dimodifikasi niat-to-treat populasi (Gambar. S4 dan S5 dalam Lampiran Tambahan). Perbedaan-perbedaan ini tidak diamati dalam analisis dibatasi untuk

peserta yang menyelesaikan periode 76-minggu pengobatan. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok sehubungan dengan skor RUD-Lite (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Dibandingkan dengan kelompok plasebo, kelompok yang menerima 140 mg semagacestat memiliki lebih memburuk pada skala EQ-5D (AS dan Inggris skor indeks) pada minggu ke 52 dan 76, dan kelompok yang menerima 100 mg semagacestat memiliki lebih memburuk pada minggu ke 28 , 52, dan 76 (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan).Keselamatan dan Side-Efek Profilberat

Pada minggu 52, pasien dalam kedua kelompok aktif pengobatan telah kehilangan berat badan (rata-rata [± SD] perubahan, -1,6 ± 4,4 kg pada kelompok yang menerima 100 mg semagacestat dan -1,6 ± 4,7 kg pada kelompok yang menerima 140 mg), sedangkan pada kelompok plasebo telah memperoleh rata-rata 0,4 ± 3,9 kg pada minggu 52 (P <0.001 untuk kedua perbandingan). Persentase pasien yang kehilangan lebih dari 7% dari berat awal mereka pada minggu 52 adalah 7% pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 19% pada kelompok semagacestat dosis rendah dan 20% pada kelompok semagacestat dosis tinggi (P <0,001 untuk kedua perbandingan). Persentase pasien yang kehilangan lebih dari 4% dari berat awal mereka pada minggu ke 52 adalah 15% pada kelompok plasebo, dibandingkan dengan 31% pada kelompok semagacestat dosis rendah dan 33% pada kelompok semagacestat dosis tinggi (P <0,001 untuk kedua perbandingan) .22Hasil EKG

EKG menunjukkan peningkatan kecil dari baseline dalam interval QT yang dikoreksi untuk denyut jantung pada minggu ke 72 dalam dua kelompok perlakuan (rata-rata meningkat, 3,5 ± 15,3 msec pada kelompok semagacestat dosis rendah dan 3,7 ± 15,4 msec pada kelompok semagacestat dosis tinggi , vs penurunan dari 0.44 ± 13,7 msec pada kelompok plasebo). Peningkatan secara signifikan lebih besar pada kedua kelompok aktif-pengobatan dibandingkan pada kelompok plasebo (P <0.001 untuk kedua perbandingan).Acara yang merugikan dan Kematian

Efek samping yang lebih umum dalam dua kelompok semagacestat dibandingkan kelompok plasebo (P <0.001 untuk setiap dosis vs plasebo). Ada lebih banyak kanker dan gangguan kulit dan subkutan jaringan lainnya di kelompok semagacestat (Tabel 3Table 3Summary dari Adverse Event Terjadi selama Treatment Study, Menurut Sistem MedDRA atau Organ Class dan Preferred Term.). Efek samping berikut, diklasifikasikan menurut ketentuan disukai dari Kamus Kedokteran untuk Regulatory Kegiatan (MedDRA), versi 13.1, terjadi pada

setidaknya 2% dari pasien dalam kelompok apapun dan pada tingkat yang setidaknya dua kali lebih tinggi dalam gabungan kelompok aktif-perlakuan seperti pada kelompok plasebo: kanker kulit (sel basal dan sel skuamosa), gejala gastrointestinal (nafsu makan berkurang, mual, muntah, dan penurunan berat badan), rambut dan bulu mata hipopigmentasi, epistaksis, ruam dan pruritus, alopecia, dan sinkop (Tabel 3). Persentase pasien yang menghentikan obat studi karena efek samping lebih tinggi dengan semagacestat dibandingkan dengan plasebo (26% dengan 100 mg dan 30% dengan 140 mg vs 11% dengan plasebo, P <0.001 untuk kedua perbandingan). Ada kanker lainnya (terutama kanker kulit nonmelanoma) dan infeksi lainnya di kedua kelompok menerima semagacestat (Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan).

Beberapa temuan laboratorium menunjukkan efek yang berhubungan dengan obat dan klinis signifikan semagacestat (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Ada bukti tidak langsung dari sindrom Fanconi dengan pengurangan dosis terkait dalam asam dan fosfor kadar urat serum (mungkin karena peningkatan ekskresi ginjal) dan gangguan pengasaman urin. Pasien tidak dinilai untuk glikosuria.

Ada bukti bahwa semagacestat dikaitkan dengan cedera hepatoseluler, dengan peningkatan kadar aminotransferase serum alanine dan dengan ketinggian yang lebih kecil di tingkat aspartat aminotransferase. Kadar bilirubin (terutama bilirubin langsung) jatuh di kedua kelompok menerima semagacestat, dan ada peningkatan dosis terkait kadar kolesterol. Fungsi kekebalan tubuh juga berubah. Perubahan yang paling menonjol adalah penurunan kadar IgG yang tidak berhubungan dengan dosis; di samping itu, ada peningkatan sementara kadar IgM yang tidak berhubungan dengan dosis dan pengurangan terkait dosis sementara di tingkat IgA. Jumlah limfosit, terutama sel CD19, menurun (perubahan yang tidak berhubungan dengan dosis), dan ada yang kecil, peningkatan dosis tergantung di monosit dan eosinofil penting.

Tingkat efek samping yang serius lebih tinggi pada kelompok semagacestat dibandingkan kelompok plasebo: 24% pada kelompok yang menerima 100 mg dan 25% pada kelompok yang menerima 140 mg, dibandingkan dengan 14% pada kelompok yang menerima plasebo (P <0,001 untuk kedua perbandingan) (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan). Kematian lainnya terjadi di antara pasien yang menerima semagacestat (9 pada kelompok yang menerima 100 mg dan 14 pada kelompok yang mendapat 140 mg vs 6 pada kelompok yang menerima plasebo, P = 0,25 untuk kedua perbandingan) (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan).

- Tingkat Donepezil Tingkat donepezil plasma menurun sekitar 30% antara baseline dan minggu 52 pada kedua kelompok semagacestat (-20,3 ± 19,2 ng per mililiter pada kelompok dosis rendah dan -20,4 ± 19,7 ng per mililiter pada kelompok dosis tinggi, vs 0.46 ± 18,4 ng per mililiter pada kelompok plasebo; P <0.001 untuk kedua perbandingan). Penurunan tingkat donepezil tidak berkorelasi dengan memburuknya coprimary atau hasil sekunder.Penanda biologis dan Neuroimaging

Di antara 1.467 peserta yang kadar plasma dari Aβ diukur pada awal, 844 telah tingkat yang diukur pada minggu ke 76 atau terminasi dini. Pada kelompok yang menerima 100 mg semagacestat, ada penurunan dari baseline tingkat Aβ40 (rata-rata, 38%, median, 47%) dan Aβ42 (rata-rata, 5%, median, 9%); pada kelompok yang mendapat 140 mg, ada penurunan besar dalam tingkat kedua Aβ40 (rata-rata, 48%, median, 54%) dan Aβ42 (rata-rata, 18%, median, 24%) (P <0,001 dengan analisis kovarians untuk semua perbandingan). Tidak ada perubahan yang signifikan dari baseline di tingkat Aβ40 atau Aβ42 pada kelompok plasebo.

Tingkat Aβ dalam CSF yang tersedia untuk 110 peserta pada awal dan selama 47 peserta ini pada minggu ke 76 atau terminasi dini. Tingkat CSF dari Aβ40 dan Aβ42 (diukur 24 sampai 36 jam setelah pemberian obat studi atau plasebo) tidak berubah secara signifikan dalam kelompok apapun. Kadar protein tau dalam CSF yang tersedia untuk 109 peserta pada awal dan selama 47 peserta ini pada minggu ke 76 atau terminasi dini. Tidak ada perubahan signifikan dari baseline dalam salah satu kelompok belajar tiga. Tingkat phospho-tau dalam CSF meningkat sebesar 16% pada kelompok plasebo dan menurun pada kelompok yang menerima semagacestat, dengan penurunan sebesar 8% pada kelompok dosis rendah dan 4% pada kelompok dosis tinggi (P <0,001 untuk kedua perbandingan dengan plasebo).

Di antara 208 peserta untuk siapa scan MRI volumetrik diperoleh pada awal, ketersediaan data end-point berbeda menurut hasil pencitraan, dari yang rendah 120 scan tersedia untuk volume korteks entorhinal ke 208 scan tersedia untuk volume hipokampus. Beberapa scan menunjukkan kerugian volumetrik yang lebih besar pada pasien yang menerima 140 mg semagacestat dibandingkan mereka yang menerima plasebo, tetapi hasilnya tidak konsisten di seluruh wilayah pencitraan, dan langkah-langkah awal menunjukkan ketidakseimbangan yang signifikan di seluruh kelompok perlakuan. Satu pasien mengalami edema vasogenik pada awal, tetapi edema vasogenik baru tidak terlihat pada pasien di salah satu kelompok. PET scan yang tersedia untuk 108 peserta pada awal dan selama 59 peserta ini pada

minggu ke 76 atau terminasi dini. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara ketiga kelompok dalam perubahan dari baseline FDG-PET atau pengukuran 18F-florbetapir-PET.

- Pembalikan Adverse Event dan Clinical MemburuknyaSetelah penghentian dosis obat, data yang tersedia untuk 58% dari peserta (290 dari 501) yang secara acak ditugaskan untuk plasebo, 44% (223 dari 506) yang ditugaskan untuk 100 mg semagacestat, dan 41% (214 dari 527 ) yang ditugaskan untuk 140 mg semagacestat (termasuk peserta yang menyelesaikan masa awal periode 76-minggu pengobatan studi dan mereka yang masih menerima obat studi ketika pengadilan dihentikan). Pada akhir 32-minggu fase safety-ekstensi, perubahan dari baseline ADAS-cog dan skor ADCS-ADL tidak berbeda secara signifikan di tiga kelompok. Tidak ada lagi perubahan signifikan dari baseline berat badan pada kedua kelompok semagacestat. Beberapa (14,5%) dari efek samping yang hadir pada akhir pengobatan berkurang dalam tingkat keparahan atau terbalik pada akhir fase ekstensi. Namun, perubahan dari baseline tingkat fosfor, IgG, dan IgA dan jumlah sel darah putih yang signifikan, dan tingkat alkali fosfatase meningkat pada kedua kelompok semagacestat....

DiskusiAcak, double-blind, placebo-controlled trial ini tidak menunjukkan manfaat dari γ-secretase inhibitor semagacestat untuk pengobatan penyakit Alzheimer ringan sampai sedang. Memang, pengobatan dengan semagacestat dikaitkan dengan dosis terkait klinis memburuk pada beberapa ukuran hasil primer dan sekunder, termasuk langkah-langkah kegiatan ukuran sehari-hari hidup (ADCS-ADL skor), fungsi global (CDR-SB), fungsi kognitif sekunder (MMSE) , dan kualitas hidup (EQ-5D) pada kelompok yang menerima dosis tinggi dari semagacestat. Meskipun tingkat donepezil berkurang pada kedua kelompok menerima semagacestat (tingkat yang mungkin meningkat sebagai akibat dari induksi CYP3A4), efek farmakologis ini tidak menjelaskan klinis memburuk.

Penelitian ini dihentikan lebih awal setelah analisis kesia-siaan yang dilakukan lebih awal dari yang direncanakan, setelah klinis memburuk dan keselamatan kekhawatiran diidentifikasi. Pasien yang menerima semagacestat memiliki lebih banyak efek samping dan efek samping yang lebih serius dan lebih mungkin untuk menghentikan penelitian karena efek samping dibandingkan pasien yang menerima plasebo. Ada juga gejala yang lebih gastrointestinal, infeksi, dan kanker kulit nonmelanoma pada kelompok semagacestat. Perubahan dari nilai-nilai laboratorium awal yang terkait dengan obat termasuk penurunan IgG dan IgA tingkat dan perubahan populasi sel kekebalan (menurunnya tingkat limfosit CD19,

menurunnya tingkat monosit, dan eosinofilia). Temuan yang konsisten dengan sindrom Fanconi obat-induced juga terdeteksi. Pada akhir fase perpanjangan 32-minggu penelitian, banyak perubahan ginjal dan imunologi yang berhubungan dengan pengobatan belum sepenuhnya terselesaikan.

Hasil ini mengecewakan panggilan untuk analisis lebih lanjut terhadap data dalam rangka untuk belajar sebanyak mungkin tentang alasan klinis memburuk. Karena Notch dan protein lain juga substrat untuk γ-secretase, 1-4 penghambatan γ-secretase dapat mengganggu Notch sinyal nuklir reseptor terkait dan dengan fungsi reseptor permukaan sel dan protein yang terlibat dalam perkembangan embrio, hematopoiesis, adhesi sel, dan kontak sel-sel lain. Sebuah laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa sebagian besar, jika tidak semua, inhibitor tersebut juga menghambat Notch, dan semagacestat yang mungkin lebih selektif untuk Notch daripada untuk pengolahan APP dengan γ-secretase.23 Sejak profil merugikan-event obat termasuk perubahan sel kekebalan , gejala gastrointestinal, reaksi kulit, dan kanker kulit, adalah masuk akal bahwa penghambatan Notch menyumbang banyak dari efek samping. Pertanyaan yang lebih sulit untuk menjawab adalah apakah gangguan Notch, atau reseptor lain atau protein di otak, menyumbang klinis memburuk terlihat pada kelompok yang menerima semagacestat.

Atau, klinis memburuk mungkin telah berhubungan dengan efek semagacestat pada target - metabolisme APP oleh kompleks γ-secretase. Ada bukti dari data penanda biologis target ini terlibat - khususnya, ada penurunan kadar plasma dari Aβ40 dan Aβ42. Namun, kurangnya penurunan yang signifikan pada tingkat CSF dari protein Aβ pada titik waktu yang dipilih untuk penilaian menunjukkan bahwa target terlibat perifer daripada di brain.24 The adanya terkait pengobatan perubahan terdeteksi dalam studi pencitraan otak lainnya, seperti sebagai FDG-PET, amiloid pencitraan dengan PET, dan studi MRI volumetrik, bisa disebabkan kurangnya efek yang relevan, magnitudo cukup efek, ketidakseimbangan di seluruh subkelompok pada awal, atau ukuran sampel atau penilaian periode yang tidak memadai. Namun, tidak adanya perbedaan antara kelompok dalam hasil ini juga menunjukkan bahwa pengurangan amiloid oleh semagacestat tidak memiliki efek langsung merugikan pada otak.

Aspek penting dari laporan saat ini adalah kesediaan sponsor untuk menyediakan data set eksklusif untuk sebuah komite independen untuk analisis dan publikasi. Sebuah batasan penting dari penelitian ini adalah bahwa hal itu dihentikan lebih awal, yang berarti bahwa jumlah peserta dan durasi partisipasi mereka terbatas. , Studi bersamaan lain dari efek semagacestat pada pasien dengan ringan sampai sedang penyakit Alzheimer (140 mg vs plasebo) juga dihentikan lebih awal karena temuan dilaporkan di sini.

Kesimpulannya, γ-secretase inhibitor semagacestat dikaitkan dengan efek toksik yang signifikan yang mungkin terkait dengan dampaknya pada protein selain APP. Obat itu juga dikaitkan dengan pemburukan klinis. Pertanyaan apakah ini memburuk merupakan efek pada target inhibisi γ-secretase pusat dan pengurangan Aβ pusat atau efek yang tidak diinginkan terkait dengan keterlibatan dikenal substrat penghambatan lainnya tetap tidak terjawab.

Didukung oleh Eli Lilly dan University of California di San Diego (yang terakhir sebagai pemegang amanah untuk Alzheimer Disease Koperasi Study), sebuah konsorsium klinis-uji yang ditetapkan oleh National Institute on Aging.

Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.sumber Informasi

Penyakit Alzheimer dan Memory Disorders Center, Departemen Neurologi, Baylor College of Medicine, Houston (RSD); Divisi Biostatistik dan Bioinformatika, Departemen Keluarga dan Preventive Medicine (RR, FH, XS, RGT), dan Departemen ilmu saraf (RR, RGT, PSA), University of California di San Diego, San Diego; Departemen Neuropatologi dan Neuroscience, University of Tokyo, Tokyo (TI); Klinik of Internal Medicine dan Gerontology, Hôpital La Grave-Casselardit, Toulouse, Prancis (BV); Departemen Hematologi Onkologi-, Rumah Sakit Anak Boston, Boston (SJ); Center for Human Experimental Therapeutics, University of Rochester Medical Center di Rochester, NY (KK); dan Eli Lilly dan Kelompok Studi Semagacestat (ES, GS, RM) dan Indiana Alzheimer Disease Center, Indiana University (MF) - semua di Indianapolis.

Permintaan alamat cetak ulang ke Dr. Doody di Baylor College of Medicine, Departemen Neurologi, Penyakit Alzheimer dan Memory Disorders Center, 1977 Butler Blvd., Suite E 5,101, Houston, TX 77030, atau di rdoody@bcm.edu.