Olgularla Transplantasyon

Prof.Dr. M.Deniz Aylı

Sağlık Bilimleri Ünv. Yıldırım Beyazıt EAH

Nefroloji Kliniği

05.Aralık 2018

İMMUN YANIT

OKT3ATG

Cyclosporin-ATacrolimus

Kortikosteroidler

BasiliximabDaclizumab

SirolimusEverolimus

AzathiopurineMycophenolate mofetil/Na

Belatasept

Diabetes Mellitus

Malignite

Kronik allogreft hasarı

Akut rejeksiyon

Kardiyovasküler sorunlar

3.ay 3.yıl12.ay6.ay 10.yıl5.yıl

İnfeksiyon

Posttransplant sorunlar ne zaman ortaya çıkıyor?

ALLOGRAFT DİSFONKSİYONUNA YAKLAŞIM

Prerenal Renal Postrenal

•Fizik muayene•CVP

•Volümü düzelt•KB düzelt

İyileşti İyileşmedi

•Doppler•Anjiyo

Revaskülarizasyon

•İdrar tahlili•İdrar kültürü•USG

İnfeksiyon

Antibiyotik

İntrinsik hastalık

- Rejeksiyon- CNI toksisitesi- ATN- TMA- TIN- Nüks- .....

Biyopsi

Tedavi

•USG / Foley kateteri

İyileşti İyileşmedi

USG / renogram

İdrar kaçağı / obstrüksiyon

Nefrostomi

Ürolojik inceleme

9.1: Serum kreat. düzeyi sürekli ve kalıcı olarak

9.2: Akut Rx. tedavi sonrası kreat. bazal değere düşmez ise

9.3: Gecikmiş graft fonksiyonunda her 7-10 günde bir

9.4: Posttransplant ilk 2 ayda kreat. beklenenden yüksek ise

9.5: Yeni başlayan ve/veya 3.0 g/gün’e artan proteinüri varsa

BÖBREK BİYOPSİSİ YAPINIZ !

Bölüm 9. ALLOGRAFT BİYOPSİSİ

VAKA-1ADS41 yaşında kadın hastaŞikayeti ; Halsizlik, bulantıÖykü; Annesinden Mart 2014 ‘de böbrek nakli olan hasta Rutinkontrolleri sırasında renal fonksiyonlarında bozulma tespitedilmesi üzerine graft disfonksiyonu ayırıcı tanısı ve tedavisiyapılmak amacıyla 23.11.2014 tarihinde servisimize yatırıldı.

Hasta prednizolon 5 mg/gün, takrolimus 2.5 mg/gün, AZA 100mg/gün, ASA 100 mg/gün , omeprazol 40 mg/gün, ve amlodipin10 mg/gün kullanıyordu.Özgeçmiş; SLE bağlı son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle 4 yıl HD tedavisi görmüştü.

Fizik Muayenede;KB;130/80 Nabız ;104 DkAteş;36,6 diğer sistemlerin muayenesinde belirgin patoloji saptanmadı.Laboratuvar incelemelerinde; Kreatinin 1,99 mg/dlÜre: 73, Ürik A.;7.9 mg/dlNa;139, K;4.91 mEq/LT.Biluribin; 1.6 dl , D. bilirubin 0.2 mg/dl, AST:51, ALT;53, ALP;125 , GGT 53, LDH 279 U/L,Hemogram;Hb; 10 gr/dl, Htc % 29.6, Lökosit;3400/mm3 (Nötrofil: %68, lenfosit: %22, monosit %9, eosinofil %1), trombosit ;79 000/mm3TİT ; ph : 6.5, dansite:1009, protein: eser, Lökosit: 3, eritrosit 7İdrar kültüründe; üreme yokYirmi dört saatlik idrarda; protein 254 mg/gün

Hafta sonuna gelmesi ve kanama riski nedeniyle Biyopsi yapılamayan hastaya*post renal ve üriner enfeksiyon ilişkili renalfonksiyon bozukluğu dışlanılarak; *Serum takrolimus düzeyi 8,7 ng/ml saptandı.*Batın usg ve renal doppler ultrasonografidepatolojik bulgu saptanmadı .*DSA, BK , CMC PCR istenildi.Akut rejeksiyon ön tanısı ile ampirik olarak3 gün 250 mg iv pulse steroid tedavisi uygulandı.

Kreatinin /üre Trombosit sayısı LDH

Bazal değerler 1.30/ 34 256 000 174

28.11.2014 1.99 /74 79 000 279

29.11.2014 2.11/83 61 000 326

30.11.2014 2.41/88 59 000 331

01.12.2014 2.59/103 40 000 396

Periferik yaymada şiştositlerindegörülmesi üzerine

TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ

TMA NedenleriTMA, vücuttaki küçük kan damarların ; trombositopeni ve mikroanjiopatikhemolitik anemi ile karakterize tromboz, enflamasyon ve oklüzyonudur

• Atipik HÜS, TTP• Malign hipertansiyon,• Enfeksiyonlar ( E.Coli, Şigella , Step. Pnomonia Mikoplazma

pnomonia vb.), DİC• Otoimmün hastalıklar (SLE, antifosfolipid sendrom)• İlaçlar (Kalsinorin inhibitörleri, kinin, tiklopidin , oksiplatin vb bazı

kemoteropatik ajanlar)• Kobalamin C ile ciddi vit B12 eksikliği• Gebelik ilişkili• Glomerülopatiler ( MPGN, nadiren Vaskülitler, Ig A nefropatisi)• Viral enfeksiyonlar (HIV, CMV, EBV, Parvavirüs B 19,influenza)• Maligniteler• Hematopoetik hücre ve Solid organ transplantasyonları sonrası

• greft doppler ultrasonografide patolojik bulgu saptanmadı

• Hemoliz etyoloji açısından bakılan direkt ve indirekt coombs testlerinegatif, serum haptoglobülin düşük (< 5.83), retikülositoz (% 3,79) mevcut idi.

• PT, aPTT, INR, B12 ve folik asit düzeyleri normal sınırlarda

• serum C3, C4 normal, anti ds DNA, ANA, lupus antikoagülan, antifosfolipit antikorlar negatifti.

• Olası enfeksiyon etyolojisi için bakılan; shigella, salmonella, parvovirüsB19, Hbs Ag, Anti HIV , Anti HCV ve CMV PCR negatif idi.

• ADAMTS13 aktivitesi de (% 48,5) normaldi.

• a HÜS açısından mutasyon analizi için örnek alındı.

Kreatinin /üre Trombosit sayısı LDH

07.03.2014 1.29/ 34 (Bazal) 256 000 174

28.11.2014 1.96 /74 69 000 312

29.11 2.11/83 61 000 326

30.11 2.41/88 59 000 331

1.12 2.89/123 40 000 396

3.12 2.51/109 47 000 314

5.12 2.39/101 74 000 291

7.12 2.07/104 83 000 252

9.12 1.93/97 126 000 190

19.12 1.71/83 164.000 183

Plazmaferez+ IVIG

Biyopsi

Takrolimus kesildi. *Gün aşırı Plazmaferez tedavisine başlanıldı .*IVIG 200mg/ Kg toplam 5 kez verildi.Tedavinin 7. gününde Renal biyopsi yapıldı.

Renal biyopsi

Tanı; BK nefropatisi

Prograf yeniden düşük dozda başlanılarak 4-5 ng/ml olacak şekilde ayarlandı.

Steroid dozu hızla idame dozuna dönüldü.

10 gün sonra MMF 2x500mg olarak başlanıldı.

1. ay negatif

2.ay Negatif

3.ay 390

4.ay 1102

5.ay 1985

6.ay 1700

yatış 19 000

1.ay 13000

3.ay 7700

9.ay negatif

kasım2018 negatif

BK PCR İzleminde (kopya/ml)

Kreatinin /üre Trombosit sayısı LDH

07.03.2014 1.29/ 34 (Bazal) 256 000 174

28.11.2014 1.96 /74 69 000 312

29.11 2.11/83 61 000 326

30.11 2.41/88 59 000 331

1.12 2.89/123 40 000 396

3.12 2.51/109 47 000 314

5.12 2.39/101 74 000 291

7.12 2.07/104 83 000 252

9.12 1.93/97 126 000 190

19.12 1.71/83 164.000 183

Ekim 2018 1.27/37 279 000 201

Plazmaferez+ IVIG

Biyopsi

Polyoma Virus

• Çift sarmal DNA virusu

• 3 subgrup mevcut– BK

– JC

– SV40

• JC daha çok multifokal lökoensefalopatinedeni olarak dikkati çekse de, hem JC hem de BK üriner sistemde tutuluma neden olur

BK Nefropati - Tanı

Virüri %30-40

Decoy cell %20-30

Viremi %10-20

Nefropati %2-10 Greft kaybı%0-5

• İdrarda Decoy hücresi

• İdrarda kantitatif BK-DNA (PCR, Virüri)

• Plazmada kantitatif BK-DNA (Viremi)

• Renal biyopsi

BK ve JC infeksiyon sonrası latent olarak renal epiteliumveya üroepitelyuma yerleşerek genelde yaşam boyu sessiz kalmaktadır.Post-transplant dönemde verici böbrekte latentenfeksiyon veya alıcıda mevcut latent enfeksiyon aktive olması ;

Virüri / Viremi

Tübüler hücrelerde lizis

Tübüler bazal membran hasarı

Peritübüler kapillerlere geçiş

Vasküler yayılım

Greft disfonksiyonu ve kaybı

BK Virüs

Tüm böbrek alıcıları BKV için taranmalı 3-6 ay boyunca her

ay Daha sonraki

dönemde ilk yıl bitimine kadar her 3 ayda bir

BKV plazma NAT>10000 kopya ise immunsupresyonazaltılmalı

BK Nefropati-Histopatolojik Pattern

Pattern A: Viral sitopatik değişiklikler. Tubular atrofi, inflamasyon yok veya çok hafif

Pattern B: Renal tubular atrofi, belirgin interstisyelinflamasyon ile birlikte viral sitopatik değişikliklerin varlığı

Pattern C: Yaygın tubular atrofi ve tubular fibrozis ile bu alanlarda nadir sitopatik değişiklikler (End stage BK-Nefropati)

Tedavi•İmmünsupresyonun azaltılması

• Antimetabolitlerin kesilmesi veya azaltılması (MMF, AZA)

• Kalsinörin inhibitörlerinin doz azaltılması- Tacrolimus (6 ng/ml)- CsA (75-100 mg/ml)- Rapa (6-8 ng/ml)

Adjuvan Tedavi

-Cidofovir

-Leflunomide

-IVIG tedavisi

Vaka 2

HT 22 yaşında kadın hasta.(1 haplotip uyumsuz ) Kr. glomerulonefritAnnesinden preemtif şubat 2017 ‘de nakil olan hasta

Operasyon sonrası 6 kan transfüzyonu yapılmış.Bulantı kusma ishal oral alım bozukluğu şikayeti nedeniyle 29 haziran 2018 de kliniğimize yatırıldı. 3 immunosupresif (Tac+ MMf+ Steroid ) ve amlodipin 10 mg kullanıyordu.

Fizik Muayenede;KB;95/70 Nabız ;114 DkAteş;37,3 dehidrate , soluk görünümlü graft loju hassasdiğer sistemlerin muayenesinde belirgin patoloji yoktu.Laboratuvar incelemelerinde; Kreatinin; 13,99 mg/dl (Mart 2018 de 1,23 )Üre: 169, Ürik A.;11.9 mg/dlNa;132, K;4,13 mEq/LKCFT normal LDH ;213 mg/dlHemogram;Hb; 8,6 gr/dl, Htc % 26.3, Lökosit;11 400/mm3 (Nötrofil: %75,1, lenfosit: %15,5, monosit %7,6, eosinofil %1), trombosit ;99 000/mm3TİT ; ph : 6.5, dansite:1009, protein: +++, Lökosit: 1, eritrosit ;22İdrar kültüründe; üreme yokKan gazı Ph ;7,13 Bikarbonat ;11,7mmol/lTelegrafi ;normal

Tac düzeyi CMV ,BK PCR,DSA, idrar kültürü istenildi.

Doppler USG ‘de graft ödemli Rİ;0.87 dilatasyon yok parankim ekosu hafif artmış tespit edildi.

Katater takılarak acil HD tedavisine alındı.

A.Rejeksiyon düşünülerek pulse steroid 3 gün 500 mg olarak uygulandı.

2 Temmuz 2018 de graft biyopsi yapıldı.

• Periferik yayma şistositler görüldü,

• Tac düzeyi ;1.9 ng /ml

• Kültürlerinde üreme yok

• SBA (Luminex)

A*01.01 ; 2700 MFI ( anne)

A*36.01 ;2917 MFI

Renal biyopsi

Tedavi şeması

7 kez plazmaferez ardından her plazmaferez sonrası 200mg/kg IVIG uygulandı(Toplam 140 gr)

15 gün ara ile 2 kez 375mg/m2 Rituksimab uygulandı.

Ekim 2018

Son dönem böbrek yetmezliği

Oligoanürik olan hasta

Haftada 3 kez hemodiyaliz tedavisi ile bekleme listesine alındı.

Spesifik PRA titresi MFI;A*01 1900

A*31 2700

DQA1 1600

PRA ; Class I %15 (+)

Class II % 5 (+)

*Böbrek nakli sonrası yetersiz immunosupresyon ile aşırı immunsupresyonarasındaki denge çok iyi sağlanmalıdır. *Gereğinden fazla immunosupresyon ağır enfeksiyon, nefrotoksite,proteinuriye yol açabilirken,*Yetersiz immunosupresyon ise hücresel ya da humoral rejeksiyona yol acabilir. *Son yıllarda akut hücresel rejeksiyon ve hiper akut rejeksiyon ile ilgili önemli gelişmeler sağlanırken, kronik antikor aracılı rejeksiyon böbrek kaybının en önemli nedenleri arasına girmiştir .*Bu nedenle hedefimiz AAR nin önlenmesi ya da en azından henüz irreversibl hasar oluşmadan erken tespiti olmalıdır.

Antikor aracılı rejeksiyon (AAR)

Antikor Aracılı Rejeksiyon

* Hiperakut Banff da yer almıyor

1. Lenfosit cross match pozitif

2.Alıcıda nakil öncesi var olan DSA

3.Dakikalar içinde greft kaybı

*Akut antikor aracılı rejeksiyon

Erken

Geç

*Kronik antikor aracılı rejeksiyon

AAR’un fenotipleri

Hiperakut rejeksiyon:

– Önceden oluşmuş antikorlar == hemen graft kaybı

– Sensitif XM teknikleri ile görülmemektedir

Fenotip 1(erken/akut)

– Presensitize, XM + fakat desensitizasyon

– Posttx 5-10 gün

Fenotip 2 (geç/kronik)

– De novo DSA gelişimi, ilaç uyumsuzluğu

– > 12 ay

Akut/aktif AAR tanısında mutlaka olması gereken üç bulgular (Banff 2013)

1. Akut doku hasarının histolojik kanıtı (aşağıdakilerden biri veya daha fazlası dahil olmak üzere): – Mikrovasküler inflamasyon (g>0 ve/veya ptc>0)– İntimal veya transmural arterit (v>0)– Akut TMA (başka bir nedenin yokluğunda) – Akut tübüler hasar (herhangi bir görünür nedenin yokluğunda)2. Vasküler endotel ile ilişkili özellikler (aşağıdakilerden en az birini içeren):– Peritübüler kapillerlerde lineer C4d boyanması– En az orta mikrovasküler inflamasyon ([g+ptc] ≥ 2) – Endotel aktivasyonu ve hasarında transkriptlerinin ekspresyonunun artması (ENDAT) veya biyopsi dokusunda endotel hasarının diğer gen ekspresyon belirteçleri 3. Donör spesifik antikorların serolojik kanıtı (HLA veya non HLA antikorlar)

Kronik Doku Hasarı Kanıtı,Transplant GlomerülopatiPeritübüler bazal Membranda MültilayerArterial İntimal fibrozAntikorların endotel ile reaksiyonu sonucu olan hasarPeritübüler kapillerde CD4d Boyaması Mikrovasküler inflamasyonEndotel hasarına bağlı gen ekspresyonu•DSA serolojik kanıtı

KRONİK ANTİKOR İLİŞKİLİ REJEKSİYON

Antikor Aracılı Rejeksiyon Tedavi

HEDEF

*Antikorları ortadan kaldırmak

– IVIG

– Plazmaferez

– Immun adsorbsiyon

*Gelecekte ortaya çıkabilecek yeni antikor üretimini azaltmak

– Rituksimab

– Eculizumab

– Bortezomib??

*Mevcut immunosupresifleri değiştirmek,potansiyelize etmek

AAR nin Önlenmesi

*Alıcının duyarlanmasından kaçınmak (kan transfüzyonu, gebelik, tekrarlayan organ nakli vb)

*Yüksek riskli hastaların nakil yapılmasından kaçınılması

*Denovo DSA takibi

*Subklinik rejeksiyon yönünden protokol biyopsileri

* Hasta uyumunun sağlanması

*İdame immunosupresif tedavide doz ayarlamalarına dikkat edilmesi

CsA duzeyi 0.saat<100ng/ml

TAC düzeyi<3ng/ml

MMF düzeyi<500ng/ml

Vaka 3HY, 51 yaşında ,erkek hasta.

İdrar renginde koyulaşma ve idrar yapmada zorluk şikayetiyle 17Aralık 2016 tarihinde kliniğimize yatırılan hasta;

Eşinden (4MM ) 10 Temmuz 2016 ‘de nakil olamuş

Halen 3 immunosupresif (Tac+ MMf+ Steroid ), Diltizem240 mg coraspin 100 mg kullanıyor.

Primer Hastalık; MPGN (C3 Glomerulopati): Diffüzsegmental/global mezengial-endokapiller proliferatif GN, eksüdatif patern. İFM de izole C3 depolanması (2015)

Fizik Muayenede;KB;155/70mmHG Nabız ;94 DkAteş;36,3 graft loju hassasdiğer sistemlerin muayenesinde belirgin patoloji yoktu.Laboratuvar incelemelerinde; Kreatinin; 1,99 mg/dl (Bazali de 1,41 )Üre: 88, Ürik A.;11.9 mg/dlNa;137, K;5,13 mEq/LKCFT normal, LDH ;382 mg/dlTotal Protein:7.3, Albumin: 4.6Hemogram;Hb; 11,6 gr/dl, Htc % 26.3, Lökosit;6 400/mm3 trombosit ;134 000/mm3TİT ; ph : 5.5, dansite:1009, protein: ++, Lökosit: 8, eritrosit ;120 (mikroskobide dismorfik yapıda)24 saatlik idrarda 2700mg/gün proteinİdrar kültüründe; üreme yokTelegrafi ;normal

C3: 0.35C4 :0.26IgA, M, G : Normal Periferik yayma; tek tük şistosit saptandıp,c ANCA:-BK-PCR: 390 kopya /mlCMV PCR: -Tac Düzeyi;7,6DSA ; (-)Doppler renal USG;RI yüksek, minimalpelvikalisiyel dolgunluk mevcut

KLİNİK SEYİR

• Hastaya 3 gün pulse 250 mg prednol iv verildi.

• Tansiyonlarının yüksek seyretmesi üzerineantihipertansif tedavisi düzenlendi,

• Bun, kreatinin düzeyleri (Üre;154, Kreatinin;2,9) yükselmeye devam etti.

• Plazmaferez Tedavisine başlanıldı.

• 3.gün renal biyopsi yapıldı.

KLİNİK SEYİR

BUN ve Kreatinin yüksekliği ile proteinürinin artarak devamı üzerine Eculizumab planlandı.

MPGN

İmmun komplex aracılı MPGN kronik antijenemi veya dolaşan immun komplexlerden kaynaklanır. Kr.inflar,otoimmun hastalıklar (lupus, sjögren, sistemik skleroz vb poliklonal antikorlar) ve monoklonal gamopatiler en sıknedenleridir.C3 glomerulopatiler alternatif kompleman yolağının disregülasyonu ve daimi aktivasyonundan kaynaklanır.

C3GN de transplantasyon

Eculizumab Terminal KomplemanKompleksi Oluşumunu Bloke Eder

• Eculizumab C5’e yüksek affinite ile bağlanır

• Terminal kompleman aktivitesi bloke eder (C5b-9.MAC)

• Komplemanın proksimalişlevleri sağlam kalır

– Güçsüz anafilatoksin

– İmmün kompleks klirensi

– Mikrobiyal opsonizasyon

C3 C3a

C3b

C5

Prok

simal

Term

inal

C5b-9

C5a

C5b

EculizumabKompleman kaskadı

Eculizumab uygulama şemamız

İNDÜKSİYON iDAME

Hafta 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Doz (mg) 900 900 900 900 1200 - 1200 - 1200

14. gün 24 saatlik idrarda proteinüri 675 mg/gün,Üre;41, Kreatinin;1.41mg/dl düzeylerine geriledi.

Ekim 2018; Üre;24, Kreatinin;1,29 mg/dlTİT; protein(-) , Eritrosit ;424 saatlik idrarda protein 125mg/gün

TEŞEKKÜRLER..

• Ayırıcı Tanı

– Klinik değerlendirme

– Fizik inceleme

– Kreatinin

– GFH tahmini

– Proteinüri / Hematüri

– Greft USG

– Anti-HLA Ab saptanması ve tiplendirme

– Greft biyopsisi

– C4d

•Kronik Allogreft Disfonksiyonu Nedenleri

Prerenal nedenler (akut)

Transplant renal arter stenozu

İntrarenal nedenler

Kronik allogreft hasarı

KNİ toksisitesi

Akut rejeksiyon

Kronik rejeksiyon

(sellüler ve/veya antikor aracılı)

Trombotik mikroanjiopati

Polyoma virus nefropatisi

Primer renal hastalığın nüksü

De novo glomerüler hastalık

Postrenal nedenler

İdrar yolu obstrüksiyonu

Ayırıcı Tanı

0-1 ay 1-3 ay 3ay-1 yıl

ATN X

Volüm açığı X

Erken/antikor aracılı AR X

T hücre aracılı AR XX X X

Üriner kaçak X

Vasküler tromboz X

Üriner obstrüksiyon X X

Enfeksiyon (üriner/sistemik) (Viral/Bakteriyel)

X X X

Rekürren hastalık FSGS/HUS/TMA

X? X?

Akut KNİ toksisitesi X X? X?

Diğer ilaçlar X X X

Kinolon antibiyotikler

• Ucuz, kullanımı kolay• Anti BK etki?• Bakteriyel giraz ve topoizomeraz IV’ü inhibe ederek

DNA replikasyonunu baskılar• İn vitro olarak SV 40 plak formasyonu ve SV 40 T

antijen helikaz aktivitesini azalttığı gösterilmiş• Tek merkezli, gözlemsel bir çalışmada siprofloksasinin

hematopoetik kök hücre tx sonrası BK viral yükünü azalttığı gösterilmiş

• Gözlemsel bir çalışmada BK viremisini önlediği desteklenmiş

• Veriler yetersiz..

JASN, 2010, Gabardi