hubungan kadar hscrp dengan kadar triiodotironin …

i

HUBUNGAN KADAR HsCRP DENGAN

KADAR TRIIODOTIRONIN PLASMA

PADA PASIEN PENYAKIT GINJAL TAHAP AKHIR

DENGAN SINDROM PENYAKIT NON TIROID

TESIS

OLEH

dr. William M.T. Simanjuntak

NIM 167041030

PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

2019


ii





TESIS

Diajukan Sebagai Salah Satu Syarat untuk Memperoleh Gelar

Magister Kedokteran Klinik dan Spesialis Ilmu Penyakit Dalam

pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh :

dr. William M.T. Simanjuntak

NIM 167041030

PROGRAM STUDI MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK

DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN


MEDAN

2019


iii





Telah disetujui oleh

Pembimbing I Pembimbing II

dr. Sumi Ramadani, Sp.PD

NIP. 19820704 200912 2 003

dr. Syafrizal Nasution, Sp.PD, K-GH

NIP. 19680525 200003 1 001


iv

DAFTAR ISI

LEMBAR JUDUL .......................................................................................... ii

LEMBAR PERSETUJUAN ......................................................................... iii

DAFTAR ISI .................................................................................................. iv

DAFTAR TABEL .......................................................................................... vii

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... viii

DAFTAR SINGKATAN ................................................................................ ix

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang ......................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah .................................................................................... 5

1.3 Hipotesis Penelitian .................................................................................. 5

1.4 Tujuan Penelitian ..................................................................................... 5

1.4.1. Tujuan Umum .......................................................................... 5

1.4.2. Tujuan Khusus ......................................................................... 5

1.5. Manfaat Penelitian ................................................................................. 6

1.6. Kerangka Konsep ................................................................................... 6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Penyakit Ginjal Kronik ............................................................................ 7

2.1.1. Definisi Penyakit Ginal Kronik ............................................... 7

2.1.2. Klasifikasi Penyakit Ginjal Kronik ......................................... 7

2.1.3. Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronik ..................................... 8

2.1.4. Tatalaksana PGK ...................................................................... 9

2.1.4.1. Hemodialisis ....................................................................... 9

2.2. Inflamasi pada Penyakit Ginjal Kronis ................................................. 10

2.2.1. Penyebab Inflamasi pada Penyakit Ginjal Kronis .................. 10

2.2.2. Peranan Toksin Uremik Terhadap Inflamasi pada Penyakit

Ginjal Kronis ......................................................................... 11

2.2.3. Inflamasi Pada Penyakit Ginjal Kronis dengan Hemodialisis . 12

2.2.4. HsCRP Sebagai Penanda Inflamasi pada Penyakit Ginjal Kronik 14

2.3. Sindrom Penyakit Non Tiroid ................................................................ 17

2.3.1. Definisi Sindrom Penyakit Non Tiroid ................................... 17


v

2.3.2. Fisiologi Hormon Tiroid ......................................................... 17

2.3.3. Penyebab Sindrom Penyakit Non Tiroid ................................. 22

2.3.4. Perubahan Hormon Tiroid Sindrom Penyakit Non Tiroid ...... 24

2.3.4.1.Triiodotironin ........................................................................ 24

2.3.4.2.Tiroksin ................................................................................. 25

2.3.4.3.Reverse Triiodotironin .......................................................... 25

2.3.4.4. Tirotropin ............................................................................. 25

2.4. Perubahan Hormon Tiroid pada Penyakit Ginjal Kronis ........................ 26

2.5. Perubahan Kadar Hormon Triiodotironin Akibat Inflamasi .................. 31

2.6. Kerangka Teori ....................................................................................... 38

BAB III METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian .................................................................................... 39

3.2. Populasi dan Sampel ............................................................................... 39

3.2.1. Populasi .................................................................................... 39

3.2.2. Sampel ...................................................................................... 39

3.2.3. Jumlah Sampel .......................................................................... 40

3.3. Cara Kerja ............................................................................................... 40

3.4. Definisi Operasional ............................................................................... 41

3.5. Rencana Pengolahan dan Analisis Data ................................................. 42

3.5.1. Pengolahan Data ....................................................................... 42

3.5.2. Analisis Data ............................................................................ 42

3.6. Kerangka Operasional ............................................................................ 43

3.7. Jadwal Penelitian .................................................................................... 43

BAB IV HASIL PENELITIAN

4.1. Desain Penelitian ................................................................................... 46

4.2. Analisis Bivariat .................................................................................... 47

4.2.1. Distribusi Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Tindakan

Hemodialisis ............................................................................ 47

4.2.2. Analisis Status Albumin dengan Kadar HsCRP dan T3 .. ........ 48

4.2.3.Analisis Etiologi PGK dengan Kadar HsCRP dan T3 ................ 49

4.2.4. Analisis Lama Hemodialisis dengan Kadar HsCRP dan T3 ...... 49


vi

4.2.5. Hubungan Kadar HsCRP dengan Kadar T3 Plasma pada Pasien

Penyakit Ginjal Tahap Akhir ................................................... 49

BAB V PEMBAHASAN

5.1 Karakteristik Subjek Penelitian .............................................................. 51

5.2 Hubungan Etiologi PGK dengan Kadar T3 Plasma pada Pasien

Penyakit Ginjal Tahap Akhir ................................................................. 51

5.3 Hubungan Lama Hemodialisis dengan Kadar T3 Plasma pada

Pasien Penyakit Ginjal Tahap Akhir....................................................... 52

5.4 Hubungan Kadar HsCRP dengan Kadar T3 Plasma pada

Pasien Penyakit Ginjal Tahap Akhir....................................................... 53

BAB VI PENUTUP

6.1 Kesimpulan ............................................................................................ 56

6.2 Saran ...................................................................................................... 56

6.3 Keterbatasan .......................................................................................... 56

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 58


vii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1 Tatalaksana PGK berdasarkan derajat PGK .................................... 9

Tabel 2.2 Penyebab Inflamasi pada pasien PGK ............................................ 10

Tabel 2.3 Perubahan Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Tiroid pada Penyakit

Ginjal Kronik, Sindrom Penyakit Non Tiroid dan Hipotiroidisme

Primer ............................................................................................... 27

Tabel 3.1 Definisi Operasional ........................................................................ 41

Tabel 3.2 Jadwal Penelitian.............................................................................. 43

Tabel 4.1 Karakteristik Sampel Penelitian ...................................................... 46

Tabel 4.2 Perbandingan Kelompok Studi berdasarkan Umur, Etiologi Penyakit

Ginjal Kronis dan Parameter Laboratorium ................................... 47

Tabel 4.3 Hubungan Status Albumin dengan T3 dan HsCRP pada kelompok non

HD .................................................................................................. 48

Tabel 4.4 Hubungan Etiologi PGK denganm HsCRP dan T3 ......................... 49

Tabel 4.5 Korelasi Lama Hemodialisis dengan Kadar T3 dan HsCRP ........... 49

Tabel 4.6 Korelasi T3 dengan parameter lainnya pada kelompok HD ............ 50

Tabel 4.7 Korelasi T3 dengan parameter lainnya pada kelompok Non HD .... 50


viii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Kategori prognosis PGK dengan LFG dan ACR ....................... 8

Gambar 2.2 Penyebab dan Akibat dari Inflamasi Kronis pada PGK ............. 17

Gambar 2.3 Regulasi sintesis dan sekresi hormon tiroid ............................. 19

Gambar 2.4 Sintesis Hormon Tiroid ............................................................. 20

Gambar 2.5 Struktur Hormon Tiroid ............................................................. 21

Gambar 2.6 Mekanisme perubahan hormon tiroid serum pada SPNT ......... 23

Gambar 2.7 Skema menunjukkan perubahan secara umum yang terjadi

pada Sindrom Penyakit Non Tiroid pada berbagai derajat

keparahan .................................................................................. 24

Gambar 2.8 Metabolisme Hormon Tiroid ..................................................... 26

Gambar 2.9 Mekanisme efek dari inflamasi mengakibatkan SPNT ............. 32

Gambar 2.10 Hipotesis Mekanisme Sitokin Proinflamasi dan Terapi

untuk SPNT pada PGK ............................................................. 36

Gambar 2.11 Kerangka teori penelitan ........................................................... 38

Gambar 3.1 Kerangka operasional ................................................................. 43


ix

DAFTAR SINGKATAN

ACR : Albumin to Creatinine Ratio

AER : Albumin Excretion Rate

AGEs : Advanced Glycation End Products

BUN : Blood Urea Nitrogen

CHF : Chronic Heart Failure

CRP : C-Reactive Protein

CKD-MBD : Chronic Kidney Disease – Mineral Bone Disorder

DIT : Diiodo-tyrosine

ESS : Euthyroid Sick Syndrome

GSH : Glutation

HD : Hemodialisis

HsCRP : High Sensitivity C-Reactive Protein

IL-6 : Interleukin 6

IS : Indoxyl Sulfate

JAK/STAT : Janus kinase/signal transducers activators of transcription

KDIGO : Kidney Disease Improving Global Outcomes

LFG : Laju Filtrasi Glomerulus

MAPK ; Mitogen-activated protein kinase

MICS : Malnutrition-Inflamation-Cachexia Syndrome

MIT : Monoiodo-tyrosine

mRNA : messanger RNA

NAC : N-asetil sistein

NIS : Na+/I- symporter

NOS : Nitric Oxide Synthase


x

NT-pro-BNP : N-Terminal-pro- Brain Natriuretic Peptide

PCS : P-cresol Sulfate

PERNEFRI : Perhimpunan Nefrologi Indonesia

PEW : Protein Energy Wasting

PGK/CKD : Penyakit Ginjal Kronis/Chronic Kidney Disease

PGTA : Penyakit Ginjal Tahap Akhir

rT3 : reverse T3

SV : Stroke Volume

SPNT : Sindrom Penyakit Non Tiroid

TBG : Thyroxine Binding Globulin

Tg : Thyroglobulin

TNF-a : Tumor Necrosis Factor Alpha

TPO : Thyroid Peroxide

TRH : Thyrotropin Releasing Hormone

TSH : Thyroid Stimulating Hormon

TSHr : Thyroid Stimulating Hormon Receptor


1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Penyakit Ginjal Kronik (PGK) adalah suatu keadaan patologis yang terjadi

secara bertahap dan bersifat ireversibel, ditandai dengan kelainan struktural

maupun fungsional pada ginjal yang berlangsung lebih dari tiga bulan dengan

implikasi pada kesehatan dan memiliki kriteria berupa penurunan laju filtrasi

glomerulus (LFG) < 60 ml / menit per 1,73 m2, disertai adanya satu atau lebih

penanda dari kerusakan ginjal. Penyakit ginjal tahap akhir (PGTA), lebih jauh

lagi, didefinisikan sebagai laju filtrasi glomerulus kurang dari 15 mL/menit per

1,73 m2.1

Di Eropa, Survei Kesehatan berbasis populasi Nord-Trondelag County

(HUNT II) melaporkan prevalensi PGK sebesar 10,2% dari total penduduk di

Norwegia. Di wilayah Asia Pasifik, berdasarkan laporan yang diterbitkan,

prevalensi PGK sekitar 12,9-15,1% di Jepang, 3,2-11,3% di China, 7,2-13,7% di

Korea, 8,45-16,3 % di Thailand, 3,2-18,6% di Singapura, 4,2% di India dan

11,2% di Australia. 2

Di Indonesia, berdasarkan hasil Riset Kesehatan Dasar tahun 2013,

populasi pasien yang terdiagnosis PGK adalah sebesar 2% dari penduduk

Indonesia dan jumlah ini terus meningkat. Pada Riset Kesehatan Dasar tahun 2018

dilaporkan peningkatan prevalensi PGK dari 2% menjadi 3,8%.3 Berdasarkan

Indonesian Renal Registry, pada tahun 2017 dilaporkan sebesar 0,03% penduduk

Indonesia menjalani hemodialisis dan juga dilaporkan bahwa jumlah pasien yang

menjalani hemodialisis hingga 2017 meningkat tajam sejalan dengan peningkatan

jumlah unit hemodialisis.4

PGTA, baik yang menjalani hemodialisis atau tidak, merupakan kondisi

dengan status inflamasi yang kronik. Banyak faktor yang berkontribusi terhadap

disregulasi imunitas dan aktivasi inflamasi pada pasien PGK. Toksin uremik yang

direpresetasikan oleh tingginya kadar ureum dan penurunan LFG serta

hemodialisis itu sendiri, bersama-sama dengan faktor biologis lainnya


2

mencetuskan status inflamasi kronik pada pasien PGK. Beberapa penyakit yang

mendasar seperti diabetes dan hipertensi, yang juga merupakan etiologi PGK yang

paling sering, turut mengakibatkan status inflamasi pada seorang pasien.

Perburukan dari status nutrisi seorang penderita turut mendukung status inflamasi

pada pasien PGK, dimana dilaporkan derajat albumin yang rendah seiring dengan

peningkatan derajat inflamasi.5

PGK pada perjalanannya menyebabkan perubahan pada kadar hormon

tiroid walaupun tidak ditemukan adanya kelainan intrinsik tiroid yang mendasar,

yang dikenal sebagai sindrom penyakit non tiroid. Secara umum, Sindrom

Penyakit Non Tiroid (SPNT) merupakan sindrom yang dijumpai pada kondisi

penyakit berat atau dalam kondisi kelaparan dengan karakteristik kadar

triiodotironin (T3) yang rendah, biasanya dengan kadar Thyroid Stimulating

Hormone (TSH) normal, peningkatan reverse T3 (rT3), dan jika berkepanjangan

dapat dijumpai kadar free tiroksin (T4) yang rendah. Berbeda dengan kondisi

penyakit non renal lainnya, pada PGK, kadar rT3 secara umum adalah normal

diakibatkan oleh redistribusi dari intravaskular ke ekstravaskular. Penelitian

menunjukkan bahwa penurunan kadar T3 merupakan temuan yang konsisten pada

perubahan profil hormon tiroid dan kadarnya yang rendah merupakan prediktor

independen terhadap kelangsungan hidup seorang pasien.6-9

Dengan meningkatnya derajat keparahan dan lama suatu penyakit, terdapat

penurunan kadar serum T3 dan juga T4 yang diamati. Secara umum, penurunan

kadar hormon tiroid serum ini terjadi pada kondisi penyakit ginjal kronis,

kelaparan, sepsis, pembedahan, infark miokard, bedah bypass, transplantasi

sumsum tulang, dan beberapa penyakit kronis lainnya. Kondisi ini sebelumnya

juga dikenal dengan istilah euthyroid sick syndrome (ESS).6

Pada penelitian Lo dkk, dilaporkan kurang lebih seperempat dari pasien

PGK memiliki kadar T3 yang rendah.10

Song dkk. melaporkan prevalensi dari

sindrom T3 rendah pada 60% kasus PGK stadium 4 dan 79% pada kasus PGK


3

stadium 5, sementara pada penelitian sebelumnya pada pasien hemodialisis

dijumpai sindrom T3 rendah sebesar 72%.11

Mekanisme patogenesis dari sindrom penyakit non tiroid pada PGK

meliputi beberapa mekanisme seperti penurunan konversi T4 menjadi T3 di

jaringan ekstra tiroidal, retensi iodin, perubahan terhadap ikatan protein,

kerusakan aktivitas deiodinase dan reseptor hormon transpor nuklear dan

disregulasi pada level hipotalamus yaitu reduksi pengeluaran TRH yang

mengakibatkan penurunan sekresi TSH secara pulsatil, memainkan peranan

penting dalam perkembangannya. 6,8,12

Penurunan fungsi tiroid yang dikarakterisasi oleh rendahnya bentuk aktif

hormon tiroid T3 pada konsentrasi plasma, berhubungan dengan penanda

inflamasi dan disfungsi endotelial pada pasien PGK. Pada penelitian Tatar dkk.

didapati kadar T3 yang rendah merupakan hal yang penting pada perkembangan

aterosklerosis karotis pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis.13

Zocalli

dkk. dalam penelitiannya mengemukakan bahwa risiko kalsifikasi vaskular

meningkat tiga kali lebih tinggi pada pasien dengan T3 yang rendah dibandingkan

dengan kadar T3 normal atau tinggi.14

Pada penelitiannya, Tatar dkk. turut menjelaskan mengapa kadar T3 yang

rendah menjadi krusial pada proses aterosklerosis karotis pada pasien

hemodialisis, yaitu hubungan antara kadar T3 dengan albumin dan High

Sensitivity C-Reactive Protein (HsCRP) yang merefleksikan peranan malnutrisi-

inflamasi pada patogenesis aterosklerosis pada populasi ini dan bahwa kadar T3

yang rendah secara signifikan berhubungan dengan disfungsi dan hipertrofi

ventrikel kiri pada pasien dialisis serta berhubungan dengan rigiditas arteri. Hal

ini didasari pada peran hormon tiroid pada homeostasis sistem kardiovaskular

pada tiga jalur yang berbeda yaitu efek langsung pada kardiomiosit, efek perifer

pada vaskular dan modulasi sistem simpatis atau neuroendokrin. Penelitian

sebelumnya juga telah membuktikan dan menekankan efek hormon T3 terhadap

sistem vaskular yaitu melalui induksi relaksasi sel otot polos pembuluh darah


4

secara langsung ataupun tidak langsung melalui aktivasi Nitric Oxide Synthase

(NOS) dan induksi ekspresi adrenomedulin pada sel endotelial. Rendahnya kadar

T3 gagal menyokong fungsi tersebut.13

Penelitian Xu dkk. menyimpulkan mekanisme umpan balik potensial

antara fungsi tiroid dan faktor inflamasi pada pasien PGK, mengindikasikan

fungsi normal tiroid adalah penting. Reversal rendahnya kadar hormon tiroid

dengan suplemetasi T3 bermanfaat pada uji hewan coba dan suplemen L-T3

jangka panjang dibuktikan mempertahankan fungsi mitokondria dan mencegah

remodeling jantung.12

Masih merupakan hal yang kontroversial mengenai pasien dengan kadar

T3 yang rendah harus diterapi dengan suplementasi hormon tiroid atau tidak.

Sejalan dengan hasil pengamatan de Groot dkk. bahwa belum ada bukti yang jelas

yang menyatakan suplementasi triiodotironin pada SPNT pada hewan coba dan

manusia tidak bermanfaat dan juga belum ada bukti kuat yang menyatakan hal ini

bermanfaat secara signifikan.15

Penelitian Pingitore dkk. merupakan salah satu

penelitian yang mengangkat peranan suplementasi T3 terhadap SPNT pada

gangguan fungsi jantung. Temuan utama pada penelitiannya menyatakan bahwa

pemberian L-T3 memperbaiki fungsi kardiak dan neuroendokrin ditandai dengan

perbaikan stroke volume (SV) ventrikel kiri dan deaktivasi sejumlah profil

neuroendokrin, yang menyebabkan reduksi yang signifikan pada noradrenalin

vasokonstriktor, aldosteron dan N-Terminal-pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-

pro-BNP). Penting untuk melihat sejauh mana hubungan dari kadar T3 yang

rendah terhadap inflamasi dan kemungkinan modifikasi hormon triiodotironin

untuk mencegah morbiditas dan mortalitas penyakit yang lebih lanjut.16

Penelitian Elnagar dkk. menemukan kadar serum high sensitive C-

Reactive Protein (HsCRP) yang meningkat secara signifikan pada kelompok

pasien yang menjalani hemodialisis dibandingkan dengan pasien PGK yang tidak

menjalani hemodialisis. Kadar T3 serum juga dilaporkan secara signifikan

menurun pada pasien hemodialisis dibandingkan dengan pasien PGK yang tidak


5

menjalani hemodialisis.17

Dari penelitian yang dilakukan di Iran, didapati

penurunan kadar T3 pada pasien yang menjalani hemodialisis regular

dibandingkan kontrol dan terdapat korelasi negatif yang signifikan antara HsCRP

dengan kadar T3 pada pasien hemodialisis.9 Penelitian yang dilakukan di Mesir,

didapati penurunan kadar T3 yang signifikan pada pasien PGK yang menjalani

hemodialisis dan terdapat korelasi negatif yang signifikan antara kadar T3 dan

HsCRP serta kadar HsCRP dan kadar albumin serum.17

Sementara di Indonesia belum memiliki data mengenai hubungan antara

biomarker inflamasi HsCRP dengan kadar triiodotironin plasma pada pasien

penyakit ginjal tahap akhir baik yang menjalani maupun yang tidak menjalani

hemodialisis.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan diatas, peneliti ingin

mengetahui apakah terdapat hubungan kadar HsCRP sebagai penanda inflamasi

dengan kadar T3 plasma pada pasien penyakit ginjal tahap akhir.

1.3 Hipotesis Penelitian

Ada hubungan antara kadar HsCRP dengan kadar T3 plasma pada pasien

penyakit ginjal tahap akhir.

1.4 Tujuan penelitian

1.4.1 Tujuan Umum

Untuk menilai hubungan kadar HsCRP sebagai penanda inflamasi dengan

kadar T3 plasma pada pasien penyakit ginjal tahap akhir.

1.4.2 Tujuan khusus

a. Untuk menilai hubungan antara lama hemodialisis dengan kadar T3

plasma pada pasien penyakit ginjal tahap akhir.


6

b. Untuk menilai hubungan antara etiologi PGK dengan kadar T3 plasma

pada pasien penyakit ginjal tahap akhir.

c. Untuk menilai kadar T3 plasma pada pada pasien penyakit ginjal tahap

akhir, baik yang menjalani hemodialisis maupun yang tidak menjalani

hemodialisis.

1.5 Manfaat penelitian

a. Menambah wawasan penulis mengenai hubungan kadar HsCRP

sebagai penanda inflamasi dengan kadar T3 plasma pada pasien


b. Sebagai acuan data bagi peneliti lain untuk meneliti hubungan kadar

T3 plasma dengan mortalitas pada pasien penyakit ginjal tahap akhir

serta tatalaksana terhadap perubahan kadar T3 untuk menurunkan

morbiditas dan mortalitas kardiovaskular pada pasien penyakit ginjal

tahap akhir .

c. Sebagai wawasan dalam bidang akademis kedokteran mengenai

hubungan kondisi inflamasi dengan perubahan hormon tiroid pada

pasien penyakit ginjal tahap akhir.

1.6 Kerangka Konsep

Kadar HsCRP

(Variabel Independen)

Kadar Triiodotironin (T3)

(Variabel Dependen)

Albumin, Ureum, Klirens

kreatinin

(Variabel Perancu)


7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Penyakit Ginjal Kronik

2.1.1 Definisi Penyakit Ginjal Kronik

Penyakit Ginjal Kronik (PGK) berdasarkan Kidney Disease: Improving

Global Outcomes (KDIGO) tahun 2013 adalah suatu keadaan patologis yang

terjadi secara bertahap dan bersifat ireversibel, ditandai dengan kelainan struktur

maupun fungsi ginjal yang berlangsung lebih dari tiga bulan dengan implikasi

pada kesehatan yang ditandai dengan adanya satu atau lebih tanda kerusakan

ginjal seperti:1

1. Laju filtrasi glomerulus (LFG) <60 ml/menit/1,73 m2.

2. Dijumpai salah satu atau lebih tanda kerusakan ginjal seperti: albuminuria

(Albumin Excretion Rate/AER ≥30 mg/24 jam; Albumin-to-creatinine

Ratio/ACR ≥30 mg/g [≥3 mg/mmol]), abnormalitas sedimen urin, abnormalitas

elektrolit dan lainnya akibat gangguan tubulus, abnormalitas yang ditemukan

secara histologi, abnormalitas struktur ginjal yang ditemukan melalui imaging

atau adanya riwayat transplantasi ginjal.

2.1.2 Klasifikasi Penyakit Ginjal Kronik

PGK diklasifikasikan berdasarkan pada perkiraan LFG (e-LFG) dan rasio

albumin:kreatinin (ACR), dengan menggunakan ‘G’ yang berarti kategori LFG

(G1-G5, yang memiliki ambang LFG yang sama seperti stadium PGK 1-5) dan

‘A’ untuk kategori ACR (A1-A3). Klasifikasi PGK dapat dilihat dari tabel 2.1

berikut ini.1

LFG dihitung berdasarkan rumus Kockcroft-Gault, sebagai berikut:18

LFG (ml/mnt/1,73m2) = (140 - umur) x berat badan

--------------------------------- *

72 x kreatinin plasma (mg/dl)

*) pada perempuan dikalikan 0,85


8

Gambar 2.1 Kategori prognosis PGK dengan LFG dan ACR 1

2.1.3 Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronik

PGK merupakan permasalahan kesehatan masyarakat di seluruh dunia.

Berdasarkan data dari National Health and Nutrition Examination Survey dari

National Institutes of Health United stase renal data system dan dari Kidney

Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), diperkirakan 23.1 Juta orang

amerika , mewakili 11.5 % dari kelompok orang dewasa yang berumur lebih dari

20 tahun terkena PGK.1

Di wilayah Asia Pasifik, prevalensi PGK stadium 3-5 ditemukan sekitar

12,9-15,1% di Jepang, 3,2-11,3% di China, 7,2-13,7% di Korea, 8,45-16,3 % di

Thailand, 3,2-18,6% di Singapura, 4,2% di India dan 11,2% di Australia.2

Survei yang dilakukan oleh Perhimpunan Nefrologi Indonesia

(PERNEFRI) di beberapa kota besar di Indonesia pada tahun 2009 menemukan

bahwa prevalensi PGK dengan kriteria e-LFG <60ml/menit/1,73m2 sebesar

12,5%. Hasil dari Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) pada tahun 2013, populasi

umur ≥ 15 tahun yang terdiagnosis PGK sebesar 2%, dan juga menunjukkan

prevalensi yang meningkat tajam pada kelompok umur 35-44 tahun dibandingkan


9

kelompok umur 25-34 tahun. Data terbaru dari Riskesdas 2018 menunjukkan

peningkatan prevalensi PGK dari 2% menjadi 3,8%.3

2.1.4 Tatalaksana PGK

Penatalaksanaan penyakit ginjal kronik meliputi :18

Terapi spesifik terhadap penyakit dasarnya

Pencegahan dan terapi terhadap kondisi komorbid (comorbid condition)

Memperlambat pemburukan (progression) fungsi ginjal

Pencegahan dan terapi terhadap penyakit kardiovaskular

Pencegahan dan terapi terhadap komplikasi

Terapi pengganti ginjal berupa dialisis atau transplantasi ginjal

Tabel 2.1 Tatalaksana PGK berdasarkan derajat PGK18

Derajat LFG (ml/mnt/1,73m2) Rencana Tatalaksana

1 ≥ 90 Terapi penyakit dasar, kondisi

komorbid, evaluasi perburukkan

fungsi ginjal, memperkecil risiko

kardiovaskular

2 60-89 Menghambat perburukkan fungsi

ginjal

3 30-59 Evaluasi dan terapi komplikasi

4 15-29 Persiapan untuk terapi pengganti

ginjal

5 < 15 Terapi pengganti ginjal

2.1.4.1 Hemodialisis

Hemodialisis (HD) dapat didefinisikan sebagai suatu proses pengubahan

komposisi solut darah oleh larutan lain (cairan dialisat) melalui membran semi

permeabel (membrane dialysis). HD menopang kehidupan lebih dari 2,6 juta

orang-orang di seluruh dunia.19

HD merupakan gabungan dari proses difusi dan ultrafiltrasi. Difusi adalah

pergerakan zat terlarut melalui membran semi permeabel berdasarkan perbedaan

konsentrasi zat atau molekul sementara ultrafiltrasi adalah aliran konveksi (air dan

zat terlarut) yang terjadi akibat adanya perbedaan tekanan hidrostatik maupun


10

tekanan osmotik. Dalam proses HD, difusi dan filtrasi berjalan secara bersamaan

serta dapat diprogram sesuai dengan keadaan klinis pasien.20

Tujuan dari HD adalah untuk membuang cairan terakumulasi dan produk

hasil metabolisme yang juga disebut sebagai toksin uremik. Tujuan terpentingnya

yaitu mempertahankan konsentrasi toksin di bawah kadar yang dapat

menyebabkan sindrom uremik dan gejala mulai tampak.19

2.2 Inflamasi pada Penyakit Ginjal Kronis

2.2.1 Penyebab Inflamasi pada Penyakit Ginjal Kronis

Banyak faktor yang berkontribusi terhadap disregulasi imunitas dan

aktivasi inflamasi pada pasien PGK. Beberapa hal berhubungan langsung dengan

penyakit dasarnya dibandingkan dengan uremia yang terjadi, seperti pada pasien

diabetes melitus tipe 2 (DM tipe 2) dan hipertensi. Klirens ginjal yang menurun

jelas mengakibatkan kadar sitokin sirkulasi meningkat. Kondisi uremia

memproduksi stress oksidatif dan stress karbonil yang merupakan substrat

proinflamasi yang tinggi. Perburukan dari status nutrisi seorang penderita turut

mendukung status inflamasi pada pasien PGK, dimana dilaporkan derajat albumin

yang rendah seiring dengan peningkatan derajat inflamasi.5

Tabel 2.2 Penyebab Inflamasi pada Pasien PGK19

Penyebab inflamasi akibat

PGK atau penurunan laju

filtrasi glomerulus

Menurunnya klirens dari sitokin pro-inflamasi

Volume overload

Oxidative stress (radikal oksigen)

Carbonyl stress (pentosidine dan advanced glycation

end products)

Menurunnya antioksidan (vitamin E, vitamin C,

karotenoid, selenium, glutation)

Memburuknya nutrisi energi-protein dan asupan

makanan

Kondisi komorbid yang

menyertai

Penyakit-penyakit yang melibatkan ginjal sendiri

(SLE, AIDS)

Meningkatnya prevalensi dari kondisi komorbid

(penyakit kardiovaskuler, DM, Hipertensi,usia lanjut)

Faktor-faktor inflamasi

yang berhubungan dengan

Hemodialisis

Kontak darah dengan ginjal buatan


11

tindakan dialisis Biokompatibel

Kemurnian air dialisis atau dialisat

Filtrasi balik atau difusi balik dari kontaminan

Benda asing seperti graft akses

Kateter intravena Peritoneal dialisis

Peritonitis

Infeksi pada kateter peritoneal dan kateter sebagai

benda asing

Kontak dengan cairan peritoneal dialisis

Toksin uremia berkontribusi terhadap disbiosis intestinal pada pasien PGK

dan mengacu pada peningkatan translokasi bakteria di saluran cerna dan

komponen bakteri ke sirkulasi, yang mengaktivasi inflamasi sistemik. Peran

vitamin D sebagai regulator sistem imunitas saat ini telah diketahui secara jelas.

Sebagai tambahan terhadap ketidakmampuan untuk membentuk 1,25(OH)2

vitamin D, pasien PGK juga kehilangan kapasitasnya untuk mempertahankan

kadar vitamin D dalam serum sirkulasi. Disfungsi imunitas terkait defisiensi

vitamin D pada pasien PGK tahap akhir telah diperjelas sebagai salah satu

penyebab respon inflamasi pada populasi PGK.5

Sitokin inflamasi pada PGK tidak hanya diproduksi oleh limfosit, namun

juga oleh berbagai jaringan, misalnya jaringan lemak, yang juga terganggu

fungsinya pada pasien PGK. Maka, jaringan lemak viseral pada penyakit ginjal

tahap akhir memiliki ekspresi mRNA yang tinggi terhadap sitokin proinlamasi,

seperti TNF-a, CD68, reseptor adiponektin 1 dan protein monosit kemo-1.5

2.2.2 Peranan Toksin Uremik Terhadap Inflamasi pada Penyakit Ginjal

Kronis

Penyakit ginjal tahap akhir memiliki risiko penyakit kardiovaskular dan

mortalitas yang tinggi. Sitokin proinflamasi penting pada proses inflamasi

berhubungan dengan manutrisi dan aterosklerosis pada penyakit ginjal tahap

akhir. Lebih jauh, telah ditunjukkan bahwa kadar HsCRP meningkat pada pasien

PGK.20


12

Toksin uremik diklasifikasikan menjadi toksin uremik molekul ukuran

kecil yang larut air, toksin uremik molekul ukuran sedang dan toksin uremik

terikat protein. Oleh karena ikatan albumin sangat esensial, modalitas dialisis saat

ini dapat secara adekuat membuang toksin uremik ukuran kecil yang larut air dan

sebagian toksin uremik molekul ukuran sedang, namun sulit untuk membuang

toksin uremik terikat protein. P-cresol sulfate (PCS) dan indoxyl sulfate (IS)

merupakan toksin uremik terikat protein dan berhubungan dengan disfungsi

endotel dan juga disregulasi sistem imun pada PGK. Klirens sitokin menurun pada

PGK seiring dengan peningkatan stadiumnya. Toksin uremik dipikirkan menjadi

salah satu penyebab yang mungkin dalam proses induksi inflamasi dan penyakit

kardiovaskular, terutama toksin uremik yang terikat dengan protein. Toksin jenis

ini tidak secara mudah dieliminasi pada sesi hemodialisis ataupun dialisis

peritoneal.20

Pada penelitian Hsu dkk didapatkan hasil bahwa tidak terdapat hubungan

yang signifikan antara toksin uremik dengan penanda inflamasi seperti HsCRP,

IL-1B, IL-6 dan TNF-a. Beberapa penelitian juga mencoba mencari hubungan

antara toksin uremik dengan penanda inflamasi pada penyakit ginjal tahap akhir.

Penelitian Hsu dkk menilai toksin uremik termasuk kreatinin serum, Blood Urea

Nitrogen (BUN) serum, β2 microglobulin, PCS dan IS dengan sitokin

proinflamasi pada pasien PGK. Hasilnya didapatkan hubungan yang tidak terlalu

bermakna antara kedua variabel tersebut. Penjelasan yang paling mungkin adalah

bahwa inflamasi yang diinduksi oleh toksin uremik adalah secara transien atau

sementara waktu. Namun disimpulkan bahwa toksin uremia secara signifikan

berhubungan dengan komorbid diabetes dan penyakit kardiovaskular pada

penyakit ginjal tahap akhir.20

2.2.3 Inflamasi Pada Penyakit Ginjal Kronis dengan Hemodialisis

PGK dan terkhusus pasien hemodialisis cenderung mengalami infeksi dan

kejadian trombosis berulang, yang akan menambah stimulasi inflamasi. Hal ini

terutama diakibatkan infeksi terkait jalur kateter intravena, infeksi pada lokasi


13

insersi dan trombosis pada area fistula dan graft. Telah diketahui sebelumnya

bahwa terapi hemodialisis secara akut meningkatkan transkripsi sitokin

proinflamasi. Sejumlah faktor ekstrakorporeal telah disimpulkan berperan dalam

aktivasi inflamasi pada pasien dialisis, termasuk derajat air dialisis yang steril,

jumlah mikrobiologi pada dialisat dan faktor bioinkompatibilitas pada sirkuit

dialisis ekstrakorporeal.5

Penelitian Ali, dkk. di Palembang, mendapatkan penyebab pasien

menjalani hemodialisis, yang terbanyak adalah hipertensi, diikuti oleh diabetes,

infeksi ginjal, nefropati gout, kista ginjal dan nefropati obstruktif. Penelitian ini

juga mengamati hubungan lama hemodialisis dengan kadar HsCRP predialisis dan

postdialisis, dimana secara keseluruhan diamati pada seluruh subyek penelitian,

terdapat peningkatan yang signifikan kadar HsCRP predialisis dengan mean

1.04±0,9 mg/dL menjadi 1,84±2,01 mg/dL pada postdialisis. Penelitian ini juga

menyimpulkan bahwa tidak terdapat korelasi yang signifikan antara lama dialisis

dengan konsentrasi HsCRP serum pada pasien PGK yang menjalani hemodialisis.

Temuan ini mungkin berhubungan dengan teori yang menyatakan CRP

terkonsentrasi optimal setelah 24 jam.21

Walaupun perkembangan dalam teknik hemodialisis selama beberapa

dekade terakhir telah mengalami kemajuan yang signifikan, namun morbiditas

dan mortalitas pasien HD tetap tinggi dan berhubungan dengan prevalensi

penyakit kardiovaskular. Selain faktor risiko yang sering ditemukan pada pasien

PGK, pasien dengan terapi pengganti ginjal tampil sebagai subyek, dimana

terdapat efek buruk dari sejumlah faktor berbahaya lainnya seperti uremia,

anemia, BMD serta hiperhomosisteinemia. Lebih lanjut lagi, penelitian terkini

mengesankan stres oksidatif, disfungsi endotel dan inflamasi, juga memperparah

penyakit kardiovaskular. Sejauh ini, tidak ada penanda yang kuat terhadap

penanda derajat keparahan pada PGK, mudah dikerjakan dan dengan ketersediaan

yang tinggi dan harga yang murah, yang dapat membantu penanganan atau

bahkan memberikan gambaran indikator prognostik terhadap mortalitas.22


14

2.2.4 HsCRP Sebagai Penanda Inflamasi pada Penyakit Ginjal Kronik

Korelasi negatif antara GFR dan inflamasi kini telah terbukti dengan jelas.

Pada penelitian Chronic Renal Insuffieciency Cohort (CRIC), biomarker inflamasi

(IL-1β, antagonis reseptor IL-1, IL-6, TNF-α, HsCRP dan fibrinogen) berbanding

terbalik dengan fungsi ginjal dan positif dengan albuminuria.23

Pada Cardiovascular Health Study, insufisiensi ginjal berhubungan

dengan peningkatan kadar HsCRP, yang mengindikasikan jalur penting terhadap

peningkatan risiko kardiovaskular pada pasien dengan penyakit ginjal kronis.

Peningkatan kadar HsCRP berhubungan dengan peningkatan kerusakan area

tunika intima dan media karotid pada pasien PGK pre dialisis dan dialisis.24

CRP adalah salah satu protein fase akut mayor yang diproduksi oleh hati

dan adiposit dan berperan sebagai penanda inflamasi sistemik, memprediksi

seluruh penyebab dan mortalitas kardiovaskular pada pasien dialisis. CRP

merupakan protein, anggota dari famili pentraxin yang bereaksi dengan C-

polysaccharide pneumocccus. CRP merupakan protein residu 224 dengan massa

molar monomer dengan berat 25106 dalton. Ketika CRP meningkat saat proses

inflamasi, hal ini dinyatakan sebagai protein fase akut. Terdapat 2 pemeriksaan

berbeda pada CRP. Tes standar mengukur rentang kadar CRP yang cukup luas,

namun kurang sensitif pada rentang yang rendah. High sensitive C-reactive

Protein merupakan indikator globular terkini pada kejadian vaskular pada pasien

tanpa adanya riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya dengan kadar di bawah

0,3 mg/L. Tes HsCRP dapat mendeteksi lebih akurat konsentrasi rendah protein

tersebut, sehingga dikatakan lebih sensitif.9,25,26

Beberapa penelitian mengungkapkan bahwa peningkatan HsCRP yang

kronik pada endothelium vaskular memiliki peran penting pada perkembangan

penyakit serebrovaskular dan penyakit jantung, terutama pada pasien PGK.

Banyak studi telah mengungkapkan peningkatan HsCRP post dialisis

berhubungan dengan peningkatan mortalitas di antara pasien hemodialisis.

Kontras dengan beberapa parameter lainnya yang juga merupakan aspek biologis


15

inflamasi, pengukuran HsCRP telah terstandarisasi dan menjadi umum untuk

dikerjakan. Karena penyakit kardiovaskular dan penyakit serebrovaskular

merupakan penyebab utama kematian pada pasien yang menjalani hemodialisis,

HsCRP merupakan modalitas yang berguna sebagai prediktor mortalitas pada

pasien hemodialisis.24

Seperti yang telah disebutkan sebelumnya penyebab terbanyak pasien

menderita PGK adalah diabetes mellitus tipe 2 dan juga hipertensi. DM tipe 2

sendiri merupakan kondisi perubahan metabolik dengan hiperglikemia yang

berkontribusi pada sistem sirkulasi dan bersama-sama dengan hipertensi

memperberat komplikasi vaskular. Berdasarkan banyak penelitian epidemiologi

dan intervensi, peningkatan kadar HsCRP berhubungan dengan risiko kejadian

kardiovaskular di masa yang akan datang ( HsCRP < 1 mg/dL = risiko rendah, 1-3

mg/dL = risiko sedang, 3-10 mg/dL = risiko tinggi, > 10 mg/dL = peningkatan

yang tidak spesifik). Mekanisme diabetes menyebabkan inflamasi diperantarai

oleh peningkatan AGEs (Advanced Glycation End Products) yang mengaktivasi

makrofag dan peningkatan stress oksidatif dan sintesis Il-6, yang menghasilkan

peningkatan kadar HsCRP. Disebutkan pula, kadar HsCRP yang tinggi

berhubungan dengan rigiditas pembuluh darah pada pasien DM tipe 2. Penelitian

lain mengungkapkan hubungan antara hipertensi dengan peningkatan kadar

HsCRP, dimana hipertensi meningkatkan risiko aterosklerosis melalui aktivasi

inflamasi yaitu peningkatan stress oksidatif pada dinding pembuluh darah.27

Pada penelitian Lima, dkk di Brasil mendapatkan hasil peningkatan kadar

HsCRP pada pasien dengan DM tipe 2 dan hipertensi dibandingkan dengan

kontrol, terlebih pada pasien DM tipe 2 disertai dengan hipertensi ( mean kontrol :

2,34±1,7 g/dL , DM tipe 2 : 5,32±4,95 g/dL, Hipertensi : 3,54±2,99 g/dL, DM tipe

2 + Hipertensi : 5,7±5,35 g/dL). Hasil ini menunjukkan bahwa pasien dengan

kondisi diabetes dan hipertensi memiliki status inflamasi aktif yang lebih tinggi

dibandingkan hanya pada kondisi diabetes atau hipertensi saja.27


16

Tingginya kadar HsCRP pada populasi PGK mengindikasikan prevalensi

yang tinggi faktor inflamasi pada populasi tersebut. Seperti pada populasi yang

menjalani dialisis, kadar HsCRP yang tinggi pada pasien pre dialisis berhubungan

dengan konsentrasi serum albumin yang rendah. Peradangan persisten pada PGK

tidak hanya berhubungan dengan penyakit kardiovaskular, seperti aterosklerosis

dini, tetapi juga merupakan salah satu faktor kunci dalam perkembangan protein

energy wasting (PEW), yang menyebabkan malnutrition-inflammation-cachexia

syndrome (MICS) dalam PGK. Hipoalbuminemia sangat terkait dengan kematian

dalam dialisis pasien, tetapi sekarang jelas bahwa hubungan ini sebagian

dijelaskan oleh inflamasi dan tidak hanya oleh malnutrisi.5,28

Kompleks malnutrisi-inflamasi merupakan salah satu masalah klinis yang

cukup besar pada pasien PGK. Kompleks ini tidak hanya merupakan suatu tanda

ketidakseimbangan protein-energi namun juga merupakan faktor risiko yang

fundamental terhadap mortalitas yang tinggi dan komplikasi kardiovaskular pada

populasi dialisis.6,10,14,17

Peningkatan HsCRP merupakan faktor risiko yang kuat terhadap

mortalitas 1 tahun pada pasien PGK. Beberapa penelitian sebelumnya

mengungkapkan rentang HsCRP yang berbeda-beda pada setiap studi yang

menilai kadar HsCRP pada populasi PGK. Penelitian Abraham, dkk mendapatkan

kadar HsCRP pada pasien PGK dengan rentang 14,37±11,4 mg/L , yang jauh

lebih tinggi dibandingkan penelitian Ortega dkk yaitu 8,3±14,2 mg/L dan Menon

dkk 2,2 mg/L pada pasien pre dialisis. Penelitian Abraham dkk juga

menyimpulkan bahwa tidak terdapat hubungan antara kadar HsCRP dengan status

diabetes dan hipertensi pada penelitiannya. Keseluruhan penelitian tersebut

menyimpulkan bahwa terdapat hubungan yang signifikan antara penurunan fungsi

ginjal dengan kadar HsCRP.24


17

Gambar 2.2. Penyebab dan Akibat dari Inflamasi Kronis pada PGK5

2.3 Sindrom Penyakit Non Tiroid

2.3.1 Definisi Sindrom Penyakit Non Tiroid

Sindrom Penyakit Non Tiroid merupakan sindrom yang dijumpai pada

kondisi penyakit berat atau dalam kondisi kelaparan dengan karakteristik T3 yang

rendah, biasanya dengan kadar TSH normal, peningkatan rT3 dan jika

berkepanjangan dapat dijumpai kadar T4 yang rendah. Patofisiologi mencakup

supresi pengeluaran TRH, menurunnya turnover T3 dan T4, reduksi pembentukan

T3 di hati, meningkatnya pembentukan rT3 dan down-regulation deiodinase,

transporter dan reseptor hormon tiroid pada jaringan spesifik.6,29

2.3.2 Fisiologi Hormon Tiroid

Kelenjar tiroid merupakan kelenjar endokrin mayor pada tubuh yang

berada pada segitiga anterior leher di depan kartilago tiroid. Kelenjar tiroid

menghasilkan 2 hormon tiroid aktif biologis yaitu hormon tiroksin (T4) dan


18

3,5,3’-triiodotironin (T3). Hormon ini terdiri dari cincin fenil terikat dengan gugus

eter ke molekul tirosin. Keduanya memiliki atom iodin pada cincin terdalam

tirosin. Perbedaan di antara kedua hormon ini adalah T4 memiliki 2 atom iodin

pada gugus cincin fenil, dimana hormon T3 hanya memiliki 1 atom. Jika satu

atom iodin dibuang dari cincin dalam hormon T4 maka senyawa yang terbentuk

adalah 3,3’,5’-triiodotironin (reverse T3; rT3) yang tidak memiliki aktivitas

biologis.30

Sintesis dan sekresi dari hormon tiroid diregulasi oleh mekanisme umpan

balik negatif yang meliputi aksis hipotalamus, hipofisis dan kelenjar tiroid.

Thyrotropin Releasing Hormone (TRH) merupakan senyawa tripeptida (pyroglu-

his-pro) yang disintesis di nukleus paraventrikular di hipotalamus. Senyawa ini

ditransportasikan melalui akson dari area median ke hipofisis anterior via pleksus

portal kapiler. TRH berikatan dengan reseptornya di tirotrop hipofisis, yang

merupakan sel hipofisis yang menyekresikan Thyroid Stimulating Hormone

(TSH). Stimulasi TRH memicu sintesis dan pelepasan TSH di tirotrop.30,31

TSH merupakan gugus glikoprotein dengan berat 28-kDa yang tersusun

atas subunit α- dan β- yang akan menjadi glikoprotein hormon α dan subunit TSH

β. Baik sekresi TRH dan TSH diatur oleh umpan balik negatif dari hormon tiroid.

Mekanisme yang penting mengenai regulasi umpan balik negatif TSH terletak

pada konversi intra-pituitari T4 sirkulasi menjadi T3 oleh deiodinase tipe II. TSH

merupakan regulator primer sekresi hormon tiroid. TSH juga berperan penting

dalam perkembangan kelenjar tiroid. TSH berikatan dengan reseptornya TSHr

(thyroid stimulating hormone receptor), yang juga merupakan reseptor

transmembran yang bergabung dengan Gs. Sejumlah gen tiroid, termasuk Na+/I-

symporter (NIS), thyroglobulin (Tg) dan thyroid peroxide (TPO), distimulasi oleh

TSH dan mendukung sintesis hormon tiroid.30,31


19

Gambar 2.3. Regulasi sintesis dan sekresi hormon tiroid31

Iodin merupakan mikronutrien yang penting yang bersumber dari makanan

sehari-hari. Iodin bersirkulasi dalam bentuk teriodinasi, Iodida (I-) dan merupakan

bahan kunci pada sintesis hormon tiroid, yang mengisi 65% berat molekul T4 dan

59% berat molekul T3.32

Iodin secara aktif ditransportasikan dan dikonsentrasikan ke tiroid oleh

NIS. Iodin yang terperangkap dioksidasi oleh TPO dengan adanya hydrogen

peroxide dan diubah menjadi residu tirosin yaitu glikoprotein seberat 660-kDa,

Tg. Proses iodinasi terhadap tirosin spesifik membentuk residu monoiodinasi dan

diiodinasi (MIT, monoiodo-tyrosine; DIT, diiodo-tyrosine) yang nantinya secara

enzimatik berikatan membentuk T4 dan T3. Tg teriodinasi yang meliputi MIT,

DIT, T4 dan T3 disimpan dalam bentuk simpanan polipeptida ekstraseluler pada

koloid di dalam lumen sel folikular tiroid. Sekresi hormon tiroid memerlukan

endositosis dari Tg teriodinasi yang tersimpan pada permukaan apikal sel folikuler

tiroid. Tg terbentuk dari fagolisosom dan mengalami proses proteolitik menjadi

MIT dan DIT dan merilis T4 dan T3 ke sirkulasi via permukaan basal.30-33


20

Gambar 2.4. Sintesis Hormon Tiroid31

Hormon tiroid yang dilepaskan sebagian besar dalam bentuk T4, dimana

total T4 serum adalah 40 kali lipat lebih banyak daripada serum T3. Hanya 0,03%

dari total T4 serum dalam bentuk bebas (tidak terikat), selebihnya berikatan

dengan protein karier seperti thyroxine binding globulin (TBG), albumin dan

thyroid binding prealbumin. Sekitar 0,3% dari total T3 serum dalam bentuk bebas,

selebihnya berikatan dengan TBG dan albumin. Hormon tiroid bebas merupakan

komponen yang memasuki target sel dan menimbulkan respon biologis.30-33

Sementara T4 hanya diproduksi oleh kelenjar tiroid, T3 merupakan produk

dari kelenjar tiroid dan juga dari beberapa jaringan yang dibentuk oleh deiodinasi

T4. Hanya 20% T3 sirkulasi yang disintesis di kelenjar, selebihnya dibentuk dari

konversi perifer T4 oleh adanya deiodinase dalam 3 bentuk : tipe 1 deiodinase

(D1), diekspresikan di hati dan juga di ginjal, tiroid dan hipofisis; D2 terdapat di

sistem saraf pusat, hipofisis anterior, jaringan lemak coklat dan plasenta; D3

terdapat di sistem saraf pusat, plasenta, kulit dan jaringan fetus. D1 dan D2

merupakan bentuk aktif sedangkan D3 dalam bentuk tidak aktif. D2 merupakan

enzim aktivator primer yang menyebabkan peningkatan yang cepat T3 intraseluler

dan selanjutnya berefek pada jaringan tubuh manusia. Sebagai tambahan terhadap

hormon tiroid yang biasa dikenal, kelenjar tiroid juga melakukan sekresi hormon

tiroid non klasikal seperti thyronamines, tetrac, triac, di-iodothyronine dan reverse


21

T3. Namun fungsi dan mekanisme daripada molekul ini masih dalam penelitian

lebih lanjut.30-33

Hormon tiroid memegang peranan penting dalam pertumbuhan,

perkembangan dan metabolisme dalam tubuh. Hormon ini berperan penting dalam

mengoptimalkan fungsi pada hampir seluruh jaringan tubuh dengan pengaruhnya

paling besar terhadap metabolisme dan konsumsi oksigen. Maka tidak jarang,

kelainan tiroid merupakan kelainan tiroid yang paling banyak dijumpai pada

kelainan endokrin. Disfungsi tiroid mempengaruhi ratusan jiwa di seluruh dunia.30

Gambar 2.5. Struktur Hormon Tiroid30

Pada sistem saraf pusat, hormon tiroid berperan dalam proses

sinaptogenesis, neurogenesis, mielinisasi, efek kolinergik dan aktivitas serotonin.

Pada miokardium, hormon tiroid penting pada metabolisme aerobik , mencegah

asidosis laktat, pengaturan reseptor beta adrenergik, mekanisme inotropik dan

vasodilatasi serta mempertahankan homeostasis ion kalsium.30

Pada tulang, hormon ini penting dalam proses pertumbuhan dan

perkembangannya, baik formasi maupun resorpsi tulang. Pada jaringan adiposa,

hormon tiroid berperan penting dalam perkembangan fungsi jaringan lemak coklat

dan putih, terutama dalam pengaturan konsumsi oksigen basal, lipogenesis dan

lipolisis serta memodulasi diet tinggi karbohidrat, insulin dan cAMP. Pada

jaringan hati, hormon ini menstimulasi enzim yang mengatur lipogenesis dan


22

lipolisis serta mengatur ekspresi beberapa protein dan enzim yang terkait

metabolisme kolesterol. Pada hipofisis, hormon tiroid membantu regulasi

transkripsi tirotropin dan mRNA prolactin serta mengatur sintesis TSH.30

2.3.3 Penyebab Sindrom Penyakit Non Tiroid

Kadar hormon tiroid serum menurun pada kondisi kelaparan dan penyakit

berat. Pada penyakit yang ringan, hanya penurunan kadar serum triiodotironin

yang dijumpai. Bagaimanapun juga, dengan meningkatnya derajat keparahan dan

lama penyakit, terdapat penurunan kadar serum T3 dan juga T4. Penurunan kadar

hormon tiroid serum ini terjadi pada penyakit gagal ginjal, kondisi kelaparan,

sepsis, pembedahan, infark miokard, bedah bypass, transplantasi sumsum tulang,

dan beberapa penyakit kronis lainnya. Kondisi ini disebut juga dengan istilah

euthyroid sick syndrome (ESS).6,29

Kondisi kelaparan atau lebih tepatnya kekurangan unsur karbohidrat,

mempercepat inhibisi deiodinasi T4 menjadi T3 oleh iodotironin deiodinase tipe 1

di liver, yang menginhibisi pembentukan T3 dan mencegah metabolisme rT3.

Konsekuensinya adalah terdapat penurunan kadar T3 serum dan peningkatan rT3.

Sebab kelaparan menginduksi penurunan metabolisme basal, telah diperdebatkan,

bahwa penurunan hormon tiroid merupakan respon adaptif oleh tubuh untuk

menghemat kalori dan protein dengan memicu suatu derajat hipotiroid. 8,29

Seiring dengan derajat keparahan penyakit dan juga pada kondisi

kelaparan yang berkepanjangan, terdapat perkembangan yang gradual terhadap

kondisi yang lebih kompleks berhubungan dengan kadar T3 dan T4 yang rendah.

Secara umum kadar TSH adalah normal walaupun kadar hormon tiroid rendah

dan kadar rT3 normal atau meningkat. Plikat et al. menemukan sebanyak 23%

pasien yang masuk ke ICU selama 2 tahun follow-up memiliki kadar fT3 yang

rendah, fT4 yang rendah dan TSH yang normal atau sedikit menurun dan temuan

ini berhubungan dengan peningkatan risiko kematian. Girvent et al. mencatat

SPNT memiliki prevalensi yang tinggi pada pasien lanjut usia dengan masalah


23

pembedahan yang berhubungan dengan nutrisi yang buruk, respon simpatis yang

lebih tinggi dan outcome pasca operatif yang lebih buruk.29

Gambar 2.6. Mekanisme Perubahan Hormon Tiroid Serum pada SPNT8

Penurunan serum T3 dan T4 pada SPNT yang bermakna berhubungan

dengan probabilitas kematian yang lebih tinggi. SPNT ditemukan pada pada

kelompok yang terdiri dari 20 orang dengan trauma yang parah, 5 di antaranya

meninggal dunia dan penurunan kadar T3 berhubungan dengan skor Apache II.

SPNT ditemukan juga pada pasien yang menjalani transpantasi sumsum tulang

yang berhubungan dengan probabilitas outcome buruk yang lebih tinggi. SPNT

sering terdapat pada pasien usia lanjut yang menjalani tindakan pembedahan akut

dan berhubungan dengan prognosis yang lebih buruk. 29

Evaluasi perubahan parameter fungsi tiroid pada penyakit sistemik dan

stres bersifat kompleks karena perubahan terjadi pada setiap jenjang aksis

hipotalamus-hipofisis-tiroid. SPNT atau dikenal dengan sindrom T3 rendah atau

ESS, bukan sepenuhnya berupa sindrom namun lebih kepada perubahan dari

pemeriksaan fungsi tiroid pada berbagai situasi klinis yang secara umum

mencakup kadar triiodotironin (T3) yang rendah, kadar tiroksin (T4) yang normal

atau rendah, dan kadar rT3 yang tinggi. Perubahan ini dapat diamati pada hampir

75% pasien rawat inap.29


24

Abnormalitas dari fungsi tiroid dapat berlangsung dalam beberapa jam

pada penyakit yang bersifat akut dan puncak dari keparahan penyakit pada

seorang pasien berhubungan dengan kadar T3 dan T4 yang rendah dan juga

survival yang rendah. Walaupun terdapat penelitian yang menyatakan bahwa

probabilitas kematian adalah 50% ketika kadar T4 serum kurang dari 4 ug/dL dan

meningkat hingga 80% ketika kadar T4 serum kurang dari 2 ug/dL, namun bukti

menunjukkan bahwa kadar T3 yang rendah merupakan prediktor independen

terhadap kelangsungan hidup seorang pasien, seiring dengan peningkatan rT3 dan

menurunnya rasio T3/rT3.29,34

Gambar 2.7. Skema menunjukkan perubahan secara umum yang terjadi pada

Sindrom Penyakit Non Tiroid pada berbagai derajat keparahan8

2.3.4 Perubahan Hormon Tiroid pada Sindrom Penyakit Non Tiroid

2.3.4.1 Triiodotironin (T3)

Kadar serum T3 yang rendah merupakan manifestasi perubahan fungsi

tiroid yang paling umum dijumpai pada penyakit non tiroid. Enzim 5’-deiodinase

mengatalisasi monodeiodinasi pada hampir 35-40% T4 sirkulasi untuk

memproduksi hormon aktif T3, yang kadarnya mencapai 80% hingga 90% di

sirkulasi, sementara 10% hingga 20% T3 sisanya secara langsung disekresikan

oleh kelenjar tiroid. Inhibisi enzim 5’-deiodinase diyakini terjadi pada sindrom


25

penyakit non tiroid, dengan hasil penurunan dari konversi T4 menjadi T3 pada

berbagai jaringan dan berakibat pada konsentrasi T3 yang rendah.6

2.3.4.2 Tiroksin (T4)

Secara umum, menurunnya kadar T4 dapat diamati pada sindrom penyakit

non tiroid dan diakibatkan oleh supresi pada hipotalamus-hipofisis, gangguan dari

uptake iodin, metabolisme perifer yang abnormal atau menurunnya ikatan dengan

protein pengikat seperti TBG. Pengukuran kadar T4 bebas biasanya berada dalam

rentang normal namun mungkin dapat rendah atau bahkan sedikit meningkat

tergantung daripada proses spesifik penyakit yang mendasari.6

2.3.4.3 reverse Triiodotironin (rT3)

Komponen rT3 biasanya meningkat pada sindrom penyakit non tiroid.

Konversi T4 menjadi rT3 oleh 5’-deiodinase disebut inactivating pathway.

Dengan gangguan pada aktivitas 5’-deiodinase menurunkan metabolisme T4 pada

jalur aktivasi, terdapat lebih banyak substrat T4 yang tersedia untuk kerja enzim

5’-deiodinase melalui inactivating pathway dan selanjutnya dikonversi menjadi

rT3. Sebagai tambahan, enzim 5’-deiodinase biasanya mengonversi rT3 menjadi

T2 dan menurunnya aktivitas dari enzim 5’-deiodinase memperlambat klirens dari

rT3, yang selanjutnya terjadi peningkatan kadar rT3. Pada kondisi dimana

dijumpai kadar T3 atau T4 serum yang rendah pada penyakit sistemik, diagnosis

banding yang penting untuk dipertimbangkan termasuk di dalamnya yaitu

hipotiroid. Sebelumnya, pengukuran dari rT3 dikatakan berguna untuk

membedakan penyakit non tiroid, dengan kadar rT3 yang tinggi, dengan

hipotiroid (yang seharusnya memiliki kadar rT3 yang rendah), namun beberapa

penelitian menunjukkan rT3 tidak dapat secara akurat membedakan kedua kondisi

tersebut.6

2.3.4.4 Tirotropin

Pengukuran TSH yang biasanya berada dalam rentang normal pada

sindrom penyakit non tiroid merupakan bukti terkuat pada pasien-pasien eutiroid


26

dan bertanggung jawab untuk membedakan konteks ESS. Tergantung pada setiap

etiologi dari penyakit non tiroid yang mendasari, kadar TSH mungkin bisa jadi

rendah namun merupakan hal yang sangat langka kadar TSH tidak terdeteksi

karena penyakit non tiroid saja. TSH mungkin dapat meningkat sementara hingga

lebih dari 20 mU/L selama masa penyembuhan dari penyakit non tiroid. Secara

umum, serum TSH memiliki ritme diurnal dimana mencapai gelombang puncak

pada malam dan dini hari.6

Gambar 2.8 Metabolisme Hormon Tiroid6

2.4 Perubahan Hormon Tiroid pada Penyakit Ginjal Kronis

Secara umum, gangguan fungsi ginjal dapat menyebabkan gangguan pada

tiroid dan ini merupakan hal yang dapat diprediksi mengingat peran ginjal dalam

metabolisme dan ekskresi hormon tiroid. PGK berpengaruh terhadap aksis

hipotalamus-hipofisis-tiroid sebagai tambahan terhadap perubahan metabolisme

perifer hormon tiroid. Lebih jauh lagi, perubahan pada aksis hipotalamus-


27

hipofisis-tiroid pada pasien uremia sudah pernah dilaporkan terkait variasi diurnal

dan glikosilasi konsentrasi serum TSH basal terganggu. PGK mengacu terhadap

penurunan kadar TT3 karena berkurangnya konversi T4 menjadi T3. Peningkatan

klirens T3 dari plasma tidak terjadi pada kondisi PGK sehingga tidak terhitung

sebagai kadar T3 yang rendah. Asidosis metabolik yang kronik dapat

berkontribusi terhadap kondisi kadar T3 serum yang rendah dan kadar T3 yang

rendah secara prospektif telah diakui sebagai prediktor independen terhadap

mortalitas pasien hemodialisis.6

Mekanisme patogenesis dari sindrom penyakit non tiroid pada PGK

meliputi beberapa mekanisme seperti penurunan konversi T4 menjadi T3 di

jaringan ekstra tiroidal, retensi iodin, perubahan terhadap ikatan protein,

kerusakan aktivitas deiodinase dan reseptor hormon transpor nuklear dan

disregulasi pada level hipotalamus yaitu reduksi pengeluaran TRH yang

mengakibatkan penurunan sekresi TSH secara pulsatil, memainkan peranan

penting dalam perkembangannya. 6,8,12

Tabel 2.3 Perubahan Aksis Hipotalamus-Hipofisis-Tiroid pada Penyakit Ginjal

Kronik, Sindrom Penyakit Non Tiroid dan Hipotiroidisme Primer35

TSH T4 T3 rT3

Penyakit Ginjal Kronis N N,↓ ↓ N

Sindrom Penyakit Non Tiroid, Non Renal N N, ↓ ↓ ↑

Hipotiroid Primer ↑ ↓ ↓ N

Perbedaan mendasar lainnya pada penyakit non renal dan PGK dalam

sindrom penyakit non tiroid adalah ketiadaan peningkatan konversi dari T4

menjadi rT3 karena kadar rT3 secara umum adalah normal pada PGK. Walaupun

klirens dari rT3 juga terganggu pada PGK, redistribusi rT3 dari intravaskular ke

ruang ekstravaskular dan peningkatan entry rT3 intravaskular dapat dianggap

gagal dalam pemantauan pada peningkatan selanjutnya kadar rT3. fT4 dan TT4

sedikit menurun atau normal, namun fT4 dapat meningkat pada penggunaan


28

heparin sebagai antikoagulan pada hemodialisis karena heparin diketahui

menghambat ikatan T4.6

Kadar TSH secara umum normal pada PGK, tetapi glikosilasi TSH

menjadi abnormal, yang berefek terhadap waktu paruh TSH plasma. Respon TSH

terhadap TRH menjadi tumpul, dengan pencapaian puncak yang terlambat dan

perlambatan kembali pada baseline, mungkin karena berkurangnya klirens TSH

dan TRH atau keduanya di ginjal. Hemodialisis tidak condong menormalkan

parameter fungsi tiroid yang abnormal pada pasien PGK, tetapi perubahan ini

bertolak belakang setelah transplantasi ginjal. Interpretasi pemeriksaan fungsi

tiroid pada populasi tranplantasi ginjal dipengaruhi secara bermakna oleh

penggunaan glukokortikoid kronik pasca transplantasi dan melemahnya respon

TSH terhadap TRH secara persisten dapat diakibatkan oleh penggunaan steroid

terutama jika dalam penggunaan dosis yang lebih tinggi.6

Secara umum telah diamati kelainan endokrin pada pasien dialisis

termasuk di dalamnya kelainan hormon tiroid (hipotiroidisme, sindrom T3

rendah), gangguan hormon gonad (defisiensi estradiol dan testosterone,

hiperprolaktinemia) dan hiperparatiroidisme. Sebagai tambahan, resistensi insulin,

hiperkolesterolemia dan resistensi hormon pertumbuhan juga diamati.35

Kadar T3 dan T4 dijumpai menurun secara signifikan pada pasien PGK

yang tidak menjalani hemodialisis dibandingkan dengan kontrol yang sehat.

Kadar hormon tiroid bebas secara signifikan menurun dengan peningkatan ureum

darah, kreatinin serum dan penurunan klirens kreatinin. Korelasi non signifikan

dijumpai antara kadar ureum darah dan klirens kreatinin dengan TSH. Juga

didapati korelasi positif yang signifikan antara nilai kreatinin serum dengan

TSH.36

Singh dkk. melakukan evaluasi terhadap status hormon tiroid dan stres

oksidatif pada 20 pasien PGK yang tidak menjalani hemodialisis dan 20 pasien

kontrol. Terdapat penurunan kadar T3, T4, total protein dan kadar albumin yang

signifikan pada pasien dengan PGK dibandingkan kontrol.37

Salah satu penelitian


29

dilakukan oleh Haria dan Lunia pada 2013 untuk mengevaluasi status hormon

tiroid pada pasien PGK. Dari penelitian didapatkan penurunan kadar hormon

tiroid total dan kadar fT3 pada 74% pasien PGK, sementara kadar TSH dan fT4

sama dengan kontrol. Rajagopalan dkk. pada tahun 2013 juga menemukan

penurunan kadar T3 dan T4 yang signifikan tanpa diikuti perubahan kadar TSH

pada pasien PGK dibandingkan dengan kontrol.36

Sindrom T3 rendah, yaitu menurunnya kadar T3 sementara TSH dan fT4

normal, juga merupakan hal yang umum pada stadium PGK ringan ke sedang.

Song dkk. melaporkan prevalensi dari sindrom T3 rendah pada 60% kasus PGK

stadium 4 dan 79% pada kasus PGK stadium 5, sementara pada penelitian

sebelumnya pada pasien dialisis dijumpai sindrom T3 rendah sebesar 72%.

Reduksi kadar T3 serum diinterpretasikan sebagai proses adaptasi final yang

bertujuan untuk mempertahankan keseimbangan energi dan meminimalisasi

pemecahan protein. 9,38

Pada 2009, Iglesias P. dan Diez JJ. pada penelitian mengenai disfungsi

tiroid dan penyakit ginjal melaporkan hasil konsentrasi serum TSH normal atau

meningkat pada pasien PGK. Konsentrasi total dan free T3 dan T4 biasanya

normal ataupun rendah pada pasien PGK. Reduksi T3 merupakan perubahan yang

sering diamati pada pasien PGK.39,40

Reduksi konsentrasi serum T3 pada pasien PGK merupakan hasil dari

gangguan konversi T4 ke T3 yang disebabkan oleh iodotironin deiodinase sebagai

hasil dari malnutrisi dan atau asidosis metabolik kronis. Lebih lanjut lagi,

penurunan konversi T4 ke T3 di perifer disebabkan oleh reduksi dari klirens

sitokin inflamasi seperti TNF-a dan IL-6, telah banyak diungkapkan pada pasien

PGK.35

Walaupun T3 merupakan hormon tiroid yang paling aktif, pasien PGK

dengan kadar serum T3 yang rendah biasanya merupakan eutiroid secara klinis,

dimana hal ini mungkin terjadi karena ekspresi dari messenger RNA untuk c-erb-

A α dan β reseptor T3 pada sel mononuklear meningkat.35


30

Penelitian terkini mencoba mengestimasi prevalensi abnormalitas hormon

tiroid pada pasien PGK stadium 5. Pada penelitian Singh dkk, terdapat penurunan

yang signifikan pada kadar T3 dan fT4 pada PGK stadium 5 dibandingkan dengan

pasien kontrol. Konsentrasi serum T3 yang menurun didapati sebanyak 44,73%

pada pasien PGK stadium 5. Sama halnya dengan kadar fT4 yang didapati

menurun sebanyak 28,94%. Hasil ini juga konsisten dengan penelitian lainnya.40

Pada penelitian Singh dkk, nilai TSH pada pasien PGK tidak dipengaruhi

secara signifikan. Hal yang serupa telah diungkapkan pada penelitian sebelumnya.

Rajagopalan B dkk. melaporkan tidak terdapat perubahan status kadar TSH pada

pasien PGK dibandingkan dengan pasien normal merefleksikan status eutiroid

yang mengesankan kelenjar tiroid dapat mengompensasi kehilangan hormon via

urin yang menjaga pasien tetap dalam kondisi eutiroid. Penurunan kadar TSH

belum pernah dilaporkan pada pasien PGK yang eutiroid.40

Penting untuk diketahui bahwa penurunan konsentrasi dari hormon tiroid,

yang dilihat pada pasien PGK bukan merupakan indikator disfungsi tiroid.

Perubahan ini mungkin merupakan refleksi pada penyakit kronis dan atau

malnutrisi. Pada dasarnya, kadar T3 pada PGK dilihat sebagai proses adaptasi

bertujuan untuk energy saving pada uremia wasting. Konsentrasi serum T3

rendah pada pasien PGK juga berhubungan dengan disfungsi endotel,

aterosklerosis dan abnormalitas jantung. Serum T3 yang rendah dikaitkan dengan

peningkatan mortalitas kardiovaskular pada pasien hemodialisis.35

Zoccali dkk melaporkan bahwa kadar T3 rendah memprediksi keseluruhan

mortalitas selama follow up 42 bulan pada 200 pasien hemodialisis. Carrero dkk

melakukan penelitian terhadap 187 pasien dialisis dengan follow up 20 bulan dan

melaporkan bahwa bukan kadar fT3 namun kadar TT3 merupakan prediktor

mortalitas kardiovaskular. Pada studi yang lebih besar yaitu pada 669 pasien

dialisis dengan follow up 33 bulan, kadar T3 yang rendah merupakan prediktor

non independen terhadap mortalitas keseluruhan. Bagaimana pun juga,

Fernandez-Reyes melalui penelitian terhadap 89 pasien hemodialisis kronik


31

melaporkan tidak adanya hubungan antara kadar T3 yang rendah dengan

mortalitas. Pada studi metaanalisis mencakup 12 penelitian yang lebih besar

dengan total 14.766 pasien dialisis, Xu dkk. menemukan bahwa kadar T3 dan T4

yang rendah keduanya berhubungan dengan angka kematian yang lebih tinggi.41

2.5 Perubahan Kadar Hormon Triiodotironin Akibat Inflamasi

Gangguan fungsi tiroid pada penyakit non tiroid disebutkan sebagai respon

fase akut yang diakibatkan oleh aktivasi jaringan sitokin. Sitokin dapat berefek

pada hipotalamus, hipofisis dan jaringan lain, menghambat sintesis TSH, TRH,

tiroglobulin, T3 dan thyroxine binding globulin. Kedua sitokin pro inflamasi yaitu

TNF dan IL telah diketahui berperan dalam homeostasis jaringan pada kelenjar

hipofisis anterior. Sitokin juga dianggap menurunkan aktivitas dari deiodinase I

dan menurunkan kapasitas ikatan reseptor nuklear T3.9,10

Serum IL-6, yang merupakan salah satu penanda poten inflamasi, juga

meningkat pada penyakit non tiroid dan konsentrasi sitokin plasma berbanding

terbalik terhadap kadar T3. Pemberian rekombinan TNF-alfa secara infus bolus

pada manusia memproduksi suatu kondisi penurunan kadar T3 plasma, dan

pemberian IL-6 secara kronis menurunkan kadar T3 plasma pada pasien dengan

kanker ginjal.14,39

Kondisi penyakit atau injuri akan meningkatkan kadar IL-6 dalam serum

yang akan mengaktivasi kaskade mitogen-activated protein kinase (MAPK)

melalui jalur Janus kinase/signal transducers and activators of transcription

(JAK/STAT) dan juga memicu pembentukan oksidatif stress yang lebih besar.

Aktivasi dari kaskade MAPK mengakibatkan peningkatan transkripsi dari enzim

deiodinase yang akan meningkatkan sintesis enzim D1, D2 dan D3. Peningkatan

aktivitas enzim D3 sendiri akan meningkatkan klirens dari T3 dan T4 serta

meningkatkan produksi rT3. Sementara itu, peningkatan kadar stress oksidatif

akan mengurangi kadar glutation (GSH) intraseluler yang akan mengakibatkan

gangguan fungsi dari enzim D1 dan D2, dimana hal ini mengakibatkan produksi


32

T3 serum akan menurun. Perubahan inilah yang dicermati pada perkembangan

SPNT dimana dijumpai penurunan kadar serum T3 dan T4 serta peningkatan

kadar rT3 serum.42

Gambar 2.9. Mekanisme efek dari inflamasi mengakibatkan SPNT42

Konsentrasi serum T3 merupakan perubahan yang pertama kali muncul

dan paling akhir kembali ke ambang normal pada SPNT, dimana efek dari IL-6

sudah muncul dalam 2 jam pasca paparan terhadap sitokin. Berdasarkan penelitian

Wajner dkk, proses ini dapat dihambat dengan pemberian antioksidan poten N-

asetil sistein (NAC), yang akan meningkatkan sintesis glutation intraseluler.42

Penelitian Zoccali dkk menunjukkan bahwa fungsi tiroid, yang

dikarakterisasi oleh bentuk aktif hormon tiroid (T3) pada konsentrasi plasma,

berhubungan dengan penanda inflamasi dan aktivasi endotelial pada pasien stabil

dengan PGK. Hubungan ini menyebabkan tautan sebab akibat karena ditemukan

juga bahwa T3 disupresi selama proses inflamasi yang dipicu oleh infeksi dan

dapat kembali ke normal setelah inflamasi selesai.14

Penurunan kadar T3 plasma merupakan perubahan yang paling dini yang

menandakan adanya disfungsi tiroid, dimana sindrom yang lebih kompleks, yang

ditandai juga dengan penurunan kadar fT4, seiring derajat keparahan penyakit dan


33

progresivitas malnutrisi. Hubungan antara penanda inflamasi dan disfungsi tiroid

pada penyakit non tiroid telah diteliti secara luas, dan hipotesis bahwa sitokin

berhubungan dengan penurunan kadar hormon tiroid sirkulasi telah memiliki

dukungan yang kuat. Memang, gangguan dari fungsi tiroid pada penyakit non

tiroid dianggap sebagai suatu respon fase akut yang diakibatkan oleh aktivasi

jaringan sitokin, dengan IL-6 yang memiliki peran yang fundamental. Kadar IL-6

yang tinggi merupakan ciri yang penting pada penyakit non tiroid, dan telah

dibuktikan bahwa pada sindrom ini, kadar IL-6 sirkulasi memimik kadar

T3.14,17,38,39

Penelitian Zoccali dkk merupakan penelitian pertama yang menilai

hubungan antara penanda inflamasi dan hormon tiroid pada pasien PGK dimana

peneliti menemukan hubungan yang konsisten dan terbalik antara IL-6 dan CRP

dan suatu indikator aktivasi/disfungsi endotelial (VCAM-1) dan T3 pada pasien

ini. Selain hubungan tersebut, mereka juga menemukan bahwa kadar T3 menurun

selama proses inflamasi dan perubahan ini kembali ke normal setelah inflamasi

selesai. Fenomena ini sama seperti kondisi klinis lainnya, dimana inflamasi

berkaitan dengan perubahan fungsi tiroid pada pasien PGK dan hubungan ini

dapat kembali ke kondisi normal. Pasien dengan aterosklerosis karotis subklinis

menunjukkan kadar fT4 yang rendah dibandingkan dengan pasien dengan arteri

yang normal dan menariknya adalah terdapat hubungan antara ketebalan intima-

media arteri dan CRP pada pasien PGK.14

Sebagaimana kadar T3 dan fT3 yang rendah sebagai prediktor kematian

independen pada populasi umum, diperkirakan sistem tiroid memegang peranan

penting pada perkembangan penyakit jantung. Maka benar bahwa penurunan

kadar hormon tiroid aktif dianggap sebagai bagian dari perubahan sistem

neuroendokrin/proinflamatori yang berhubungan dengan chronic heart failure

(CHF). Stimulus proinflamasi dan sinyal interleukin telah dilaporkan menurunkan

konversi T4 menjadi T3 di perifer. Maka, kadar T3 yang rendah berhubungan

dengan kondisi patologis dan maladaptasi yang mengacu kepada menurunnya

survival dibanding sebagai tanda adaptasi fisiologis penyimpanan energi.43-45


34

Banyak penelitian telah menunjukkan efek antiinflamatori potensial

hormon tiroid, namun belum ada laporan mengenai pengaruh hormon tiroid

terhadap kondisi inflamasi. Hubungan antara penanda inflamasi dan disfungsi

tiroid pada penyakit nontiroid telah diperiksa secara intensif dan hipotesis

mengenai sitokin dalam mengurangi hormon tiroid sirkulasi memiliki dukungan

yang kuat saat ini. Data terkini mengindikasikan bahwa penanda biomarker

inflamasi berhubungan dengan kadar T3 yang rendah mungkin terlibat dalam jalur

patogenesis yang menghubungkan mikroinflamasi terhadap survival pasien.

Koeksistensi peningkatan inflamasi dan disfungsi tiroid merupakan hal yang

umum pada pasien dialisis. Kedua hal ini mungkin memiliki efek samping aditif

terhadap mortalitas.41

Kebanyakan penelitian mengindikasikan bahwa kadar T3 yang rendah

dapat memprediksi mortalitas keseluruhan dan kejadian kardiovaskular. Peran

inflamasi telah banyak diteliti pada kelainan seperti malnutrisi, sepsis, PGK dan

infark miokard yang menghasilkan lingkungan kondisi stress dan memicu

gangguan tiroid.39

Penelitian lain mengevaluasi kontribusi inflamasi dan

penurunan fungsi tiroid sebagai faktor risiko terhadap gagal ginjal akut. Penelitian

lain juga turut mengevaluasi kadar hormon tiroid dan CRP memiliki pengaruh

terhadap sistatin C, salah satu penanda renal. Walaupun CRP memiliki hubungan

dengan gagal ginjal akut, nilai prediktif tidak dapat dikonfirmasi. Hubungan

hormon tiroid yang rendah dengan kadar hsCRP dan IL-6 yang tinggi

berkontribusi terhadap gangguan fungsi kardiovaskular dan survival secara

keseluruhan menekankan perubahan klinis yang signifikan pada PGK.10,38

Risiko kematian meningkat pada pasien dengan penyakit ginjal tahap

akhir. Hubungan antara kadar triiodotironin dan kematian telah dicatat dalam

penelitian pada pasien hemodialisis dan dialisis peritoneal. Beberapa peneliti

sebelumnya telah merekomendasikan pengukuran kadar hormon T3 untuk menilai

hubungan antara disfungsi tiroid dan risiko mortalitas pasien uremia. Hemodialisis

berhubungan dengan berkurangnya konsentrasi hormon tiroid di sirkulasi,

biasanya reduksi dari konsentrasi serum T3 bebas (fT3) dan serum total T3 (TT3).


35

Pada pasien yang menjalani dialisis peritoneal, sejumlah TBG, T4 dan T3 hilang

pada efluen peritoneal. Kehilangan protein yang banyak diinduksi oleh tipe

dialisis ini berhubungan dengan peningkatan insidensi disfungsi tiroid.9,46

Kebanyakan penelitian telah dilakukan pada hemodialisis pasien, namun

jarang pada dialisis peritoneal. Pada beberapa tulisan, korelasi antara T3 dan

HsCRP pada dialisis peritoneal dan hemodialisis, secara simultan telah dievaluasi,

namun area ini masih menyisakan tanda tanya.9,46

Iervasi dkk. mengesankan kadar T3 yang rendah merupakan prediktor

independen pada survival beberapa kondisi penyakit. Penanda inflamasi yang

berhubungan dengan kadar T3 rendah pada pasien hemodialisis dan dialisis

peritoneal dan disfungsi tiroid mungkin berperan dalam jalur patogenik, yang

menghubungkan mikroinflamasi dengan survival pada pasien dialisis. Zoccali

dkk. mengemukakan hubungan timbal balik yang konsisten dan independen antara

IL-6 dan CRP sebagai salah satu indikator disfungsi/aktivasi endotel dan T3 pada

pasien dengan PGK dan menemukan bahwa kadar T3 menurun pada kondisi

proses inflamasi, perubahan ini berakhir setelah inflamasi selesai. Sebagai

tambahan, inflamasi secara akut mempengaruhi fungsi tiroid pada pasien PGK

dan pengaruhnya secara reversibel dan independen terhadap GFR.14

Pasien PGK memiliki kadar T3 serum yang rendah terlepas dari kadar

TSH serum. Hal ini dapat dijelaskan yaitu abnormalitas dari tiroid dapat terjadi

pada beberapa jam fase akut penyakit dan besarnya perubahan berhubungan

dengan tingkat keparahan dari penyakit dan kelangsungan hidup. Brucket dkk

menemukan kadar hormon T3 serum yang rendah merupakan prediktor

independen kematian pada pasien hemodialisis, maka pasien PGK dengan kadar

T3 yang relatif lebih tinggi memiliki risiko kematian yang lebih rendah

dibandingkan dengan pasien yang memiliki kadar serum T3 yang rendah. Sebagai

tambahan, mereka mengesankan kadar T3 yang rendah berhubungan dengan

inflamasi dan morbiditas kardiovaskular pada pasien PGK. Song dkk.


36

mengesankan kadar T3 rendah dapat menjadi penanda prognosis pada pasien

dengan gangguan ginjal.39

Haubitz M dkk menggunakan pemeriksaan HsCRP untuk menilai

peningkatan yang signifikan setelah 24 jam pertama pada pasien dengan sesi

hemodialisis. Walaupun HsCRP merupakan protein reaktan fase akut, hal ini tidak

dapat menentukan diagnosis secara spesifik. Konsentrasi HsCRP pada plasma

tidak hanya meningkat dengan inflamasi dan penyakit kardiovaskular, tetapi juga

meningkat pada intervensi bedah, trauma, infeksi dan proses malignansi. Pasien

dengan penyakit ginjal sering mengalami infeksi dan faktor risiko yang memicu

inflamasi. Terdapat korelasi negatif yang signifikan yang ditemukan antara

HsCRP dan GFR.47

Penelitian Xu dkk. menyimpulkan mekanisme umpan balik potensial

antara fungsi tiroid dan faktor inflamasi pada pasien PGK, mengindikasikan

fungsi normal tiroid adalah penting. Reversal rendahnya kadar hormon tiroid

dengan suplemetasi T3 bermanfaat pada uji hewan coba dan suplemen L-T3

jangka panjang dibuktikan mempertahankan fungsi mitokondria dan mencegah

remodeling jantung.12

Gambar 2.10. Hipotesis Mekanisme Sitokin Proinflamasi dan Terapi

untuk SPNT pada PGK


37

Masih merupakan hal yang kontroversial mengenai pasien dengan kadar

T3 yang rendah harus diterapi dengan suplementasi hormon tiroid atau tidak.

Sejalan dengan hasil pengamatan de Groot dkk. bahwa belum ada bukti yang jelas

yang menyatakan suplementasi triiodotironin pada SPNT pada hewan coba dan

manusia tidak bermanfaat dan juga belum ada bukti kuat yang menyatakan hal ini

bermanfaat secara signifikan.15

Penelitian Pingitore dkk. merupakan salah satu

penelitian yang mengangkat peranan suplementasi T3 terhadap SPNT pada

gangguan fungsi jantung. Temuan utama pada penelitiannya menyatakan bahwa

pemberian L-T3 memperbaiki fungsi kardiak dan neuroendokrin ditandai dengan

perbaikan stroke volume (SV) ventrikel kiri dan deaktivasi sejumlah profil

neuroendokrin, yang menyebabkan reduksi yang signifikan pada noradrenalin

vasokonstriktor, aldosteron dan N-Terminal-pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-

pro-BNP).

Kadar T3 yang rendah telah tampil sebagai biomarker yang poten pada

PGK pada beberapa penelitian dan menunjukkan penemuan sindrom penyakit non

tiroid pada pasien dengan penyakit ginjal kronis.38,39


38

2.5 Kerangka Teori Penelitian

Gambar 2.11. Kerangka Teori Penelitian

↑ HsCRP ↓ T3

Inflamasi

Retensi iodin

PGK

(

Inhibisi enzim

ddeiodinase

Disregulasi

hipotalamus Lama

Hemodialisis

Toksin

Uremik Penurunan

konversi

T4 T3

↓ Albumin

↑ Ureum

↓ Klirens

kreatinin


39

BAB III

METODE PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Desain yang dipakai dalam penelitian ini adalah potong lintang (cross

sectional) yang menilai hubungan antara kadar HsCRP sebagai penanda inflamasi

dengan kadar T3 plasma pada pasien penyakit ginjal tahap akhir.

3.2. Populasi, Sampel, Besar Sampel dan Teknik pengambilan sampel

3.2.1 Populasi

Populasi Kasus

Populasi target pada penelitian ini adalah pasien penyakit ginjal tahap akhir di

Kota Medan, sedangkan populasi terjangkau adalah pasien penyakit ginjal tahap

akhir di RSUP HAM Medan pada tahun 2019.

3.2.2. Sampel

Sampel merupakan pasien penyakit ginjal tahap akhir dengan,

Kriteria Inklusi :

1. Pasien laki-laki dan perempuan yang berusia ≥ 18 tahun

2. Pasien penyakit ginjal tahap akhir (LFG < 15 mL/mnt) yang belum

menjalani terapi pengganti ginjal

3. Pasien penyakit ginjal tahap akhir (LFG < 15 mL/mnt) yang sudah

menjalani terapi hemodialisis ≥ 3 bulan

4. Bersedia diikutkan dalam penelitian

Kriteria Ekslusi :

1. Pasien dengan riwayat penyakit tiroid

2. Pasien dengan riwayat pengobatan tiroid (PTU, metimazole, tionamide,

litium, amiodaron, interferon) dalam 3 bulan terakhir

3. Pasien dengan kondisi demam dan infeksi


40

Teknik penarikan sampel dalam penelitian ini dengan cara consecutive

sampling, yaitu proses penarikan sampel berdasarkan kriteria inklusi dan ekslusi.

3.2.3. Jumlah Sampel

Penentuan jumlah sampel ditentukan berdasarkan rumus berikut:

[( )

{

}]

Keterangan

r = korelasi minimal yang dianggap bermakna, pada penelitian ini

digunakan nilai r sebesar 0,8

α = 0,05 Z α = 1,64

β = 0,10 Z β = 1,28

Dengan demikian, besar sampel yang diperlukan dalam penelitian ini 18

orang, dibulatkan menjadi 20 orang. Sehingga didapati sampel penelitian yaitu 20

orang pada kelompok pasien yang menjalani hemodialisis dan 20 orang pada

kelompok pasien yang tidak menjalani hemodialisis.

3.3 Cara Kerja

Cara memperoleh subyek penelitian

Setiap pasien yang didiagnosis penyakit ginjal tahap akhir di RSUP Haji

Adam Malik Medan yang memenuhi kriteria inklusi dan tidak memenuhi

kriteria eksklusi merupakan subyek penelitian dan pasien akan mengisi surat

persetujuan setelah mendapat penjelasan. Sampel penelitian dipilih secara

konsekutif. Pasien dilakukan pengambilan darah vena untuk pemeriksaan

HsCRP, TSH, T3, fT4, albumin, RFT minimal ≥ 12 jam setelah sesi

hemodialisis.


41

3.4. Definisi Operasional

Definisi operasional yang digunakan dalam penelitian ini adalah :

Tabel 3.1 Definisi Operasional

Jenis variabel Variabel Defenisi Cara Ukur Alat Ukur Skala Ukur Hasil ukur

Variabel

dependen

Kadar T3 Bentuk triiodotironin

dalam sirkulasi yang

dibentuk baik di

kelenjar tiroid maupun

dari konversi tiroksin di

jaringan perifer

Chemiluminesc

ence

Microparticle

Immuno Assay

( CMIA)

Abbot Architet Numerik μg/dL

Variabel

Independen

HsCRP protein fase akut pada

plasma yang diproduksi

oleh liver dan adiposit,

sebagai penanda

peradangan secara

sensitif dengan kadar di

bawah 0,3 mg/L

Chemiluminesce

nce

Microparticle

Immuno Assay

( CMIA)

Abbot Architet Numerik mg/L

Variabel

Perancu

Albumin Kadar albumin dalam

serum

Automatic

(turbidimetri)

Cobas Numerik g/dL

Ureum Kadar ureum dalam

serum

Automatic

(turbidimetri)

Cobas Numerik mg/dL

eGFR Laju rata-rata

penyaringan darah yang

terjadi di glomerulus

CKD-EPI Manual Numerik mL/min


42

3.5. Rencana Pengolahan dan Analisis Data

3.5.1. Pengolahan Data

Data dari hasil pemeriksaan laboratorium dan rekam medik yang didapat

kemudian akan dinilai keabsahannya berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi dari

penelitian. Data-data kemudian akan dikategorikan sesuai dengan kategori yang

telah ditentukan. Setelah data terkumpul, maka selanjutnya akan dilakukan

pengolahan data dengan langkah-langkah sebagai berikut :

(1) Editing, dilakukan untuk memeriksa ketepatan dan kelengkapan data

(2) Coding, data yang telah terkumpul dikoreksi kemudian diberi kode oleh

peneliti secara manual sebelum diolah dengan komputer

(3) Entry, data tersebut dimasukkan kedalam program komputer

(4) Cleaning data, pemeriksaan semua data yang telah dimasukkan ke dalam

komputer yang berguna untuk menghindari terjadinya kesalahan dalam

pemasukan data

(5) Saving, penyimpanan data untuk siap dianalisis

(6) Analisis data

3.5.2. Analisis Data

Dilakukan analisis univariat, bivariat dan multivariat terhadap data pada

penelitian ini. Analisis univariat dilakukan untuk memperoleh distribusi

karakteristik sampel. Analisis bivariat dilakukan untuk mengetahui hubungan

antara variabel independen dan dependen. Uji statistik yang digunakan adalah uji

korelatif Pearson dengan alternatif uji Spearman untuk sebaran data tidak normal.

Analisis multivariat dilakukan dengan menggunakan uji regresi linear. Analisis

dengan menggunakan program komputer SPSS 23 (Statistical Product and

Service Solution) dan interval kepercayaan 95%. Nilai signifikan bila p < 0,05.48


43

3.6. Kerangka Operasional

Gambar 3.1 Kerangka operasional

3.7. Jadwal Penelitian

Tabel 3.2 Jadwal Penelitian

Uraian Oktober

2019

November

2019

Desember

2019

Persiapan X

Proposal X

Pengumpulan data X

Analisa data X

Seminar hasil X

Kadar

T3

Analisis Data

Pasien Penyakit Ginjal Tahap akhir

Menjalani Hemodialisis Tidak Menjalani Hemodialisis

Sampel Penelitian

Kadar

HsCRP

Albumin, Ureum,

Klirens Kreatinin

Kriteria Inklusi Kriteria Eksklusi


44

Ethical Clearance

Ethical clearance atau kelayakan etik adalah keterangan tertulis yang

diberikan oleh komisi etik penelitian untuk penelitian yang melibatkan makhluk

hidup serta manusia, hewan dan tumbuhan, dimana dinyatakan bahwa suatu

proposal riset layak dilaksanakan setelah memenuhi persyaratan tertentu.

Penelitian ini akan dilakukan jika sudah mendapatkan izin pelaksanaan penelitian

dari pembimbing penelitian dan persetujuan dari Komisi Etik Penelitian Bidang

Kesehatan Fakultas Kedokteran USU.

Sebagai pertimbangan etik, peneliti meyakini bahwa responden akan

terlindungi hak-haknya dengan memperhatikan aspek-aspek sebagai berikut:

a. Self Determination

Dalam penelitian ini responden diberi kebebasan untuk

menentukan apakah akan ikut berpartisipasi atau tidak. Responden juga

diberi kebebasan untuk mengundurkan diri dari penelitian ini jika

responden menghendaki. Saat penelitian ini dilakukan, seluruh

responden tidak ada yang drop out atau mengundurkan diri sebagai

responden penelitian.

b. Informed Consent

Sebelum menyatakan bersedia menjadi responden, pasien terlebih

dahulu diberikan informasi tentang tujuan penelitian dan manfaatnya,

kemudian responden yang bersedia untuk ikut serta dalam penelitian ini

diminta untuk menandatangani lembar persetujuan subjek penelitian.

c. Privacy

Semua informasi pasien yang diperoleh selama penelitian dijamin

kerahasiaannya dan hanya digunakan untuk kepentingan penelitian.

d. Anonymity and Confidentiality

Lembar pengumpulan data dalam penelitian ini menggunakan kode

responden, sehingga informasi yang didapatkan dalam penelitian hanya

digunakan untuk keperluan analisis data, dan tidak dapat diketahui

secara luas untuk publikasi.


45

e. Protection from Discomfort

Sebelum penelitian berlangsung, peneliti menekankan kepada

responden bahwa apabila selama penelitian responden merasa tidak

aman dan tidak nyaman, maka responden diberi kebebasan untuk

menyampaikan ketidaknyamanannya selama proses penelitian

berlangsung dan dapat memilih untuk melanjutkan atau menghentikan

pasrtisipasinya dalam penelitian.


46

BAB IV

HASIL PENELITIAN

4.1 Karakteristik Sampel Penelitian

Penelitian ini diikuti oleh 40 subjek yang telah memenuhi kriteria inklusi,

setelah sebelumnya mengeksklusikan 5 subjek dengan temuan TSH dan fT4 yang

abnormal. Sebanyak 27 orang adalah laki-laki (67.5%) dan perempuan 13 orang

(32.5%) . Rerata usia adalah 51,72 ± 12.65 tahun. Mayoritas subjek adalah

bersuku Batak 17 orang ( 42.5%), diikuti Jawa sebanyak 14 orang (35 %), Karo 8

orang (20 %) dan Nias 1 orang ( 2.5%). Mayoritas subjek memiliki penyakit

komorbid DM yaitu sebanyak 25 orang ( 62.5%), diikuti dengan hipertensi

sebanyak 13 orang (32.5%). Rata-rata lama pasien menjalani HD adalah 24,45 ±

22,98 bulan. Rerata hemoglobin, ureum, kreatinin adalah 8,18 ± 1.41; 146.53 ±

32.24 dan 8.94 ± 3.87. Rerata eGFR, Albumin dan HsCRP berturut-turut adalah 7

± 3.4; 3.17 ± 0.6 dan 6.10 ± 4.8. Sementara untuk rerata profil hormon tiroid yaitu

TSH, fT4 dan T3 berturut-turut adalah 1.68 ± 1.05; 0.85 ± 0.21 dan 0.49 ± 0.19.

Tabel 4. 1 Karakteristik Sampel Penelitian

Karakteristik N = 40

Jenis Kelamin, n (%)

Laki-Laki

Perempuan

27 (67.5%)

13 (32.5%)

Usia (tahun), Mean ±S.D 51,72 ± 12.65

Suku, n (%)

Batak

Jawa

Karo

Nias

17 (42.5%)

14 (35 %)

8 (20 % )

1 (2,5 %)

Lama HD ( Bulan ) 24,45 ± 22,98

Hipertensi, n (%) 13 (32,5%)

Diabetes Mellitus, n (%) 25 (62,5%)

GN, n (%) 2 ( 5,0%)


47

Hb (g/dL) 8,18 ± 1.41

Ureum (mg/dL) 146.53 ± 32.24

Kreatinin (mg/dL) 8.94 ± 3.87

eGFR (mL/min) 7 ± 3.4

Albumin (g/dL) 3.17 ± 0.6

HsCRP (mg/L) 6.10 ± 4.8

TSH 1.68 ± 1.05

fT4 (ng/dL) 0.85 ± 0.21

T3 (ng/mL) 0.49 ± 0.19

4.2 Analisis Bivariat

4.2.1 Distribusi Karakteristik Subyek Penelitian Berdasarkan Tindakan

Hemodialisis

Pada kelompok yang menjalani HD, rata rata usia adalah 50,3 ± 12,57

tahun dan pada kelompok yang tidak menjalani HD sebesar 53,15 ± 12,89 tahun.

Prevalensi DM pada kelompok yang menjalani HD adalah sebesar 56%,

sementara prevalensi hipertensi sebesar 30,8% dan tidak terdapat perbedaan yang

signifikan etiologi PGK pada kelompok HD dan yang tidak menjalani HD dengan

.p = 0,017. Dari hasil pemeriksaan kadar T3, terdapat perbedaan yang signifikan

antara kelompok yang menjalani HD dan yang tidak menjalani HD, dimana pada

kelompok HD didapatkan rerata 0,55 ± 0,24 ng/mL dan non HD 0,43 ± 0,06

ng/mL dengan .p = 0,023.

Tabel 4.2 Perbandingan Kelompok Studi berdasarkan Umur, Etiologi

Penyakit Ginjal Kronis dan Parameter Laboratorium

Variabel HD ( n=20) Non HD (n=20) .p

Umur (tahun) : SDx 50,30 ± 12,57 53,15 ± 12,89 0,483

Etiologi PGK

- Diabetes : n (%)

- Hipertensi : n (%)

14 (56,0%)

4 (30,8%)

11 (44,0%)

9 (69,2%)

0,117


48

Hemoglobin (g/dL) : SDx 8,06 ± 1,15 8,3 ± 1,65 0,606

Tes Fungsi Ginjal

- Ureum (mg/dL) :

SDx

- Kreatinin (mg/dL) :

SDx

- eGFR (ml/min) :

SDx

147,1 ± 33,62

10,17 ± 4,02

5,95 ± 3,12

145,95 ± 31,66

7,72 ± 3,37

8,05 ± 3,54

0,912

0,044

0,054

Albumin (g/dL) 3,22 ± 0,65 3,12 ± 0,54 0,603

HsCRP (mg/L) 5,20 ± 4,17 6,98 ± 5,31 0,248

Tes Fungsi Tiroid

- TSH

- fT4 (ng/dL)

- T3 (ng/mL)

1,57 ± 0,93

0,90 ± 0,24

0,55 ± 0,24

1,79 ±1,16

0,80 ± 0,16

0,43 ± 0,06

0,498

0,135

0,023

4.2.2 Analisis Status Albumin dengan Kadar HsCRP dan T3

Berdasarkan uji statistik, dijumpai perbedaan kadar T3 yang bermakna

pada kelompok pasien yang tidak menjalani hemodialisis berdasarkan status

albumin. Kelompok pasien dengan status hipoalbuminemia memiliki nilai T3

yang lebih rendah yaitu 0,413±0,048 ng/mL ( .p = 0,039). Pada uji statistik ini

didapatkan juga perbedaan kadar HsCRP yang tidak signifikan pada kelompok

pasien yang tidak menjalani HD, dengan kadar HsCRP yang lebih tinggi pada

kelompok pasien dengan status hipoalbuminemia dengan rerata 7,664±5,797

mg/L ( .p = 0,394). Sementara berdasarkan uji statistik, tidak ditemukan

perbedaan T3 dan HsCRP yang bermakna pada kelompok pasien yang menjalani

hemodialisis berdasarkan status albumin.

Tabel 4.3 Hubungan Status Albumin dengan T3 dan HsCRP pada kelompok non

HD

Variabel Status Albumin .p

Normal Hipoalbuminemia

HsCRP (mg/L) 5,383±3,957 7,664±5,797 0,394

T3 (ng/mL) 0,475±0,091 0,413±0,048 0,039


49

4.2.3 Analisis Etiologi PGK dengan kadar HsCRP dan T3

Berdasarkan uji statistik, tidak terdapat hubungan yang bermakna antara

etiologi PGK, baik DM maupun hipertensi terhadap kadar HsCRP dan T3 baik

pada kelompok pasien yang menjalani hemodialisis maupun yang tidak menjalani

hemodialisis ( .p > 0,05).

Tabel 4.4 Hubungan Etiologi PGK dengan HsCRP dan T3

Variabel DM

(mean ± SD)

.p Hipertensi

(mean±SD)

.p

HD

T3 0,527 ± 0,212 0,411 0,52 ± 0,15 0,586

HsCRP 4,829 ± 3,45 0,552 6,62 ± 6,74 0,462

Non HD

T3 0,41 ± 0,054 0,211 0,45 ± 0,08 0,283

HsCRP 8,3 ± 6,6068 0,229 5,36 ± 3,97 0,229

4.2.4 Analisis Lama Hemodialisis dengan kadar T3 dan HsCRP

Berdasarkan uji statistik, didapatkan korelasi lama hemodialisis dengan

kadar T3 dan HsCRP pada kelompok pasien yang menjalani HD adalah -0,160

dan -0,238 dengan .p = 0,499; .p = 0,312. Hasil ini menunjukkan bahwa lama

hemodialisis tidak berhubungan dengan kadar T3 dan HsCRP pada pasien

penyakit ginjal tahap akhir yang menjalani hemodialisis.

Tabel 4.5 Korelasi Lama HD dengan T3 dan HsCRP

Variabel Lama HD (dalam bulan) .p

HsCRP -0,238 0,312

T3 -0,160 0,499

4.2.5 Hubungan Kadar HsCRP dengan Kadar T3 Plasma pada Pasien

Penyakit Ginjal Tahap Akhir

Berdasarkan uji statistik, terdapat korelasi yang signifikan antara kadar

HsCRP dengan kadar T3 pada kelompok PGK yang menjalani hemodialisis ( R =

-0,676 ; .p = 0,001). Berdasarkan uji statistik, tidak dijumpai korelasi antara


50

parameter ureum, kreatinin, eGFR, albumin dan fT4 dengan kadar T3 pada

kelompok HD ( p>0,05). Hasil ini menunjukkan kekuatan hubungan yang kuat

antara kadar HsCRP dengan kadar T3 pada pasien penyakit ginjal tahap akhir

yang menjalani hemodialisis.

Tabel 4.6 Korelasi T3 dengan parameter lainnya pada kelompok HD

Variabel T3

R .p

Ureum -0,017 0,945

Kreatinin 0,256 0,277

eGFR 0,073 0,758

HsCRP -0,676 0,001

Albumin 0,153 0,521

fT4 0,113 0,635

Berdasarkan uji statistik, terdapat korelasi yang signifikan antara kadar

HsCRP dengan kadar T3 pada kelompok PGK yang tidak menjalani hemodialisis

(R= -0,567 ; .p = 0,009). Berdasarkan uji statistik, tidak dijumpai korelasi antara

parameter ureum, kreatinin, eGFR, albumin dan fT4 dengan kadar T3 pada

kelompok non HD ( .p > 0,05). Hasil ini menunjukkan kekuatan hubungan sedang

antara kadar HsCRP dengan kadar T3 pada pasien penyakit ginjal tahap akhir

yang tidak menjalani hemodialisis.

Tabel 4.7 Korelasi T3 dengan parameter lainnya pada kelompok non HD

Variabel T3

R .p

Ureum 0,069 0,773

Kreatinin -0,238 0,313

eGFR 0,256 0,277

HsCRP -0,567 0,009

Albumin 0,412 0,071

fT4 0,057 0,811


51

BAB V

PEMBAHASAN

5.1 Karakteristik Subjek Penelitian

Dari 40 subjek penelitian, mayoritas subyek penelitian adalah laki-laki

yaitu sebanyak 27 orang ( 67,5%) dengan rerata usia adalah 51 ± 12.65. Penelitian

ini konsisten dengan penelitian yang dilakukan Zeerati di Iran dimana rerata usia

yang menderita penyakit ginjal tahap akhir adalah 45,6 ± 16,9.9 Hal ini juga

sejalan dengan laporan dari IRR tahun 2017 dimana proporsi pasien terbanyak

yang menjalani HD adalah rentang usia 45-64 tahun.4 Faktor usia, dalam hal ini

penuaan, mempengaruhi struktur dan fungsi regulasi dari ginjal, dimana hal ini

menyebabkan progresifitas perburukan dari PGK.

Pada penelitian ini, penyakit komorbid terbanyak adalah Diabetes Melitus

diikuti dengan Hipertensi. Hal ini sejalan dengan dengan data dari USRDS 2014

dimana Diabetes Mellitus merupakan penyebab utama di Amerika Serikat.49

Namun data ini berbanding terbalik dengan data yang didapat dari IRR yaitu

penyebab PGK terbanyak di Indonesia adalah Hipertensi (44 %) diikuti dengan

Diabetes Mellitus (22%) dan penyakit lainnya.4

5.2 Hubungan Etiologi PGK dengan Kadar T3 pada Pasien Penyakit

Ginjal Tahap Akhir

Pada penelitian ini didapatkan bahwa tidak terdapat hubungan antara

etiologi PGK, baik DM maupun hipertensi, dengan kadar HsCRP dan T3. Hal ini

sejalan dengan hasil penelitian Abraham dkk, yang juga menyimpulkan bahwa

tidak terdapat hubungan antara kadar HsCRP dengan status diabetes dan

hipertensi pada penelitiannya.24

Etiologi PGK yang terbanyak berdasarkan

penelitian adalah Diabetes Melitus dan Hipertensi, namun selain itu juga dapat

diakibatkan oleh infeksi ginjal, nefropati gout, kista ginjal dan nefropati

obstruktif. Hal ini membuktikan bahwa apapun etiologi PGK pada seorang pasien,


52

tidak berpengaruh secara langsung terhadap inflamasi yang terjadi pada perjalanan

penyakit pasien penyakit ginjal tahap akhir sehingga juga tidak berpengaruh

terhadap perubahan hormon tiroid pada penyakit ginjal tahap akhir. Menurut

Ackhurin pada tulisannya mengenai inflamasi pada penyakit ginjal kronik,

inflamasi yang timbul pada perjalanan PGK diakibatkan oleh menurunnya

eliminasi sitokin, infeksi yang berulang, stress oksidatif, disbiosis intestinal,

penyakit periodontal, asidosis metabolik, defisiensi vitamin D serta faktor-faktor

terkait dialisis, tidak secara langsung disebabkan oleh penyakit yang

mendasarinya.5

5.3 Hubungan Lama Hemodialisis dengan Kadar T3 pada Pasien

Penyakit Ginjal Tahap Akhir

Pada penelitian ini, ditemukan bahwa kadar HsCRP dan T3 yang menurun

tidak berhubungan dengan lama seorang pasien menjalani HD. Data ini sejalan

dengan penelitian Ali dkk di Palembang yang juga menyimpulkan bahwa tidak

terdapat korelasi yang signifikan antara lama dialisis dengan konsentrasi HsCRP

serum pada pasien PGK yang menjalani HD, sehingga dengan tidak terdapatnya

hubungan antara lama HD dengan kadar HsCRP, maka tidak berpengaruh pula

terhadap kadar T3. Berbeda dengan penelitian Abd-Elhafeez yang

mengidentifikasi kelompok HD, ditemukan bahwa kadar T3 yang menurun

berhubungan dengan lama dialisis.39

Temuan ini mungkin berhubungan dengan

teori yang menyatakan bahwa HsCRP terkonsentrasi optimal setelah 24 jam.21

Lama seorang pasien yang telah menjalani terapi HD tidak secara langsung

berhubungan dengan inflamasi pada PGK dan ke depannya dengan perubahan

kadar T3 terkait inflamasi yang diakibatkan oleh toksin uremia dan paparan

hemodialisis itu sendiri. Melalui proses hemodialisis, toksin uremia tersebut akan

dibuang melalui mesin, ditandai dengan kadar ureum yang menurun pasca HD,

sehingga dalam kurun waktu 24 jam pasca HD kadar uremia relatif mendekati

rentang normal. Setelah 24 jam hingga sesi HD selanjutnya, barulah toksin uremia

tersebut terkumpul kembali, yang tentu meningkatkan inflamasi pada pasien

hemodialisis, begitu seterusnya proses tersebut berlangsung.


53

5.4 Hubungan Kadar HsCRP dengan Kadar T3 pada Pasien Penyakit

Ginjal Tahap Akhir

Penyakit ginjal tahap akhir merupakan perubahan fungsi ginjal yang

ireversibel, yang kemudian menyebabkan gangguan fungsi eksresi, metabolik dan

endokrin dalam perkembangannya pada sindrom klinis uremia. Uremia

berhubungan dengan kelainan endokrin yang diakibatkan oleh gangguan

degradasi hormon. Pasien uremia menunjukkan disfungsi tiroid yang kompleks

yang ditandai dengan penurunan kadar T3 dan kadar fT4 yang lebih rendah

(namun tetap dalam rentang normal).17

Kondisi ini dikenal dengan Sindrom

Penyakit Non Tiroid. Hemodialisis berhubungan dengan perubahan konsentrasi

hormon tiroid sirkulasi, dimana penurunan kadar T3 merupakan perubahan

parameter yang konsisten dijumpai pada kondisi tersebut.

Pada penelitian ini, didapatkan penurunan kadar hormon tiroid T3 pada

kedua kelompok, baik pada kelompok pasien yang menjalani HD maupun yang

tidak menjalani HD. Sejalan dengan penelitian Elnagar, kadar T3 didapatkan

menurun pada kelompok pasien yang menjalani hemodialisis dibandingkan

dengan kelompok kontrol.17

Hal ini juga sejalan dengan penelitian Haria dan

Lunia yang mengevaluasi status hormon tiroid pada pasien PGK dan mendapatkan

hasil penurunan kadar hormon tiroid T3 sebanyak 74% dengan kadar TSH dan

fT4 sama dengan kontrol.50

Hal ini sejalan dengan karakteristik SPNT pada PGK

yaitu dengan penurunan kadar T3 dengan kadar TSH dan fT4 yang normal.

Pada penelitian ini dijumpai penurunan kadar T3 yang lebih besar pada

kelompok pasien yang tidak menjalani HD dibandingkan dengan kelompok pasien

yang menjalani HD. Namun hal ini berbeda dengan penelitian Abd-Elhafeez

dimana didapatkan kadar T3 serum yang lebih rendah pada kelompok pasien yang

menjalani hemodialisis dibandingkan yang tidak menjalani hemodialisis.39

Hal ini

dimungkinkan oleh perbedaan populasi sampel pada kelompok PGK non HD pada

penelitian di Abd-Elhafeez di Mesir yaitu rerata eGFR dalah 63,7 ± 17 ml/min,

yang mana hal ini berarti populasi PGK pada penelitian tersebut tidak hanya


54

terdiri dari PGK G5 saja namun juga terdapat sampel selain PGK stadium 5,

sementara pada penelitian ini sampel diambil dari PGK G5 saja. Faktor lain yang

sebelumnya telah diungkapkan berpengaruh terhadap perubahan kadar T3 plasma

pada pasien PGK selain klirens kreatinin yaitu kadar HsCRP, yang mencerminkan

status inflamasi pada pasien. Inflamasi sendiri dipengaruhi oleh banyak faktor

yang nantinya akan berkontribusi terhadap progresivitas dari penyakit ginjal

kronis.

Kompleks malnutrisi-inflamasi merupakan masalah yang besar pada

pasien penyakit ginjal tahap akhir. Pada penelitian ini tidak dijumpai adanya

hubungan yang signifikan secara statistik antara kadar albumin dengan kadar T3

baik pada kelompok pasien yang menjalani HD maupun pada kelompok pasien

yang tidak menjalani HD. Berbeda dengan penelitian Abd-Elhafeez yang

mendapatkan bahwa kadar serum albumin lebih rendah pada kelompok

hemodialisis dibandingkan kelompok PGK yang menjalani terapi konservatif.39

Pada penelitian ini didapati kadar albumin yang lebih tinggi pada kelompok yang

menjalani HD dibandingkan yang tidak menjalani HD, yang mungkin diakibatkan

oleh perawatan yang sudah baik terkait sesi hemodialisis yang teratur, edukasi

mengenai nutrisi yang baik serta konsumsi obat yang tepat. Sehingga mungkin

kadar albumin yang lebih tinggi pada kelompok HD dengan rerata 3,22 ± 0,65

g/dL tidak mempengaruhi derajat inflamasi yang ditandai dengan kadar HsCRP

5,20 ± 4,17 mg/L. Namun ketika kadar albumin dikelompokkan berdasarkan

normal atau rendahnya kadar albumin serum seorang pasien dengan cut-off 3,5

g/dL, didapatkan perbedaan kadar T3 yang bermakna pada kelompok pasien yang

tidak menjalani hemodialisis dengan status hipoalbuminemia, dimana kadar T3

didapatkan lebih rendah yaitu 0,413±0,048 ng/mL dibandingkan dengan status

albumin yang normal, serta berhubungan dengan peningkatan kadar HsCRP,

dimana kadarnya meningkat hingga 7,664±5,797 mg/L.

Pada penelian ini dijumpai korelasi negatif yang kuat antara kadar HsCRP

dengan kadar T3. Hal ini sejalan dengan penelitian Abd-Elhafeez yang

menunjukkan korelasi negatif yang kuat antara kadar T3 dan kadar HsCRP pada

kedua kelompok, baik kelompok hemodialisis maupun yang tidak menjalani


55

hemodialisis.39

Sedikit berbeda dengan penelitian Abozenah dkk, menunjukkan

korelasi yang relatif rendah antara konsentrasi CRP dengan kadar T3.17

Dalam penelitian ini, pada kelompok pasien HD, didapatkan kadar HsCRP

yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok pasien non HD. Pada

kelompok pasien HD, didapatkan kadar T3 yang lebih tinggi dibandingkan

dengan kelompok pasien non HD. Hal ini berbeda dengan penelitian Elnagar

yang menemukan bahwa kadar HsCRP lebih tinggi pada kelompok pasien HD

dibandingkan non HD, dan tentunya berpengaruh terhadap penurunan kadar T3

yang lebih rendah pada kelompok HD dibandingkan non HD. Dengan

memperhatikan beberapa faktor seperti umur, kadar hemoglobin, kadar ureum

yang relatif sama antara kedua kelompok, tampaknya hal tersebut tidak menjadi

alasan mengapa terdapat perbedaan antara kedua penelitian ini. Kadar albumin

mungkin berpengaruh terhadap perbedaan tersebut. Pada penelitian ini, kadar

albumin didapatkan lebih tinggi pada kelompok pasien HD, sehingga menjelaskan

mengapa kadar HsCRP lebih rendah dan akhirnya kadar T3 yang didapatkan lebih

tinggi, jika dibandingkan dengan kelompok non HD.

Hal ini semakin menegaskan bahwa perubahan profil hormon tiroid,

terutama penurunan kadar T3, dipengaruhi oleh inflamasi dan nutrisi pada



56

BAB VI

PENUTUP

6.1 Kesimpulan

Dapat disimpulkan bahwa didapatkan adanya hubungan antara kadar HsCRP

dengan kadar T3 plasma pada penyakit ginjal tahap akhir baik yang menjalani

hemodialisis maupun yang tidak menjalani hemodialisis. ( HD, p = 0,001, R= -

0,676; non HD, p = 0,009, R = -0,567)

Tidak terdapat hubungan antara etiologi PGK dengan kadar T3 plasma pada

pasien penyakit ginjal tahap akhir

Tidak terdapat hubungan antara lama hemodialisis dengan kadar T3 plasma

pada pasien penyakit ginjal tahap akhir

Didapatkan perbedaan rerata kadar T3 yang signifikan antara kelompok

penyakit ginjal tahap akhir yang menjalani hemodialisis dan yang tidak

menjalani hemodialisis, yang dipengaruhi oleh inflamasi dan status nutrisi.

6.2 Saran

Perlu dilakukan penelitian lanjutan mengenai hormon tiroid terutama T3

plasma yang dilaksanakan multisenter sehingga data yang didapat dapat mewakili

pasien PGK di Indonesia. Peneliti berikutnya dapat melanjutkan penelitian dengan

mengamati mortalitas pasien untuk melihat pengaruh kadar T3 terhadap mortalitas

pasien penyakit ginjal tahap akhir. Selain itu, jika hasil penelitian sejenis

konsisten, maka perlu dilakukan penelitian terhadap suplementasi hormon tiroid

atau medikamentosa lainnya terhadap penurunan kadar T3 untuk menurunkan

morbiditas dan mortalitas pada pasien penyakit ginjal tahap akhir .

6.3 Keterbatasan

Terdapat keterbatasan pada penelitian ini pada pengukuran kadar T3

plasma yang dilakukan di Laboratorium Patologi Klinik RSUP H.Adam Malik

Medan. Hasil pengukuran kadar T3 plasma tidak dapat dideteksi di bawah nilai

0,4 ng/dL oleh mesin, sehingga pada hasil pemeriksaannya hanya dapat dituliskan


57

sebagai <0,4 ng/dL. Hasil ini tentunya mempengaruhi nilai korelasi penelitian ini,

terlebih jika dibandingkan dengan penelitian lain yang mampu menilai kadar T3 <

0,4 ng/dL.


58

DAFTAR PUSTAKA

1. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. Kidney Disease: Improving Global

Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice

guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease.

Kidney International Supplements. 2013;3(1):1-150.

2. Hwang SJ, Tsai JC, Chen HC. Epidemiology, impact and preventive care

of chronic kidney disease in Taiwan. Nephrology (Carlton). 2010;15

Suppl 2:3-9.

3. Kementerian Kesehatan RI. Infodatin (Pusat Data dan Informasi

Kementerian Kesehatan RI). 2014.

4. Khoe LC, Kristin E, Masytoh LS, et al. Economic evaluation of policy

options for dialysis in end-stage renal disease patients under the universal

health coverage in Indonesia. 2017;12(5):e0177436.

5. Akchurin M, Kaskel FJ. Update on inflammation in chronic kidney

disease. 2015;39(1-3):84-92.

6. Adler SM, Wartofsky LJE, America McOn. The nonthyroidal illness

syndrome. 2007;36(3):657-672.

7. de Vries EM, Fliers E, Boelen AJ. The molecular basis of the non-

thyroidal illness syndrome. 2015;225(3):R67-81.

8. Warner MH, Beckett GJ. Mechanisms behind the non-thyroidal illness

syndrome: An update. 2010;205(1):1-13.

9. Zeraati AA, Layegh P, Famili Y, et al. Serum triiodothyronine level as an

indicator of inflammation in patients undergoing dialysis. 2011;5(1):38.

10. Carrero J, Qureshi A, Axelsson J, et al. Clinical and biochemical

implications of low thyroid hormone levels (total and free forms) in

euthyroid patients with chronic kidney disease. 2007;262(6):690-701.

11. Song SH, Kwak IS, Lee DW, et al. The prevalence of low triiodothyronine

according to the stage of chronic kidney disease in subjects with a normal

thyroid-stimulating hormone. 2008;24(5):1534-1538.

12. Xu G, Yan W, Li JC. Nephrology e. An update for the controversies and

hypotheses of regulating nonthyroidal illness syndrome in chronic kidney

diseases. 2014;18(6):837-843.


59

13. Tatar E, Kircelli F, Asci G, et al. Associations of triiodothyronine levels

with carotid atherosclerosis and arterial stiffness in hemodialysis patients.

2011;6(9):2240-2246.

14. Zoccali C, Tripepi G, Cutrupi S, et al. Low triiodothyronine: a new facet

of inflammation in end-stage renal disease. 2005;16(9):2789-2795.

15. De Groot LJ. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of

hypothalamic-pituitary dysfunction, and in view of current evidence,

should be treated with appropriate replacement therapies. 2006;22(1):57-

86.

16. Pingitore A, Galli E, Barison A, et al. Acute effects of triiodothyronine

(T3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3

syndrome: a randomized, placebo-controlled study. 2008;93(4):1351-

1358.

17. Elnagar MM, Dawood AE, Elshewy EM. Correlation between serum

triiodothyronine level and inflammation in hemodialysis patients.

2018;31(2):402.

18. Suwitra K. Penyakit ginjal kronik. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I,

Simadibrata KM, Setiati S, edisi Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam 6th ed

Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia. 2014.

19. Kalantar-Zadeh K, Ikizler TA, Block G, et al. Malnutrition-inflammation

complex syndrome in dialysis patients: causes and consequences.

2003;42(5):864-881.

20. Hsu H-J, Yen C-H, Wu IW, et al. The association of uremic toxins and

inflammation in hemodialysis patients. 2014;9(7):e102691.

21. Ali Z, Ridha MR, Bahar E. Serum C-Reactive Protein in chronic kidney

disease patients undergoing hemodialysis and correlation with dialytic age.

Paper presented at: Journal of Physics: Conference Series2019.

22. Thaha M, Imroati TA, Widodo S, et al. Comparison of High-sensitivity C-

reactive Protein Level between Chronic Kidney Disease Stages.

2018;1(1):1-9.


60

23. Gupta J, Mitra N, Kanetsky PA, et al. Association between albuminuria,

kidney function, and inflammatory biomarker profile in CKD in CRIC.

2012;7(12):1938-1946.

24. Abraham G, Sundaram V, Sundaram V, et al. C-Reactive protein, a

valuable predictive marker in chronic kidney disease. 2009;20(5):811.

25. Satoh K, Shimokawa H. High-sensitivity C-reactive protein: still need for

next-generation biomarkers for remote future cardiovascular events. In:

Oxford University Press; 2014.

26. Yousuf O, Mohanty BD, Martin SS, et al. High-sensitivity C-reactive

protein and cardiovascular disease: a resolute belief or an elusive link?

2013;62(5):397-408.

27. Lima LM, Carvalho McG, Soares AL, et al. High-sensitivity C-reactive

protein in subjects with type 2 diabetes mellitus and/or high blood

pressure. 2007;51(6):956-960.

28. de Mutsert R, Grootendorst DC, Indemans F, et al. Association between

serum albumin and mortality in dialysis patients is partly explained by

inflammation, and not by malnutrition. 2009;19(2):127-135.

29. DeGroot LJ. The non-thyroidal illness syndrome. In: Endotext [Internet].

MDText. com, Inc.; 2015.

30. Imam SK, Ahmad S. Thyroid Disorders: Basic Science and Clinical

Practice. Springer; 2016.

31. Mazzaferri EL, Amdur RJ. Thyroid and parathyroid physiology. In:

Essentials of Thyroid Cancer Management. Springer; 2005:7-17.

32. Arrangoiz R, Cordera F, Caba D, et al. Comprehensive Review of Thyroid

Embryology, Anatomy, Histology, and Physiology for Surgeons.

2018;7(04):160.

33. Carvalho DP, Dupuy CJM. Endocrinology c. Thyroid hormone

biosynthesis and release. 2017;458:6-15.

34. Lo JC, Beck GJ, Kaysen GA, et al. Thyroid function in end stage renal

disease and effects of frequent hemodialysis. 2017;21(4):534-541.

35. Kuczera P, Adamczak M, Wiecek AJ. Endocrine abnormalities in patients

with chronic kidney disease. 2015;36(2):109-118.


61

36. Srivastava S, Rajput J, Shrivastava M, et al. Correlation of thyroid

hormone profile with biochemical markers of renal function in patients

with undialyzed chronic kidney disease. 2018;22(3):316.

37. Singh S, Verma A, Aryal G, et al. Thyroid hormone profile in patients

with chronic kidney disease: a single centre study. 2017.

38. Fragidis S, Sombolos K, Thodis E, et al. Low T3 syndrome and long-term

mortality in chronic hemodialysis patients. 2015;4(3):415.

39. Abd-Elhafeez HA, El-Sayed ES, Lotfy AE, et al. Serum Triiodothyronine

(T3) hormone evaluation in patients with Chronic Kidney Disease and its

value as an inflammatory marker. 2016;13(6).

40. Singh S, Verma A, Aryal G, et al. Prevalence of thyroid hormone

abnormalities in stage 5 chronic kidney disease: a tertiary care center study

of Nepal. 2016:3929-3933.

41. Gungor O, Kocyigit I, Carrero JJ, et al. Hormonal changes in hemodialysis

patients: Novel risk factors for mortality? Paper presented at: Seminars in

dialysis2017.

42. Wajner SM, Goemann IM, Bueno AL, et al. IL-6 promotes nonthyroidal

illness syndrome by blocking thyroxine activation while promoting thyroid

hormone inactivation in human cells. 2011;121(5):1834-1845.

43. del Carmen Prado-Uribe M, Ávila-Díaz M, Mora CJ, et al. Low

triiodothyronine is associated with elevation of N-terminal pro-brain

natriuretic peptide (NT-proBNP) and mortality in dialysis patients.

2017;37(6):598-607.

44. Gao J, Xu Y, Kong D, et al. Association of triiodothyronine levels with

left ventricular function, cardiovascular events, and mortality in

hemodialysis patients. 2017;40(2):60-66.

45. Nageswara RGS, Saravanan S, Eswar SJ. Biochemical studies in relation

to the risk factors of metabolic syndrome and cardiovascular diseases in

South Indian population with subclinical thyroid disease. 2017;6(6):1003-

1008.


62

46. Chang TI, Nam JY, Shin SK, et al. Low triiodothyronine syndrome and

long-term cardiovascular outcome in incident peritoneal dialysis patients.

2015;10(6):975-982.

47. Kumar S, Shobharani BJ. Comparative study of hsCRP in chronic kidney

disease. 2015;5:8-12.

48. Dahlan MS. Statistik untuk kedokteran dan kesehatan. Penerbit Salemba;

2011.

49. System USRD. 2015 USRDS annual data report: Epidemiology of kidney

disease in the United States. In: National Institutes of Health, National

Institute of Diabetes and Digestive …; 2015.

50. Haria J, Lunia MJ. Sick euthyroid syndrome in chronic kidney disease.

2013;2:8267-8273.


hubungan kadar hscrp dengan kadar triiodotironin …

Documents