Judul Jurnal: Migraine Headache and Ischemic Stroke Risk: An Updated Meta-AnalysisNama Jurnal: Am J Med. 2010 July; 123(7): 612 - 624Penulis: June T. Spector, MD, MPH, Susan R. Kahn, MD, MSc, Miranda R. Jones, BA, Monisha Jayakumar, BDS, MPH, Deepan Dalal, MBBS, MPH, dan Saman Nazarian, MD

RESUME JURNAL

1. Latar BelakangStroke merupakan penyebab tertinggi kedua kecacatan di negara maju dan penyebab tersering kedua kematian secara global, setelah penyakit jantung koroner. Tinjauan terbaru terhadap studi berbasis populasi mengenai insidensi dan mortalitas stroke menunjukkan bahwa beban stroke kemungkinan meningkat, terutama karena usia populasi dan faktor-faktor gaya hidup. Nyeri kepala migren juga berhubungan dengan morbiditas yang signifikan. Migren terjadi pada 17% wanita dan 6% pria per tahun dan dapat melumpuhkan.Migren telah diusulkan sebagai faktor resiko stroke iskemik selain faktor resiko tradisional seperti aterosklerosis dan fibrilasi atrium. Beberapa tinjauan sistematis sebelumnya telah melaporkan peningkatan resiko stroke pada populasi penderita migren tertentu. Stroke iskemik terhitung > 80% dari seluruh stroke, dan migren merupakan faktor resiko dimodifikasi yang potensial. Oleh karena itu, pemahaman yang lebih baik mengenai migren dan stroke iskemik penting.Artikel ini menyediakan tinjauan sistematis dan meta-analisis yang diperbarui, memanfaatkan pedoman Cochrane Collaboration terbaru untuk tinjauan sistematis, untuk menentukan kekuatan hubungan migren dan stroke iskemik.

2. Metodea) Strategi pencarianDilakukan pencarian literatur sistematik MEDLINE (menggunakan PubMed) dan EMBASE untuk laporan terpublikasi yang relevan dari awal indeksasi database hingga Februari 2009. Tim studi juga mencari the National Library of Medicines Health Services Research Projects in Progress, register percobaan klinis National Institute of Health, World Health Organizations International Clinical Trials Registry Platform, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Open System for Information on Grey Literature in Europe, dan the New York Academy of Medicine Grey Literature hingga Februari 2009 untuk laporan yang tak terpublikasi. PubMed dicari menggunakan kombinasi istilah MeSH dan kata teks berikut: [migraine disorders atau migraine pada seluruh tempat pencarian] dan [cerebrovascular disorders dimana istilah stroke sepenuhnya melekat]. Pencarian EMBASE dilakukan menggunakan kombinasi istilah dan sinonim berikut: [migraineatau migraine*] dan [stroke atau brain infarction atau brain ischemia atau cerebrovascular accident]. Pencarian PubMed dan EMBASE dibatasi pada studi berbahasa Inggris dengan subyek manusia, dan pencarian EMBASE dibatasi pada studi yang memiliki abstrak. Database studi yang tak terpublikasi dicari menggunakan kata kunci sederhana migraine dan stroke. Setelah pengambilan artikel dari pencarian, artikel relevan potensial lainnya diperiksa pada daftar referensi artikel.b) Pemilihan studiPeninjau secara independen mengevaluasi artikel untuk kriteria pemilihan menggunakan judul artikel, abstrak, dan teks penuh (full text). Kriteria pemilihan meliputi:Kriteria inklusi: Studi dengan desain kasus-kontrol atau studi kohort Studi dengan estimasi kuantitatif disesuaikan yang dapat diekstraksi, mengenai resiko stroke iskemik pada penderita migren dibandingkan dengan non-migrenKriteria eksklusi: Studi mengenai sindrom menyerupai stroke sementara (Transient Stroke-Like Syndrome), stroke iskemik dan migren yang terjadi bersamaan (infark migren), atau silent infarct, dimana hubungan temporal antara migren dan stroke sulit ditentukan Studi dimana outcome stroke digambarkan sebagai campuran (misal, stroke hemoragik dan iskemik) Studi sindrom genetik langka yang ditandai dengan migren dan stroke atau pada pasien hamil Studi yang tidak berbahasa Inggris Artikel yang tidak memiliki teks lengkap (misal, menemui abstrak tanpa artikel lengkap)c) Ekstraksi dataPara peninjau secara independen membuat abstrak data dan informasi mengenai kualitas studi dari artikel yang memenuhi syarat menggunakan tabel abstraksi standar. Kualitas studi dinilai menurut pedoman terpublikasi untuk menilai bias pada studi observasional. Definisi valid migren dan stroke menggunakan klasifikasi the International Headache Societys Headache dan klasifikasi Neurological Disorders and Stroke (NINDS) atau klasifikasi the Acute Ischemic Cerebrovascular Syndrome (AICS), masing-masing, atau variasi definisi-definisi tersebut. Meskipun jarang, perselisihan selama proses abstraksi diselesaikan dengan diskusi konsensus antara seluruh penulis studi.d) Sintesis dataSesuai dengan pedoman Cochrane Collaboration untuk tinjauan sistematis, klinis, metodologis, dan heterogenitas statistik, studi yang diinklusi dinilai. Heterogenitas klinis diperiksa dengan menentukan apakah studi berfokus pada populasi, paparan, dan outcome yang serupa, dan heterogenitas metodologi ditujukan untuk membandingkan metodologi dan kualitas seluruh studi. Heterogenitas statistik dinilai menggunakan statistik I2 untuk menghitung jumlah variabilitas estimasi efek yang menyebabkan heterogenitas antara studi versus kesalahan sampling dalam studi. Nilai I2 >50% dianggap menunjukkan heterogenitas yang cukup besar.Untuk setiap tipe efek estimasi, studi tanpa heterogenitas statistik yang bermakna digabungkan menggunakan model efek random. Model efek random dipilih karena kemungkinan yang tinggi dari varian antar studi pada studi observasional. Keseluruhan gabungan estimasi efek seluruh tipe estimasi efek yang berbeda juga dikomputerisasi untuk perbandingan. Analisis subgrup a priori tipe migren (dengan aura versus tanpa aura) dan jenis kelamin, faktor-faktor yang dilaporkan berhubungan dengan resiko stroke iskemik, dilakukan. Analisis subgrup tersebut juga digunakan untuk menyelidiki heterogenitas, jika ada.Tim studi memilih untuk menggabungkan besar efek disesuaikan dibandingkan besar efek kasar, mengingat ancaman confounding (pengganggu) yang signifikan terhadap validitas hasil studi observasional yang tak disesuaikan. Namun, mengakui bahwa studi observasional yang berbeda dapat mengatasi confounding dan sumber bias berbeda lainnya, analisis sensitivitas dilakukan untuk menghitung efek pada hasil rangkuman termasuk studi dengan resiko bias rendah. Resiko studi bias rendah ialah yang dengan kualitas metodologis buruk kurang dari 3 area dalam tabel abstraksi kualitas studi standar. Bias yang keberadaannya dianggap oleh konsensus tidak pasti pada studi tertentu, tidak diinklusi dalam penilaian resiko studi bias rendah. Tim studi juga memeriksa sejauh mana yang termasuk studi tunggal, satu persatu, yang mempengaruhi hasil rangkuman. Akhirnya, kemungkinan bias publikasi dinilai dengan memeriksa plot funnel. Seluruh analisis statistik dilakukan menggunakan Stata versi 9.2 (StataCorp, College Station, Texas).

3. Hasila) Pencarian literaturStrategi pencarian memperoleh 2,287 kutipan: 1,275 dari PubMed, 1,009 dari EMBASE, dan 3 dari grey literature (literatur akademis yang tidak dipublikasi secara resmi) (Gambar 1). Pencarian manual referensi bibliografik mengidentifikasi 2 artikel tambahan, menyisakan 1,799 artikel unik untuk pencarian judul atau abstrak. Dari 35 artikel yang dievaluasi dengan tinjauan teks lengkap, 21 studi memenuhi syarat untuk inklusi akhir pada meta-analisis.b) Karakteristik studiKarakteristik 21 studi terpilih ditunjukkan pada Tabel 1A dan 1B. Terdapat 13 kasus-kontrol (Tabel 1A) dan 8 studi kohort (Tabel 1B). Studi digambarkan dari negara maju dan dipublikasikan antara 1975 dan 2007. Besar sampel studi kasus-kontrol berkisar sekitar 250 4,500, dan besar sampel studi kohort berkisar sekitar 12,000 260,000 untuk total 622,381 peserta pada meta-analisis. Dua studi hanya menginklusi pria, satu studi menginklusi pria dan wanita tetapi hanya melaporkan besar hubungan untuk pria, dan 9 studi hanya menginklusi wanita. Sebagian besar studi terdiri dari usia paruh baya, dengan rata-rata usia peserta berkisar 30 50 tahun.Kualitas studi dirangkum pada Gambar 2A dan 2B. Kualitas studi pada umumnya baik pada studi kasus-kontrol (Gambar 2A) dan moderat pada studi kohort (Gambar 2B). Seluruh studi berfokus pada confounding usia pada estimasi efek, dan seluruh studi kecuali studi Mosek dkk yang berfokus pada jenis kelamin. Beberapa studi berfokus pada confounding hipertensi (19 studi), merokok (16 studi), penggunaan kontraseptif oral (10 studi), kolesterol (9 studi), penyakit jantung (8 studi), riwayat keluarga migren atau stroke (3 studi), dan terapi hormonal pasca-menopause (2 studi) (Tabel 2).

Gambar 1. Proses Pemilihan Inklusi Studi pada Meta-Analisis

Tabel 1A

Tabel 1B

Gambar 2A. Rangkuman Kualitas Metodologis 14 Studi Kasus-Kontrol

Gambar 2B. Rangkuman Kualitas Metodologis 8 Studi Kohort

Tabel 2

Studi kasus-kontrol Mosek dkk tidak diinklusi dalam meta-analisis karena memiliki heterogenitas klinis dan metodologis yang signifikan. Studi Mosek dkk berfokus pada populasi yang lebih tua dibandingkan studi lainnya dan, meskipun usianya sesuai, gagal disesuaikan dengan confounding potensial yang penting, berupa jenis kelamin dan komorbiditas terkait stroke yang diketahui prevalen pada kelompok usia yang lebih tua.c) Resiko stroke iskemik pada penderita migren dibandingkan dengan non-migrenUntuk hubungan antara migren dan stroke iskemik, gabungan OR disesuaikan (adjusted OR) (12 studi) sebesar 2.30 (95% CI, 1.91 2.76), dengan bukti heterogenitas statistik rendah hingga moderat/sedang (I2 = 32.6%; p untuk tes heterogenitas 2 = 0.13) (Gambar 3A). Untuk 3 studi yang menyajikan RR, gabungan RR disesuaikan (adjusted RR) ialah 2.41 (95% CI, 1.81 3.20), dengan bukti heterogenitas statistik rendah (I2 = 0.0%; p = 0.54). Gabungan HR disesuaikan (adjusted HR) (3 studi) ialah 1.52 (95% CI, 0.99 2.35), dengan heterogenitas statistik tinggi (I2 = 78.2%; p = 0.01). Derajat heterogenitas tinggi pada studi yang melaporkan HR, kemungkinan didorong oleh perbedaan populasi studi (100% pria versus 100% wanita pada studi Kurth dkk versus 74% wanita pada studi Hall dkk. Keseluruhan gabungan estimasi efek disesuaikan (adjusted) ialah 2.04 (95% CI, 1.72 2.43).d) Analisis SubgrupTerdapat hubungan yang lebih kuat antara stroke iskemik dan migren dengan aura (gabungan adjusted OR untuk 7 studi 2.51; 95% CI, 1.52 4.14) (Gambar 3B) dibandingkan dengan hubungan stroke iskemik dan migren tanpa aura (gabungan adjusted OR untuk 6 studi 1.29; 95% CI, 0.81 2.06) (Gambar 3C). Namun, CI untuk gabungan adjusted OR stroke iskemik pada migren dengan aura dan migren tanpa aura tumpang tindih, menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik antara subgrup tersebut. Gabungan adjusted OR untuk stroke iskemik pada studi penderita migren versus non-migren yang hanya wanita saja (7 studi) ialah 2.89 (95% CI, 2.42 3.45) dengan bukti heterogenitas statistik rendah (I2 0.0%, p = 0.70) (Gambar 3D).

Gambar 3A. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Peserta dengan Migren Versus Non-Migren

Gambar 3B. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Peserta dengan Migren Dengan Aura Versus Non-Migrene) Analisis sensitivitasPada analisis sensitivitas kualitas studi, 3 studi yang tidak berada pada resiko bias yang rendah (resiko bias yang rendah ialah kurang dari 3 negatif pada tabel abstraksi kualitas studi standar, Gambar 2) disingkirkan dari analisis. Efek pada gabungan adjusted RR, OR dan HR minimal (Gambar 3E). Pada analisis pengaruh, terdapat perubahan minimal pada besar efek rangkuman kuantitatif atau 95% CI, dan tidak terdapat perubahan pada arah efek, saat satu studi manapun dieksklusi (Gambar 4).f) Bias publikasiPengamatan plot funnel tidak menunjukkan bias publikasi yang signifikan untuk studi yang menyediakan OR (Gambar 5). Tidak terdapat cukup studi untuk menghasilkan plot funnel yang dapat diinterpretasikan untuk studi yang menyediakan RR, HR, atau IRR.

Gambar 3C. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Peserta dengan Migren Tanpa Aura Versus Non-Migren

4. PembahasanPada meta-analisis 21 studi observasional mengenai hubungan nyeri kepala migren dan stroke iskemik ini, migren secara independen berhubungan dengan peningkatan 2 kali lipat resiko stroke iskemik.Terdapat beberapa mekanisme potensial untuk peningkatan resiko stroke iskemik pada penderita migren. Migren dapat meningkatkan resiko stroke iskemik melalui vasospasme yang diinduksi oleh hipoperfusi cerebrovaskuler, aktivasi trombosit, peningkatan agregasi trombosit, serta peningkatan konsentrasi dan aktivasi faktor pro-koagulan vaskuler seperti endothelin 1, faktor von Willebrand, faktor protrombin, homocystein (varian genetik MTHFR C677T), dan antibodi antifosfolipid. Peningkatan prevalensi foramen ovale paten (PFO) pada pasien dengan migren juga dapat menjadi predisposisi stroke embolik melalui perjalanan bekuan darah dari sirkulasi sisi kanan ke sisi kiri hingga PFO.

Gambar 3D. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Studi dengan Peserta Wanita Saja dengan Migren Versus Non-Migrena) Perbandingan dengan meta-analisis sebelumnyaHasil studi ini memperluas hasil tinjauan sistematis dan meta-analisis Etminan dkk sebelumnya yang lebih kecil, yang melaporkan besar resiko stroke iskemik yang sama pada peserta dengan migren dengan aura dan pada wanita. Perbedaan penting antara studi ini dan Etminan dkk ialah inklusi temporal studi dari 1996 2004 (versus hingga 2009 pada studi sekarang). Juga, Etminan dkk mengasumsikan OR serupa dengan RR. Asumsi ini dapat dipertahankan mengingat prevalensi stroke yang rendah pada penderita migren dan didukung oleh besar gabungan OR dan RR yang sama pada meta-analisis kami. Oleh karena itu, studi ini tidak menggabungkan keseluruhan estimasi efek karena potensial untuk heterogenitas metodologis yang signifikan, khususnya perbedaan bias, menurut tipe desain studi observasional.

Gambar 3E. Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemik pada Studi Bias Rendah pada Peserta dengan Migren Versus Non-Migrenb) Resiko Stroke pada Penderita Migren Dengan Atau Tanpa AuraTim studi menemukan resiko stroke iskemik yang lebih tinggi pada migren dengan aura dibandingkan migren tanpa aura, meskipun perbedaan ini kemungkinan tidak signifikan. Migren dengan aura ditandai dengan penjalaran depresi kortikal, oligemia, dan perubahan perfusi vaskuler. Perubahan perfusi vaskuler dapat dihubungkan dengan vasospasme, yang dapat menyebabkan hipoperfusi cerebral dan stroke iskemik. Dibandingkan dengan studi ini, studi Etminan dkk juga melaporkan penurunan yang signifikan secara statistik dari resiko stroke untuk migren tanpa aura (gabungan RR 1.83; 95% CI 1.06, 3.15). Perbedaan ini kemungkinan merupakan hasil inklusi diferensial pada meta-analisis studi besar Stang dkk, yang melaporkan hubungan negatif dengan stroke iskemik pada migren tanpa aura.

Gambar 4. Pengaruh Studi yang Disingkirkan Satu Persatu Terhadap Estimasi Efek Disesuaikan Stroke Iskemikc) Resiko stroke pada penderita migren wanitaHubungan antara migren dan stroke paling kuat pada studi wanita. Namun, tidak terdapat perbandingan langsung estimasi efek antara pria dan wanita yang dapat dibuat karena tidak terdapat studi pria dan wanita yang menyajikan data jenis kelamin secara terpisah. Temuan ini dapat mewakili peningkatan resiko yang sesungguhnya, atau hal ini dapat menjadi konsekuensi confounding residual atau tak teridentifikasi. Confounder potensial yang penting ialah yang menyajikan status hormon pada wanita, termasuk kehamilan dan penggunaan kontraseptif oral serta hormon pasca menopause, dan faktor-faktor seperti merokok yang dapat berinteraksi dengan faktor-faktor resiko tersebut terhadap peningkatan resiko stroke iskemik. Peningkatan kadar estrogen dapat meningkatkan resiko stroke iskemik melalui dampaknya terhadap fungsi endotel, faktor-faktor koagulasi, dan inflamasi.Tidak seluruh studi disesuaikan untuk penggunaan kontraseptif oral atau hormon pasca-menopause, yang kemungkinan mengganggu hubungan antara migren pada wanita dan stroke iskemik, karena terapi yang mengandung estrogen telah digunakan untuk mengobati tipe migren tertentu. Akhirnya, migren lebih umum pada wanita, dan pengobatan vasoaktif yang digunakan untuk mengobati migren, seperti triptan, dapat menjadi predisposisi stroke iskemik.d) Keterbatasan Tinjauan bergantung pada bias bahasa, karena hanya menginklusi artikel berbahasa Inggris. Meta-analisis ini dibatasi oleh keterbatasan pada studi yang diinklusinya. Data tertentu dari studi individual, sebagai contoh, data subgrup atau informasi mengenai confounder potensial seperti prevalensi PFO atau penggunaan pengobatan vasoaktif, sering tidak tersedia atau tidak dilaporkan. Meta-analisis ini tidak dapat digeneralisasikan terhadap seluruh populasi. Studi yang diinklusi berasal dari Amerika Serikat, Inggris, dan Eropa dan terdiri dari sebagian besar kulit putih.

5. KesimpulanMigren berhubungan dengan peningkatan resiko stroke iskemik. Temuan tersebut menggarisbawahi pentingnya mengidentifikasi penderita migren resiko tinggi dengan faktor-faktor resiko stroke dimodifikasi lainnya. Studi selanjutnya mengenai efek pengobatan migren dan pengurangan faktor resiko dimodifikasi terkait resiko stroke pada penderita migren dijamin.

ANALISIS JURNALValidity

1. Apakah tinjauan memiliki fokus pertanyaan yang jelas?Ya[ ]Tidak[ ]Tercantum pada Abstract-Background hal. 1 bahwa fokus tinjauan ini ialah untuk merangkum secara kuantitatif kekuatan hubungan antara migren dan resiko stroke iskemik.

2. Apakah penulis mencari jenis jurnal yang relevan?Ya[ ]Tidak[ ]Tercantum pada Methods-Search Strategy hal. 2 bahwa penulis secara sistematik mencari database elektronik, seperti MEDLINE dan EMBASE, hingga Februari 2009 untuk studi subyek manusia dalam bahasa Inggris. Pemilihan studi menggunakan kriteria pemilihan a priori, ekstraksi data, dan penilaian kualitas studi dilakukan secara independen oleh para peninjau menggunakan formulir standar.

3. Apakah studi yang diinklusi penting dan relevan?Ya[ ]Tidak[ ]Telah dicantumkan pada Methods-Study Selection hal. 3 bahwa kriteria inklusi studi ialah: 1) Studi dengan desain kasus-kontrol atau studi kohort; 2) Studi dengan estimasi kuantitatif disesuaikan yang dapat diekstraksi, mengenai resiko stroke iskemik pada penderita migren dibandingkan dengan non-migren

4. Apakah penulis menilai kualitas studi yang diinklusi dengan cukup?Ya[ ]Tidak[ ]Tercantum pada Methods-Data Extraction hal. 3 bahwa kualitas studi dinilai menurut pedoman terpublikasi untuk menilai bias pada studi observasional. Meskipun jarang, perselisihan selama proses abstraksi diselesaikan dengan diskusi konsensus antara seluruh penulis studi.

5. Jika hasil seluruh studi dikombinasikan, apakah masih masuk akal?Ya[ ]Tidak[ ]Tercantum pada Methods-Risk of Ischemic Stroke in Migraineurs Compared With Non-Migraineurs hal. 4-5 bahwa setelah seluruh hasil studi dikombinasikan, adjusted OR menunjukkan heterogenitas statistik rendah hingga sedang, adjusted RR menunjukkan heterogenitas statistik yang rendah, sedangkan adjusted HR menunjukkan heterogenitas statistik yang tinggi. Heterogenitas tinggi ini kemungkinan disebabkan oleh perbedaan populasi studi (100% pria versus 100% wanita pada studi Kurth, dkk versus 74% wanita pada studi Hall, dkk). Jadi kombinasi hasil ke-21 studi tersebut masuk akal.

Importance

6. Apakah hasil tinjauan ini?Tercantum pada Results hal. 4-5 bahwa sebanyak 21 (60%) dari 35 studi memenuhi kriteria pemilihan, untuk total 622,381 peserta (13 kasus-kontrol, 8 studi kohort) diinklusi dalam meta-analisis. Gabungan adjusted OR untuk hubungan stroke iskemik dan migren menggunakan model efek random sebesar 2.30 (95% CI, 1.91 2.76). Gabungan adjusted RR dan gabungan adjusted HR, masing-masing, sebesar 2.41 (95% CI, 1.81 3.20) dan 1.52 (95% CI, 0.99 2.35). Keseluruhan gabungan estimasi efek yang disesuaikan ialah 2.04 (95% CI, 1.72 2.43).

7. Seberapa bermakna hasilnya?95% CI dari gabungan adjusted OR untuk hubungan stroke iskemik dan migren adalah 1.91 2.76 : interval kepercayaan sempit, tidak mencakup angka 1, hasilnya signifikan.95% CI dari gabungan adjusted RR untuk hubungan stroke iskemik dan migren adalah 1.81 3.20 : interval kepercayaan sempit, tidak mencakup angka 1, hasilnya signifikan.95% CI dari gabungan adjusted HR untuk hubungan stroke iskemik dari migren adalah 0.99 2.35 : interval kepercayaan sempit, mencakup angka 1, hasilnya tidak signifikan.95% CI untuk keseluruhan gabungan estimasi efek yang disesuaikan adalah 1.72 2.43 : interval kepercayaan sempit, tidak mencakup angka 1, hasilnya signifikan.

Applicability

8. Dapatkah hasil diterapkan pada populasi lokal?Ya[ ]Tidak[ ]Tercantum pada Discussion-Limitations hal. 7 bahwa salah satu keterbatasan studi ini adalah meta-analisis ini tidak dapat digeneralisasikan terhadap seluruh populasi. Studi yang diinklusi berasal dari Amerika Serikat, Inggris, dan Eropa dan terdiri dari sebagian besar kulit putih.

9. Apakah seluruh outcome penting dipertimbangkan?Ya[ ]Tidak[ ]Pemilihan studi mempertimbangkan outcome klinis yang penting tetapi outcome-outcome yang dipertimbangkan tidak dicantumkan dalam artikel ini.

10. Apakah seimbang antara resiko dan biayanya ?Ya[ ]Tidak[ ]Tidak dicantumkan

14