ONKOGEN DAN KANKER

RESUMEUNTUK MEMENUHI TUGAS MATAKULIAH

Genetika Lanjutyang dibina oleh Bapak Prof. Dr. A. D. Corebima, M.Pd

Oleh:Kelompok 9 Kelas D

Anton Setia Budi 140341807723Reza Ardiansyah 140341807392

UNIVERSITAS NEGERI MALANGPROGRAM PASCASARJANA

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN BIOLOGIMARET 2015

1. Pendahuluan

Ciri utama semua eukariota tingkat tinggi adalah pembatasan rentang

kehidupan organisme, sifat  tersebut memperpanjang sel-sel somatik pada individu,

sehingga pertumbuhan dan pembelahan sangat diatur. ada pengecualian yang

disediakan bagi sel-sel kanker, yang timbul sebagai varian yang telah kehilangan

kontrol pertumbuhan normalnya. Kemampuan mereka untuk tumbuh di lokasi yang

tidak tepat atau untuk menyebarkan tak terbatas dapat mematikan bagi organisme

individu dimana mereka berada.

Kebanyakan sel-sel kanker telah mengalami peningkatan jumlah mutasi

dibandingkan dengan sel normal. Saat kanker berlangsung, jumlah mutasi

meningkat. Namun, tingkat mutasi somatik tidak mencukupi untuk

mempertanggungjawabkan akumulasi mutasi yang diamati dalam sel-sel kanker.

Gambar di bawah ini mengilustrasikan tampilan bahwa beberapa dari mutasi awal

terjadi pada gen mutator. Inaktivasi gen ini menurun perbaikan DNA yang rusak, dan

dengan demikian meningkatkan tingkat di mana mutasi terjadi.

Gambar. sel kanker mengakumulasi mutasi dengan  mengalami peningkatan akibat dari mutasi gen mutator dan juga mengalami perubahan dalam konstitusi kromosom

Ketidakstabilan genetik tercermin dalam perubahan jumlah gen dalam sel-sel

kanker. Hal ini dapat menjadi hasil dari duplikasi kecil atau penghapusan, translokasi

bahan dari satu kromosom ke yang lain, atau bahkan perubahan yang mempengaruhi

1

seluruh kromosom. Ketidakstabilan di tingkat kromosom dapat disebabkan oleh

sistem yang bekerja pada pembagian di mitosis.

Terjadinya mutasi yang berbeda menciptakan kesempatan untuk memilih

antara populasi untuk sel-sel dengan sifat tertentu. Dalam kasus kanker, mutasi yang

meningkatkan potensi pertumbuhan sel akan memberikan keuntungan selektif.

Figure 30.3 mengilustrasikan akibat bahwa sel yang membelah lebih sering, karena

tidak ada pengontrol pertumbuhannya, yang akan menghasilkan lebih banyak

pembelahan sel. Pada setiap tahap selama perkembangan kanker, populasi sel dipilih

untuk sel-sel yang dapat tumbuh lebih agresif (artinya ini awalnya bahwa mereka

dapat tumbuh lebih cepat dan kemudian bahwa mereka dapat berpindah untuk

memulai koloni di lokasi baru).

Gambar. Ketika mutasi terjadi untuk memberikan keuntungan pertumbuhan, sel-sel keturunan akan mendominasi populasi. sebuah perkembangan  kanker dengan seleksi klonal sel yang lebih ganas pada setiap tahapan

2

2. Sel-sel tumor yang immortal dan mengalami transformasi

Immortalisasi memungkinkan sel untuk mengatasi batasan pada jumlah pembelahan

sel. Transformasi terdiri dari serangkaian perubahan-perubahan yang melepaskan

hambatan pertumbuhan pada sel immortal.

Tiga jenis perubahan yang terjadi ketika sel menjadi tumorigenic:

a. Immortalisasi: menggambarkan sifat dari pertumbuhan sel yang tak terbatas.

b. Transformasi: menjelaskan kegagalan untuk mematuhi batasan normal

pertumbuhan, misalnya sel berubah menjadi bersifat independen tidak

bergantung pada faktor yang biasanya diperlukan untuk pertumbuhan dan

kelangsungan hidup sel.

c. Metastasis: menggambarkan tahap di mana sel kanker mendapatkan

kemampuan untuk menyerang jaringan normal, sehingga dapat menjauh dari

jaringan asal dan membentuk koloni baru di tempat lain dalam tubuh.

3. Onkogen dan supressor tumor memiliki efek yang berlawanan

Sebuah onkogen dihasilkan oleh mutasi gain-of-function yang menghasilkan produk

tumorigenic. Mutasi supressor tumor menyebabkan loss-of-function dalam

kemampuan untuk menahan pertumbuhan sel.

Ada dua kelas gen yang menyebabkan mutasi transformasi, yaitu:

a. Onkogen: proto-onkogen yang mengalami mutasi yang mengubah sel

menjadi tumorigenic. Proto-onkogen: gen-gen seluler normal.

b. Supressor tumor

4. Virus Transformasi membawa onkogen

Sebuah virus transformasi biasanya membawa gen tertentu (s) yang bertanggung

jawab untuk mengubah sel target dengan mengubah sifat pertumbuhannya.

Aktivitas transformasi dari virus tumor berada dalam gen tertentu atau gen dibawa

dalam genom virus. Onkogen diberi nama berdasarkan kemampuan mereka untuk

mengubah sel ke keadaan tumorigenic (atau onkogenik). Onkogen memulai

serangkaian peristiwa yang dilakukan oleh protein seluler. Akibatnya, virus

melemparkan saklar peraturan yang mengubah sifat pertumbuhan sel target.

3

5. Gen awal dari DNA Virus Transformasi memiliki onkogen multifungsional

Sebuah virus transformasi biasanya membawa gen tertentu (s) yang bertanggung

jawab untuk mengubah sel target dengan mengubah sifat pertumbuhannya.

Kegiatan transformasi dari virus tumor berada dalam gen tertentu atau gen dibawa

dalam genom virus. Onkogen diberi nama berdasarkan kemampuan mereka untuk

mengubah sel ke keadaan tumorigenic (atau onkogenik). Onkogen memulai

serangkaian peristiwa yang dilakukan oleh protein seluler. Akibatnya, virus

melemparkan saklar peraturan yang mengubah sifat pertumbuhan sel target.

6. Retrovirus mengaktifkan atau menggabungkan gen seluler

Acute transforming retrovirus memiliki onkogen yang berasal dari gen seluler.

Nondefective transforming virus tidak memiliki onkogen, tetapi mengaktifkan

gen (s) yang setara dalam genom inang.

virus Nondefective mengikuti siklus hidup retroviral biasa. Mereka menyediakan

agen infeksi yang memiliki periode laten yang panjang, dan sering dikaitkan

dengan induksi leukemia. Dua model klasik FeLV (virus leukemia feline) dan

MMTV (mouse mammary tumor virus). Tumorigenicity tidak bergantung pada

onkogen virus individu, tetapi pada kemampuan virus untuk mengaktifkan proto

onkogen (s) selular.

Acute transforming virus mendapatkan informasi genetik baru dalam bentuk

onkogen. Gen ini tidak hadir dalam leluhur (nontransforming virus); itu berasal

sebagai gen seluler yang ditangkap oleh virus dengan cara peristiwa transduksi

selama siklus infektif. Virus ini biasanya menyebabkan pembentukan tumor in

vivo lebih cepat, dan mereka dapat mengubah sel kultur in vitro. Yang

mencerminkan sesuai dengan jenis tumor yang disebabkan hewan: leukemia,

sarcoma, karsinoma, dll

Beberapa urutan asli retroviral (yang biasanya diatur dalam gen gag-pol-env,

coding untuk protein coat, reverse transcriptase, dan aktivitas enzim lainnya)

digantikan oleh urutan yang diperoleh transkripsi terbalik dari mRNA seluler. Jenis

peristiwa jarang terjadi, tetapi membuat virus transducing yang memiliki dua sifat

penting:

4

Biasanya tidak bisa mereplikasi  sendiri, karena gen virus yang diperlukan untuk

reproduksi telah hilang oleh pertukaran dengan sekuens seluler. Jadi hampir

semua virus ini replikasi-cacat. Tapi mereka dapat menyebarkan infeksi di

simultan dengan wild type "helper" virus yang menyediakan fungsi-fungsi yang

hilang dalam peristiwa rekombinasi. (RSV adalah virus transducing biasa yang

mempertahankan kemampuan untuk meniru.

Selama infeksi, virus transducing disertai dengan gen seluler (s) yang diperoleh

dalam peristiwa rekombinasi, dan ekspresinya dapat mengubah fenotip sel yang

terinfeksi. Virus transducing yang seluler informasi genetik membantu

pertumbuhan sel-sel target bisa memiliki keuntungan dalam siklus infeksi di

masa depan. Jika virus keuntungan gen yang produknya merangsang

pertumbuhan sel, akuisisi dapat memungkinkan virus untuk menyebar dengan

merangsang pertumbuhan sel-sel tertentu yang menginfeksi Hal ini penting juga

karena Retroviru dapat mereplikasi hanya dalam sel berkembang biak. Setelah

virus telah tergabung gen seluler, gen dapat memperoleh mutasi yang

meningkatkan kemampuannya untuk mempengaruhi fenotip sel

7. Onkogen Retroviral memiliki counterparts seluler

Sebuah onkogen retroviral diperoleh dengan menangkap proto-onkogen dari

genom inang.

Model umum untuk transformasi retroviral diilustrasikan pada Gambar 30.13.

keuntunganVirus dalam menyalinan proto-onkogen dari genom seluler. Kadang-

kadang salinan berbeda dari sekuens seluler, biasanya karena telah dipotong. Dalam

beberapa kasus, perbedaan cukup untuk mengubah proto-onkogen menjadi onkogen.

Dalam kasus lain, mutasi terjadi pada urutan virus yang mengubah salinan menjadi

onkogen.

Onkogen virus dan counterparts selulernya dijelaskan dengan menggunakan prefiks v

untuk virus dan c untuk seluler. Jadi onkogen dilakukan oleh Rous sarcoma virus

disebut v-src, dan proto-onkogen terkait dalam genom sel disebut c-src.

Perbandingan antara v-onc dan gen c-onc dapat digunakan untuk mengidentifikasi

fitur yang memberi oncogenicity.

5

8. Perubahan kuantitatif atau kualitatif dapat menjelaskan onkogenisitas

Onkogen biasanya memiliki kualitatif berbeda (mentransformasikannya) efek

dari proto-onkogen sebagai akibat dari perubahan mutasi.

Kadang-kadang onkogen yang mentransformasikan karena diekspresikan pada

tingkat lebih tinggi dari proto-onkogen.

Dua tipe teori umum bisa menjelaskan perbedaan sifat antara v-onc gen dan gen c-

onc:

Model kuantitatif mengusulkan bahwa gen virus secara fungsional dibedakan

dari gen seluler, tetapi onkogenik karena mereka dinyatakan dalam jumlah yang

jauh lebih besar jenis sel, atau karena ekspresinya tidak bisa dimatikan.

Sebuah model kualitatif mengandaikan bahwa gen c-onc secara intrinsik kurang

memiliki sifat onkogenik, tetapi dapat diubah oleh mutasi menjadi onkogen yang

efeknya merusak merefleksikan akuisisi sifat baru (atau hilangnya sifat lama).

9. Ras onkogen dapat dideteksi dalam uji transfeksi

Sel transformasi dapat dibedakan dari sel-sel normal dengan pembentukan foci di kultur dish.

DNA diekstraksi dari sel-sel tumor yang dapat mentransformasikan 3T3 sel target.

transforming cellular (c-onc) gen sering memiliki homolog (v-onc) dalam transforming retrovirus

Gen ras merupakan transforming gen yang paling umum diidentifikasi dengan metode ini

Beberapa onkogen dapat dideteksi dengan menggunakan alat tes langsung untuk

transformasi yang "normal" sel penerima transfected dengan DNA yang diperoleh

dari tumor hewan.

Prosedur tersebut diilustrasikan pada Gambar 30,15.tikus yang mengandung NIH

3T3 garis fibroblast biasanya digunakan sebagai penerima. Secara historis percobaan

ini dimulai dengan menggunakan DNA diekstraksi secara massal, tapi sekarang

mereka biasanya dilakukan dengan onkogen dimurnikan.

6

Kemampuan setiap gen individu untuk mengubah sel wild type pada

keadaan transformasi  merupakan salah satu bentuk bukti dari onkogen. “Assay” lain

yang dapat digunakan adalah dengan menyuntikkan sel menjadi "nude" tikus (yang

tidak memiliki kemampuan untuk menolak transplantasi imunologis). Kemampuan

untuk membentuk tumor kemudian dapat diukur secara langsung pada hewan.

Ketika sel berubah dalam kultur 3T3 (atau beberapa lainnya kultur

"normal"), keturunannya menumpuk menjadi foci. Munculnya foci digunakan

sebagai ukuran kemampuan transformasi dari persiapan DNA.

DNA dengan aktivitas transformasi dapat diisolasi hanya dari sel

tumorigenic; hal itu tidak ada dalam DNA normal. Gen transforming terisolasi

dengan alat tes ini memiliki dua sifat yaitu:

sekuens Mereka terkait erat dalam DNA sel normal. sel tumorigenic dapat memiliki rcounterparts di onkogen dibawah oleh virus

transforming

7

10. Ras proto-onkogen dapat diaktifkan dengan mutasi pada posisi tertentu

gen v-ras yang diperoleh merupakn mutasi pada titik gen c-ras. Mutasi yang sama terjadi pada gen v-ras virus transforming dan gen c-ras

mutan sel tumor

Hampir setiap mutasi baik di posisi 12 atau 61 mengkonversi c-ras proto

onkogen menjadi berbagai transforming.

Mutasi di beberapa tumor manusia independen menyebabkan substitusi asam amino

tunggal, paling sering pada posisi 12 atau 61, di salah satu protein Ras.

Posisi 12 adalah salah satu residu yang bermutasi dalam VH-ras dan gen vK-ras. Jadi

mutasi terjadi pada posisi yang sama dalam gen v-ras di retrovirus dan mutan gen c-

ras di beberapa tikus dan tumor manusia. Hal ini menunjukkan bahwa protein c-Ras

normal dapat diubah menjadi bentuk tumorigenic oleh mutasi pada salah satu dari

beberapa kodon tikus atau manusia (dan mungkin setiap mamalia).

Hampir setiap mutasi baik di posisi 12 atau 61 dapat mengkonversi c-ras proto-

onkogen menjadi onkogen aktif

11. Retrovirus Nondefective mengaktifkan proto-onkogen

Peningkatan ekspresi c-myc merupakan transforming.

c-myc dapat diaktifkan dengan memasukkan sebuah retrovirus nondefective

di dekat gen.

Dalam semua kasus ini, urutan coding o / c-myc tidak berubah, sehingga

oncogenicity dikaitkan dengan hilangnya kontrol normal dan peningkatan ekspresi

gen.

12. Proto-onkogen dapat diaktifkan dengan translokasi

c-myc dapat diaktifkan dalam limfosit oleh translokasi melibatkan Ig atau TCR

lokus, memberikan B sel atau tumor sel T.

Translokasi ke lokasi kromosom baru lain dari mekanisme yang onkogen diaktifkan.

Sebuah translokasi timbal balik ( reciprocal) terjadi ketika rekombinasi tidak sah

terjadi antara dua kromosom seperti yang diilustrasikan pada Gambar 30.18.

8

Keterlibatan peristiwa tersebut dalam tumorigenesis ditemukan melalui koneksi

antara lokus pengkodean imunoglobulin dan terjadinya tumor tertentu. Translokasi

kromosom tertentu sering dikaitkan dengan tumor yang muncul dari limfosit B yang

tidak dibedakan. ciri umumny adalah saat onkogen pada satu kromosom dibawa oleh

translokasi ke kedekatan suatu lokus pada kromosom lain Ig. Peristiwa serupa terjadi

pada limfosit T untuk membawa onkogen ke kedekatan lokus TCR.

13. Translokasi Philadelphia menghasilkan onkogen baru

Philadelphia translokasi membuat gen baru dengan sekuens N-terminal dari

bcr dan urutan C-terminal dari c-abl.

Kedua bagian dari protein fusi berkontribusi terhadap oncogenicity, yang

dihasilkan dari aktivasi Ras / MAPK pathway.

Konsekuensi dari translokasi ini dirangkum dalam Gambar 30,19. Wilayah bcr

terletak dalam besar (> 90 kb) gen, yang sekarang dikenal sebagai gen bcr.

Breakpoints di CML biasanya terjadi dalam satu dari dua intron di tengah gen. Gen

yang sama juga terlibat dalam translokasi yang menghasilkan penyakit lain, SEMUA

(leukemia limfoblastik akut); dalam hal ini, breakpoint pada gen bcr terjadi di intron

pertama.

Gambar: Translokasi antara kromosom 22 dan kromosom 9 menghasilkan Philadelphia kromosom yang mensintesis transkrip fusi bcr-abl yang bertanggung jawab untuk dua jenis leukemia.

9

14. Kode Onkogen untuk komponen dari sinyal transduksi cascades

onkogen dapat berasal dari setiap bagian dari kaskade transduksi sinyal, dari

faktor awal  pertumbuhan atau reseptor faktor transkripsi yang merupakan

efektor yang utama

Komponen hulu dan hilir dari jalur Ras sering terlibat, meskipun bukan MAP

kinase itu sendiri.

Onkogen dapat mengkode protein yang disekresi, protein transmembran, protein

sitoplasma, atau protein nuklir. Seperti pada gamabar dibawah ini:

10

15. Faktor pertumbuhan reseptor kinase dapat bermutasi ke onkogen

Onkogen dihasilkan oleh mutasi yang terjadi secara konstitutif mengaktifkan gen

reseptor faktor pertumbuhan. Tipe tumor merefleksikan fenotip sel-sel yang

reseptornya diekspresikan.

Protein reseptor kinase dibagi menjadi dua kelompok umum:

a. Reseptor Transmembran: untuk faktor pertumbuhan. Aktivasi reseptor

menyebabkan aktivasi tirosin kinase sitoplasma.

b. Enzim sitoplasma (tirosin kinase).

Reseptor transmembran mempunyai ligand binding pada N-terminal. Aktivasi

dari reseptor faktor pertumbuhan menyebabkan terjadinya dimerisasi dan

autofosforilasi. Reseptor mutan akan secara mengaktifkan jalur secara konstititif

sehingga akan terjadi autofosforilasi tanpa adanya ligand-binding region.

Gambar. Onkogen reseptor secara konstitutif mengaktifkan jalur.

16. Src adalah prototipe untuk tirosin kinase sitoplasma proto-onkogenik

Tirosin kinase sitoplasmik memfosforilasi residu tirosin pada protein sitosol.

Myristoylation dari N-terminus memungkinkan Src untuk berasisoasi dengan

membran plasma. Target seluler penting bagi Scr masih belum teridentifikasi.

11

Sebuah protein Src memiliki domain N-terminal yang berasosiasi dengan

membran, domain modulatory yang mencakup motif SH2 dan SH3, domain

katalitik kinase, dan domain supressor (c-Src saja).

Gambar. Protein Scr mempunyai sekuen SH3 dan SH2; domain katalitik dan supressor

Protein dalam kelompok Src adalah Onkoprotein pertama jenis kinase yang telah

dikarakterisasi. Src juga contoh pertama dari kinase yang target adalah protein

residu tirosin. Selain bertindak atas protein lain, Src mampu memfosforilasi

sendiri.

Protein Src ada dua macam (sama-sama dimodifikasi pada N-terminus), yaitu:

a. v-Src: Aktivitas onkogeniknya sangat dipengaruhi oleh Myristoylation.

Aktivitas kinasenya 20x lebih besar daripada c-Src.

b. c-Src: Letaknya terkait dengan membran. Mempunyai supressor domain.

17. Aktivitas Src dikendalikan oleh fosforilasi

Src autofosforilasi dan aktivitasnya dikendalikan oleh keadaan fosforilasi pada

dua residu Tyr. Varian onkogenik berasal dari c-Src oleh mutasi yang

menyebabkan penurunan fosforilasi pada Tyr-527 dan peningkatan fosforilasi di

Tyr-416. v-Src tidak memiliki Tyr-527 dan konstitutif aktif. Src adalah protein

dimana motif SH2 dan SH3 awalnya diidentifikasi.

12

Gambar. Dua residu tirosin sebagai target untuk fosforilasi dalam protein Src.

Kebanyakan mutasi di wilayah SH2 mengurangi aktivitas transformasi

(menunjukkan bahwa fungsi SH2 diperlukan untuk mengaktifkan c-Src), dan

sebagian besar mutasi di SH3 meningkatkan aktivitas transformasi

(menunjukkan bahwa SH3 memiliki peran regulasi negatif).

Gambar. Ketika reseptor tirosin kinase diaktifkan, autofosforilasi menghasilkan sebuah binding site untuk domain Src SH2, Tyr-527 dilepaskan dan terdeposforilasi, Tyr-416 menjadi terfosforilasi, dan Src kinase diaktifkan.

13

Mutasi di domain SH2 dan SH3 dari c-Src dapat mempengaruhi spesifisitas

berkaitan dengan transformasi berbagai tipe sel target, yang menunjukkan bahwa

daerah ini memberikan hubungan ke protein yang lain (sel tertentu) di jalur

tersebut.

Gambar. Src tidak aktif ketika domain SH2 mengikat Tyr-fosfat pada posisi 527, dan domain SH3 mengikat konektor antara kinase dan domain SH2. Interaksi ini terganggu ketika aktivator Src mengikat domain SH2 dan SH3, ini menyebabkan Tyr-527 untuk terdeposforilase, dan mengubah konformasi dari activation loop domain kinase sehingga Tyr-416 dapat terfosforilasi.

14

18. Onkoprotein dapat meregulasi ekspresi gen

Faktor yang mengakibatkan peningkatan ekspresi gen:

a. Peningkatan ekspresi atau aktivitas gen v-onc dalam jumlah yang tidak

sedikit.

b. Kegagalan untuk menanggapi regulasi normal dari aktivitas oleh faktor

selular lain.

Onkogen yang mengkode faktor transkripsi dapat mengalami mutasi yang

menginaktivasi transkripsi (v-erbA dan mungkin v-rel) atau yang mengaktivasi

transkripsi (v-jun and v-fos).

Gambar. Varian onkogenik.

19. RB adalah supressor tumor yang mengontrol siklus sel

Hilangnya kedua alel dari RB menyebabkan retinoblastoma. Nonphosphorylated

RB dapat mencegah terjadinya proliferasi sel. Dalam siklus sel normal,

15

fosforilasi RB oleh kinase cdk-cyclin diperlukan untuk melanjutkan ke tahap S

dalam siklus sel. Antigen tumor tertentu menekan tindakan inhibitor

(penghambatan) dengan mengambil bentuk nonphosphorylated dari RB.

Beberapa supressor tumor bertindak dengan memblokir kompleks cdk-kinase

yang memfosforilasi RB.

Gambar. Retinoblastoma disebabkan oleh hilangnya kedua salinan gen RB di kromosom 13q Band 14. Dalam bentuk terwariskan, satu kromosom telah mengalami delesi pada wilayah ini, dan salinan kedua hilang oleh mutasi somatik dalam individu. Dalam bentuk “sporadis”, kedua salinan hilang oleh peristiwa somatik individu.

Gambar. Penghentian siklus sel ketika RB mengalami fosforilasi (Gambar kiri). Antigen tumor mengikat RB sehingga E2F bebas, siklus sel tetap berlangsung.

16

Hubungan antara siklus sel dan tumorigenesis diilustrasikan pada Gambar.

Beberapa regulator diidentifikasi sebagai supressor tumor yang dapat dilihat

pada peristiwa penonaktifan mutasi pada tumor. Serta yang terjadi pada RB

sendiri, mutasi ditemukan dalam protein inhibitor kecil (terutama pi6 dan

mungkin p21), dan D cyclin (s). Meskipun protein (terutama RB) berperan

dalam siklus proliferasi sel, peran yang relevan untuk tumorigenesis lebih

mungkin fungsi mereka dalam fase diam (GO). Dalam fase sel diam, RB tidak

terfosforilasi, tingkat cyclin D rendah atau tidak ada, dan pi6, p21, dan p27

memastikan aktivitas kompleks cdk-cyclin.

Aktivitas cyclin D diperlukan untuk proliferasi. Kehilangan daerah yang

menekan itu (pi6 atau p21) menyebabkan pertumbuhan tak terkendali. Kontrol

cyclin D sangat penting dalam kanker payudara. Gen cyclin D1 diperkuat dalam

20% dari kanker payudara manusia, dan protein yang mengalami over ekspresi

dalam > 50% dari karsinoma mammae manusia. Peran cyclin Dl telah

dikonfirmasi pada model tikus dengan menunjukkan bahwa peningkatan

ekspresi Dl menyebabkan kanker payudara meningkat, sedangkan delesi gen

cyclin D1 mencegah onkogen tertentu dari menyebabkan kanker payudara.

Tumor mammae dapat disebabkan defisiensi cyclin Dl tikus oleh onkogen myc

atau Wnt-1, tetapi tidak oleh ras atau onkogen neu. Kode onkogen neu untuk

reseptor faktor pertumbuhan yang mengaktifkan Ras, dan jalur Ras

menyebabkan aktivasi promotor dari gen cyclin Dl, yang menjelaskan hasilnya.

Myc dan Wnt-1 onkogen dapat menyebabkan kanker payudara dengan jalur

yang berbeda

Gambar. Hubungan antara siklus sel dan tumorigenesis.

17

20. Supresor Tumor p53 menekan pertumbuhan atau memicu apoptosis

p53 adalah supressor tumor yang hilang atau tidak aktif di lebih dari 50% pada

semua kanker manusia. Wild-type p53 diaktifkan akibat adanya kerusakan DNA.

Respon mungkin untuk dapat berupa pemblokiran perkembangan siklus sel atau

menyebabkan terjadinya apoptosis, tergantung pada situasi.

Wild type p53 diperlukan untuk menahan pertumbuhan sel. Aktivitasnya dapat

hilang dengan penghapusan kedua alel wild-type atau mutasi dominan dalam

satu alel.

Gambar. Supressor tumor p53 yang dapat menahan pertumbuhan sel.

Kerusakan DNA mengaktifkan p53. Dua jenis kejadian dapat dipicu oleh

aktivasi p53, yaitu: menahan pertumbuhan sel dan terjadinya apoptosis

(kematian sel), sebagian bergantung pada tahap mana siklus sel telah tercapai.

Pada awal siklus, p53 mengaktifkan sebuah pos pemeriksaan yang mencegah

siklus berlanjut sampai kerusakan telah berhasil diperbaiki. Jika sudah terlambat

untuk pemeriksaan, p53 memicu terjadinya apoptosis.

18

Gambar. Aktivasi p53 dapat menghasilkan dua peristiwa (penahanan siklus sel dan apoptosis).

21. p53 adalah DNA-binding protein

p53 mengikat promotor yang mengandung 10 bp sekuen pengenal, dan mungkin

(biasanya) mengaktifkan atau (lebih jarang) menonaktifkan transkripsi. p53 juga

mengikat daerah beruntai tunggal yang dihasilkan pada DNA yang rusak,

termasuk pada telomere. p53 mengaktifkan CKI p21, yang menghambat siklus

sel pada fase G1. p53 mengaktifkan protein perbaikan GADD45 yang merespon

kerusakan akibat radiasi. Jalur menuju apoptosis belum teridentifikasi. p53

biasanya ada dengan jumlah yang sedikit dan memiliki waktu paruh pendek.

19

Gambar. Domain yang berbeda bertanggung jawab untuk setiap aktivitas p53.

p53 mengaktifkan berbagai jalur independen melalui perannya sebagai faktor

transkripsi. Aktivasi penahanan siklus sel bersama-sama dengan penghambatan

ketidakstabilan genom adalah sebuah alternatif untuk apoptosis.

Gambar. p53 mengaktifkan jalur independen.

20

22. p53 dikendalikan oleh supressor tumor lain dan onkogen

Sebagian besar sel-sel kanker manusia terjadi akibat mutasi yang menginaktivasi

p53 secara langsung atau mutasi pada lokus lain yang menyebabkan hilangnya

p53. p53 diganggu oleh Mdm2, yang menargetkan untuk degradasi dan juga

secara langsung menghambat aktivitas transaktivasi. Kode lokus INK4a-ARF

untuk p16INK4a, yang mengontrol RB, dan untuk p19ARF, yang mengontrol

p53 melalui penonaktifan Mdm2. Hilangnya INK4a-ARF adalah penyebab

umum dari kanker manusia.

Gambar. Aktivitas p53 diantagonis oleh Mdm2, yang dinetralisir oleh p19.

23. p53 diaktifkan oleh modifikasi asam amino

p53 dimodifikasi oleh (kebanyakan) fosforilasi atau dengan asetilasi dalam

respon untuk perbaikan kerusakan DNA. Jalur sensor yang berbeda bertindak

melalui kinase yang memodifikasi situs target yang berbeda pada p53.

21

PERTANYAAN

1. Jelaskan tiga jenis sifat yang membedakan sel kanker dari sel normal!

Jawaban:

a. Imortalisasi memungkinkan sel untuk mengatasi batasan pada jumlah

pembelahan sel.

b. transformasi terdiri dari serangkaian perubahan-perubahan yang melepaskan

hambatan pertumbuhan pada sel immortalisasi

c. Metastasis menggambarkan tahap di mana sel kanker mendapatkan kemampuan

untuk menyerang jaringan normal, sehingga dapat menjauh dari jaringan asal

dan membentuk koloni baru di tempat lain dalam tubuh

2. Jelaskan penyebab terjadinya retinoblastoma!

Jawaban:

Retinoblastoma disebabkan oleh hilangnya kedua salinan gen RB di kromosom 13q

Band 14. Dalam bentuk terwariskan, satu kromosom telah mengalami delesi pada

wilayah ini, dan salinan kedua hilang oleh mutasi somatik dalam individu. Dalam

bentuk “sporadis”, kedua salinan hilang oleh peristiwa somatik individu.

22