presentasi siklus enterohepatik

METABOLISMEMETABOLISMEBILIRUBINBILIRUBIN

OLEH :

TITO WIGA

NINIS FAJERIYAH

SMF ANAK RSUD NGANJUK

2015

Pendahuluan• Bayi lahir harus menkonjugasi Bilirubin (merubah Bilirubin

yg larut dalam lemak menjadi Bilirubin yg mudah larut dalam air) di dalam Hati.

• Frekwensi dan jumlah konjugasi tergantung dari besarnya hemolisis dan kematangan Hati, serta jumlah tempat ikatan albumin (albumin binding site).

• Pada bayi yg normal dan sehat serta cukup bulan, Hatinya sudah matang dan menghasilkan enzim glukoronil transferase yg memadai sehingga serum Bilirubin tidak mencapai tingkat patologis.

2

3Beckingham, I J et al. BMJ 2001;322:33-36

4

Sumber Bilirubin Sumber Bilirubin

Pembentukan bilirubin pada dewasa + 250-350 mg/hari.

Terutama berasal dari:

1. Hemoglobin;

Satu gram Hb menghasilkan + 35 mg bilirubin.

2. Proses eritropoiesis yg tidak efektif.

3. Protein heme, seperti sitokrom P-450.

5

Metabolisme Bilirubin di HeparMetabolisme Bilirubin di Hepar

1. Bilirubin diambil oleh sel parenkim hepar.

2. Konjugasi bilirubin dalam retikulum endoplasma halus.

3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu.

6

1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar1. Ambilan Bilirubin oleh Hepar

• Bilirubin sukar larut dalam plasma, maka senyawa ini harus berikatan nonkovalen dengan albumin.

• Sejumlah obat-obatan bersaing dengan bilirubin utk dapat terikat pd albumin.

• Bilirubin dilepas dari albumin oleh sinusoid hepatosit oleh sistem pengangkutan yang difasilitasi.

• Ambilan bilirubin ini tergantung pada umpan-balik negatif dari ekskresi bilirubin oleh lintasan berikutnya.

7

2. Konjugasi Bilirubin 2. Konjugasi Bilirubin

• Tujuan konjugasi adalah supaya bilirubin berbentuk polar.

• Bilirubin akan dikonjugasi dengan asam glukuronat oleh enzim;

2 isoform enzim glukuronosiltransferase

• Enzim ini dapat diinduksi oleh fenobarbital.

• Intermediat bilirubin monoglukuronida menjadi dominan pada ikterus obstruktif.

8

2. Konjugasi Bilirubin 2. Konjugasi Bilirubin

• Donor glukuronat ialah: UDP-glukosa

UDP-glukosa

dehidrogenase

UDP-glukosa UDP- asam

glukuronat

2NAD+ 2NADH+2H+

9

2. Konjugasi Bilirubin 2. Konjugasi Bilirubin

UDP-glukuronosil

transferase

UDP-asam glukuronat bilirubin monoglukuronida

+ +

bilirubin UDP

UDP-glukuronosil

transferase

UDP-asam glukuronat bilirubin diglukuronida

+ +

bilirubin UDP

monoglukuronida

10

3. Sekresi Bilirubin 3. Sekresi Bilirubin

• Sekresi bilirubin diglukuronida ke dalam empedu melalui transportasi aktif.

• Sistem transpor ini juga dapat dipicu oleh obat yang menginduksi konjugasi bilirubin.

• Normalnya, bilirubin diglukuronida saja yg disekresikan ke dalam empedu.

• Bilirubin tak-terkonjugasi dapat ditemukan dalam empedu pada pasien yang telah menjalani fototerapi.

• Selanjutnya, bilirubin diglukuronida akan diekskresikan ke duodenum.

11

Bilirubin Dlm UsusBilirubin Dlm Usus

• Dalam lumen ileum terminalis, glukuronida akan dilepas oleh enzim bakteri -glukuronidase.

• Pigmen tsb selanjutnya direduksi oleh flora feses menjadi tetrapirol tak berwarna urobilinogen.

12

Siklus Urobilinogen EnterohepatikSiklus Urobilinogen Enterohepatik

• Sebagian kecil urobilinogen diabsorpsi kembali oleh sirkulasi darah untuk dibawa ke hepar.

• Dari hepar, urobilinogen disekresikan kembali ke dalam lumen usus.

• Pada pembentukan pigmen berlebihan atau penyakit hepar, urobilinogen akan diekskresikan juga ke dalam urine.

13

Urobilinogen Urobilinogen

• Sebagian besar urobilinogen tidak berwarna, tetapi akan teroksidasi menjadi urobilin yg berwarna.

• Warna feses berubah menjadi lebih gelap bila terpajan oleh udara, karena oksidasi sisa urobilinogen menjadi urobilin.

14

HiperbilirubinemiaHiperbilirubinemia

• Peninggian kadar bilirubin darah yang melampaui 1 mg/dl.

• Jika kadar mencapai lebih dari 2 mg/dl, maka bilirubin berdifusi ke dalam jaringan.

• Bilirubin dalam jaringan tsb akan berubah warna menjadi kuning, disebut ikterus (jaundice).

15

Pemeriksaan BilirubinPemeriksaan Bilirubin

• Reaksi EhrlichReaksi Ehrlich adalah metode pengukuran kuantitatif bilirubin serum yang ditemukan oleh Ehrlich.

• Uji ini berdasarkan perangkaian asam sulfanilat diazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dengan bilirubin.

• Reaksi tsb menghasilkan senyawa azo yg berwarna ungu kemerahan.

16

Penemuan Van den BergPenemuan Van den Berg

• Pada suatu pemeriksaan kadar pigmen empedu dengan metode Ehrlich, Van den Berg lupa menambahkan metanol.

• Beliau merasa heran karena timbul warna yang sama dgn metode Ehrlich dengan penambahan metanol.

• Bentuk langsung ini disebut direct bilirubin.

• Metode dengan metanol menghasilkan indirect bilirubin.

17

Perbedaan BilirubinPerbedaan Bilirubin

Bilirubin IBilirubin I Bilirubin IIBilirubin II

- indirect

- terikat albumin

- non-polar

- dibawa ke hepar

- Hiperbilirubinemia;

> retensi

> bisa masuk ke SSP

> tidak ada dlm urine

- direct

- terikat glukuronat

- polar

- disekresikan dari hepar

- Hiperbilirubinemia;

> regurgitasi

> tidak bisa ke SSP

> bisa masuk ke urine

18

1. Peninggian Bilirubin I1. Peninggian Bilirubin I

Ikterus fisiologik neonatorum;

- Terjadi karena hemolisis yg lebih cepat,

tetapi sistem hepatik masih prematur.

- Defisiensi substrat UDP-asam glukuronat.

- UDP-glukuroniltransferase belum matur.

- Terjadi Kern ikterus bila kadar bilirubin

tak-langsung ini mencapai 20-25 mg/dl.

- Terapi = - fenobarbital

- fototerapi

19

2. Peninggian Bilirubin I2. Peninggian Bilirubin I

Sindrom Crigler-Najjar tipe I;

- Kelainan autosomal-resesif.

- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase yg

berat atau enzim tidak ada sama sekali.

- Fatal menjelang usia 15 bulan.

- Kadar bilirubin serum > 20 mg/dl.

- Terapi fenobarbital tidak bermanfaat.

20

3. Peninggian Bilirubin I3. Peninggian Bilirubin I

Sindrom Crigler-Najjar tipe II;

- Defisiensi UDP-glukuronosiltransferase

yg ringan.

- Kadar bilirubin serum < 20 mg/dl.

- Empedu penderita masih mengandung

bilrubin monoglukuronida.

- Berespon terhadap terapi fenobarbital

dosis besar.

21

4. Peninggian Bilirubin I4. Peninggian Bilirubin I

Sindrom Gilbert;- Kelainan ringan pada gen pengkode UDP-

glukuronosiltransferase I.- Hemolisis terkompensasi.- Tidak berbahaya.

Hiperbilirubinemia toksik;- Toksik akibat kloroform, arsfenamin,

karbontetraklorida, asetaminofen, virus, sirosis, dan jamur amanita.

22

1. Peninggian Bilirubin II1. Peninggian Bilirubin II

Obstruksi percabangan saluran empedu;

- Penyumbatan duktus hepatikus & duktus

biliaris komunis.

- Regurgitasi bilirubin II ke vena hepatik &

saluran limfatik.

- bilirubin terlihat di dalam darah &

urine (ikterus kolurik).

- Ikterus kolestatik mencakup semua kasus

ikterus obstruktif ekstrahepatik.

23

2. Peninggian Bilirubin II2. Peninggian Bilirubin II

Ikterus idiopatik kronis (Sind. Dubin Johnson);

- Gangguan autosomal resesif ringan.

- Defek pada sekresi-hepatik bilirubin II.

- Defek juga pd sekresi estrogen-konjugat.

- Hepatosit di daerah sentrilobularis terdpt

pigmen hitam abnormal.

Sind. Rotor (gambaran histologis normal);

- penyebab tdk diketahui, mungkin defek pd

transportasi anion anorganik.

24

Bilirubin II Terikat AlbuminBilirubin II Terikat Albumin

• Hal ini terjadi akibat kadar bilirubin II yang tetap tinggi dalam plasma dapat terikat kovalen dengan albumin.

• Usia paruh bilirubin ini akan lebih lama.

• Terjadi pada sebagian pasien ikterus obstruktif yang tetap kuning setelah kadar bilirubin II kembali normal.

25

Jenis IkterusJenis Ikterus

Ikterus Bil. I

Darah

Bil. II

Darah

Urobil.

Urine

Bilirubin

Urine

Hemolitik

negatif

Hepatik

Obstruksi

negatif negatif

26

KepustakaanKepustakaan

• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 614.

• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 349 - 54.

• Zulbadar, P. Mengenal dan memahami teori & praktek (Biokimia dasar medis). Bagian Biokimia FKUA. 9 - 16.