repository.usu.ac.id › bitstream › handle › 123456789 › 64775... · bab ii tinjauan pustaka...

7

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Vitiligo

2.1.1. Sejarah dan definisi

Vitiligo telah dikenal dari zaman dahulu kala. Tulisan pertama tentang

vitiligo berasal dari periode Aushooryan (2200 sebelum masehi) dalam bahasa Iran

klasik. Pada tahun 1550 sebelum masehi Ebers Papyrus menjabarkan dua jenis

penyakit yang mempengaruhi warna kulit. Satu penyakit disertai dengan tumor,

kemungkinan adalah kusta dan satu lagi hanya mengalami perubahan warna yang

diduga vitiligo. Vitiligo berasal dari Bahasa latin vitium yang berarti cacat. Kata vitiligo

pertama kali dijumpai pada buku De-Mediccina karya dokter Roma Celsus.7

Vitiligo merupakan kelainan didapat dengan gambaran bercak

depigmentasi asimtomatik pada kulit, membran mukosa atau rambut yang melibatkan

faktor genetik dan non genetik dengan karakteristik berupa destruksi melanosit epidermis

yang dimediasi oleh proses autoimun progresif.3,6,11

2.1.2. Epidemiologi

Angka persentase prevalensi vitiligo adalah 0,l%-8% dari penduduk dunia.3

Prevalensi vitiligo terlihat konsisten di antara beberapa populasi yang berbeda,

yaitu : 0,38% pada ras Kaukasia, 0,34% pada ras Afrokaribia, 0,46% pada ras India,

dan walaupun jarang juga dijumpai pada suku Han Tiongkok berkisar 0,093%.6

Prevalensi dan insidensi vitiligo sendiri belum banyak diteliti di Indonesia. Rizal

menemukan angka insidensi vitiligo pada tahun 2001-2006 di RSUP Dr. M. Djamil

Padang yaitu 0,46%.5

Pada Poliklinik Kulit dan Kelamin RSUP H. Adam Malik Medan

kunjungan pasien vitiligo juga dijumpai meningkat dibandingkan pasien dengan keluhan

pigmentasi lainnya. Pada tahun 2012-2014 proporsi terbesar kelainan pigmentasi di

RSUP H. Adam Malik Medan adalah hipermelanosis dengan diagnosis terbanyak

melasma, namun pada tahun 2015 terjadi perubahan dimana kelainan pigmentasi

Universitas Sumatera Utara

8

terbanyak adalah hipomelanosis dengan diagnosis vitiligo.4 Vitiligo dapat muncul pada

berbagai usia, dengan usia rata-rata pada pasien kaukasia adalah 24 tahun.5 Di RSUP

Dr. M. Djamil Padang, vitiligo paling banyak dijumpai pada kelompok usia 21-30

tahun.4 Rahman et al menemukan bahwa rata-rata usia pasien vitiligo di Bangladesh

adalah 23 tahun.26

Vitiligo dapat terjadi baik pada pria maupun wanita.3,6,11,26

Perbedaan insidensi di

beberapa penelitian mungkin lebih disebabkan karena perempuan tampak lebih banyak

mencari pengobatan.3,6

Vitiligo dihubungkan dengan adanya riwayat keluarga pada lini pertama.6

Biasanya vitiligo diwariskan bukan dengan pola Mendel namun merupakan suatu

kelainan poligenik. Saudara kembar monozigot dari pasien vitiligo sekitar 23% akan

mengalami hal yang sama.6

2.1.3. Etiologi dan patogenesis

Vitiligo adalah kelainan multifaktorial, poligenik dengan patogenesis

kompleks yang belum dipahami dengan baik. Dari beberapa patogenesis penyakit, yang

paling diterima adalah faktor genetik dan non genetik saling berinteraksi untuk

mempengaruhi fungsi dan kelangsungan hidup melanosit, yang akhirnya menyebabkan

destruksi melanosit. Beberapa penulis lain mengemukakan penjelasan-penjelasan

termasuk di antaranya defek adhesi melanosit, kerusakan neurogenik, kerusakan

biokimia, autositotoksisitas dan lainnya.6,8,27

2.1.3.1 Hipotesis genetik

Studi epidemiologis menunjukan bahwa kebanyakan kasus vitiligo terjadi

secara sporadik, walaupun sekitar 15-25% pasien memiliki satu atau lebih keluarga lini

pertama yang juga terkena. Sebagian besar kasus agregasi familial menunjukan pola

non-Mendelian yang memberi kesan adanya penurunan multifaktorial dan poligenik

yang berperan penting dalam semua aspek patogenesis vitiligo.6,11


9

Peranan faktor genetik cukup penting pada vitiligo. Hal ini telah dihubungkan

sebagai bagian dari teori tentang pewarisan genetik, autoimun dan autoinflamasi. Tipe

Human leukocyte antigen (HLA) terkait vitiligo meliputi A2, DR4, DR7 dan CW6 pada

kelompok keluarga Kaukasia dengan vitiligo generalisata dan penyakit autoimun,

disamping itu ditemukan pula hubungan dengan kromosom 1,7 dan 17. Selain itu

HLA, PTPN22, NALPI dan CTLA4 jug dihubungkan dengan kerentanan proses

autoimun pada penderita vitiligo.6,28

Shaker & El-Tahlawi mengemukakan bahwa mutasi genetik padampasien

vitiligo dapat menyebabkan gangguan metabolisme homosistein. Hal ini menyebabkan

hiperhomosisteinemia yang diduga berhubungan dengan patogenesis vitiligo.21

Polimorfisme gen methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) yang terletak pada

kromosom 1p36.3 dan gen catalase (CAT) yaitu pada kromosom 11p13 dikaitkan

dengan hiperhomosisteinemia.13

2.1.3.2 Hipotesis autoimun

Vitiligo khususnya tipe generalisata secara luas dianggap sebagai penyakit

autoimun, dengan keterlibatan komponen humoral dan seluler dari sistem imun

bawaan dan adaptif.29

Hal ini didukung oleh hasil penelitian epidemiologi dan klinis.

Kemampuan untuk dapat relaps dan remisi yang biasanya dijumpai pada penyakit

autoimun, dapat membaik setelah terapi imunosupresif, adanya pola sitokin

proinflamasi tipe T helper-1 (Th-1), dijumpainya infiltrat sel T pada daerah perilesi,

dan terdapat sel T sitotoksik antimelanosit pada kulit dan sirkulasi serta antibodi

antimelanosit dalam sirkulasi merupakan karakteristik yang mendukung hipotesis ini.30-

33


10

Autoantibodi anti melanosit adalah autoantibodi yang dijumpai dengan target

antigen sistem melanogenik. Beberapa antigen target yaitu tirosinase, tyrosinase-related

protein-1, dopachrome tautomerase dan lainnya.29

Autoantibodi ini toksik

terhadap melanosit dan menghambat pembentukan melanin.29,31

Sistem kekebalan seluler juga diduga memiliki peranan pada vitiligo. Hal ini

dibuktikan dengan dijumpai infiltrat inflamasi yang terdiri dari limfosit T sitotoksik

pada tepi lesi vitiligo yang aktif. Sel-sel ini mengekspresikan pola sitokin tipe 1 yang

memiliki aktivitas sitolisis terhadap sisa melanosit yang ada, melalui jalur granzyme

/ perforin.6 Homosistein sendiri diduga dapat mengaktivasi NF-ĸB dan memproduksi

IL-6 pada sistem imunitas.21

2.1.3.3 Hipotesis biokimia

Kulit manusia berperan untuk menjadi melindungi tubuh dari lingkungan sekitar.

Kulit senantiasa terpapar berbagai zat-zat fisik, kimiawi dan biologik yang dapat

memproduksi ROS. ROS dapat mendenaturasi protein, mengubah jalur apoptosis,

merusak nukleus dan mitokondria DNA dan memediasi pelepasan sitokin

proinflamasi.34

Beberapa penelitian menunjukan bukti adanya stress oksidatif di

sepanjang epidermis pasien vitiligo yang disebabkan H2O2 dalam jumlah besar.34

Peningkatan kadar hydrogen peroxide (H2O2) pada epidermis daerah yang


11

terkena, mungkin sebagian disebabkan oleh berkurangnya kapasitas antioksidan

enzimatik pada keratinosit dan melanosit. Pertahanan antioksidan yang defektif membuat

peningkatan kerentanan melanosit baik terhadap sitotoksitas imunologik dan terhadap

sitotoksitas yang diinduksi oleh reactive oxygen species (ROS ).6,34-38

Ketidakseimbangan antara produksi ROS dan kemampuan sistem biologik

untuk dapat mendetoksifikasi zat reaktif atau untuk memperbaiki kerusakan yang

dihasilkan akan menyebabkan terjadinya stress oksidatif.34,35,37,39,40 Stres oksidatif

diperkirakan merupakan awal peristiwa patogenik dalam terjadinya destruksi melanosit.

Pada stres oksidatif, tidak adanya aktivitas antioksidan yang memadai menyebabkan

terjadinya akumulasi berlebihan dari radikal bebas, yang akan merusak zat seluler seperti

protein, karbohidrat, deoxyribonucleic acid (DNA) dan lipid.40

ROS diproduksi sebagai produk sampingan proses melanogenesis di dalam

melanosit dan dikendalikan oleh beberapa enzim antioksidan di epidermis seperti

katalase dan glutation peroksidase. Pada vitiligo terjadi produksi berlebihan

dari H2O2 yang bersifat sitotoksik terhadap melanosit melalui berbagai

mekanisme.33,37,40

Oksidasi homosistein dan abnormalitas biopterin berperan dalam

pembentukan ROS. Hal ini akan mengakibatkan destruksi melanosit yang berdampak

perubahan pigmentasi kulit.21


12

2.1.4 Gambaran klinis

Gambaran klinis utama vitiligo adalah dijumpainya makula berwarna putih susu

dengan depigmentasi yang relatif homogen dan berbatas tegas. Berdasarkan gambaran

klinis khas dan riwayat alamiah vitiligo dapat diklasiflkasikan menjadi tipe segmental

dan nonsegmental.6 Berdasarkan konsensus yang dibuat oleh Vitiligo European

Taskforce (VETF) pada saat konferensi International Pigment Cell Conference tahun

2011, vitiligo nonsegmental memiliki karakteristik berupa makula depigmentasi dengan

berbagai ukuran yang sering melibatkan kedua sisi tubuh dan cenderung simetris.41

Vitiligo universalis, vulgaris, akrofasial, campuran, fokal, dan mukosal termasuk dalam

kelompok ini. Sedangkan vitiligo segmental memiliki karakteristik berupa makula

depigmentasi dengan distribusi dermatom unilateral yang tidak melewati garis tengah

tubuh.6

Umumnya vitiligo segmental sering mengenai anak-anak dan bercak

depigmentasi menetap selama bertahun-tahun namun tetap terlokalisir. Selain itu pada

vitiligo segmental sering melibatan sistem pigmentasi folikel rambut.6,41

Perbedaan antara vitiligo segmental dan nonsegmental dapat mempengaruhi prognosis

dalam hal resistensi untuk repigmentasi kembali.6,8,41-46

2.1.5 Diagnosis banding

Beberapa penyakit yang dapat didiagnosis banding dengan vitiligo yaitu kelainan

bawaan antara lain nevus depigmentosus, tuberous sclerosis, piebaldism, Vogt-

Koyanagi’s syndrome, Wardeenburg’s syndrome dan Ziprkowski-Margolis’s syndrome

dan kelainan didapat seperti pityriasis versicolor, pityriasis alba, post-inflammatory

hypopigmentation, lichen sclerosus et atrophicus, morphea, sarcoidosis dan leprosy.6,,11


13

2.1.6 Diagnosis

Pemeriksaan klinis yaitu berdasarkan temuan berupa lesi kulit akuisita, bercak

berwarna putih berbatas tegas pada kulit dan tidak ada berhubungan dengan

inflamasi serta umumnya meluas secara sentrifugal cukup untuk menegakkan diagnosis

vitiligo.3,6,11,41

Pemeriksaan lampu Wood juga dapat membantu dalam mendiagnosis

yaitu tampak adanya aksentuasi lesi, khususnya pada pasien dengan tipe kulit

Fitzpatrick I dan II untuk melihat area yang terlibat. Pada tipe kulit yang lebih gelap,

lampu Wood dapat digunakan untuk melihat derajat depigmentasi pada masing-masing

individu.6,11

2.1.7 Histopatologi

Dalam menegakkan vitiligo jarang membutuhkan biopsi kulit.6 Gambaran hasil

pemeriksaan histopatologi secara umum menunjukan pada lapisan epidermis lesi kulit

tampak tidak memiliki. melanosit, dijumpai infiltrat limfosit perivaskular dan

perifolikular pada batas lesi awal vitiligo dan lesi aktif yang konsisten dengan adanya

proses imunitas seluler yang menghancurkan melanosit secara in situ. Beberapa laporan

menyatakan bahwa melanosit mungkin tidak hilang sepenuhnya dari epidermis yang

mengalami depigmentasi dan melanosit residual menjaga kemampuan untuk

mengembalikan fungsi.6,31

2.1.8 Sistem penilaian (skor) vitiligo

Saat ini terdapat beberapa skala penilaian yang dapat dilakukan untuk menilai

vitiligo misalnya VASI, VETFa, VIDA, dan PRI.17,18,47,49

Skor ini dilakukan menilai

luas daerah lesi, aktivitas penyakit, dan residu pigmentasi.9,47-49


14

Skor VASI diperkenalkan oleh Hamzavi et al dan merupakan metode yang telah

terstandarisasi serta sensitif untuk mengukur derajat dan persentase dari

depigmentasi dan repigmentasi. Skor VASI ini secara konseptual analog dengan skor

psoriasis area severity index (PASI) yang digunakan pada psoriasis.18

Menurut Alghamdi et al, skor VASI bersama penggunaan lampu wood dan rule

of nine merupakan metode yang paling baik dan mudah dilakukan yang tersedia untuk

menilai lesi pigmentasi dan mengukur luas serta derajat vitiligo baik secara klinis

maupun dalam penelitian dan uji klinis.17,49

VASI merupakan metode pengukuran

semi-objektif yang membutuhkan keahlian dari klinisi untuk mengevaluasi hasil. Hal ini

membutuhkan perhatian penuh dari klinisi untuk mengamati derajat pigmentasi dan luas

lesi. Dengan menggunakan skor ini hasil pengobatan vitiligo dapat dievaluasi.17

Dalam penghitungan skor VASI tubuh penderita dibagi menjadi enam bagian

yaitu tangan, anggota gerak atas (tidak termasuk tangan), badan, tungkai (tidak

termasuk kaki), kaki, leher dan kepala. Daerah lipatan ketiak dimasukkan dalam

anggota gerak atas sedangkan daerah sela paha dan bokong dimasukan dalam tungkai .

Satu hand unit, yang mencakup telapak tangan dan permukaan volar dari jari

tangan diperkirakan sebanyak 1% dan digunakan untuk menilai jumlah area yang

terlibat di setiap bagian. Derajat depigmentasi ditentukan berdasarkan gambaran lesi

yang dinilai dengan skor 0%,10%, 25%, 50%, 75%, 90%, 100%. Pa d a derajat

100% depigmentasi berarti tidak ada pigmen yang tampak, pada derajat 90%

berarti terdapat sedikit bercak pigmen yang tampak, pada derajat 75% berarti area

pigmentasi masih tampak jelas namun area depigmentasi lebih luas, pada derajat

50% berarti area yang mengalami depigmentasi dan yang mengalami

pigmentasi adalah sama banyak, pada derajat 25% berarti area pigmentasi melebihi

area depigmentasi, pada derajat 10% berarti hanya terdapat sedikit bercak

depigmentasi, dan 0% tidak terdapat bercak depigmentasi.17,49,50


15

Panduan penilaian gambaran depigemntasi/repigmentasi dapat dilihat pada

gambar 2.1. Untuk setiap bagian tubuh skor VASI ditentukan dengan menjumlahkan

area vitiligo dalam hand units dan derajat depigmentasi dalam setiap hand unit yang

diperiksa dengan skor minimal 0 sampai dengan skor maksimal 100 menggunakan

rumus berikut.17,49,50

VASI = Ʃ Hands Unit x Depigmentasi

Gambar 2.1 Derajat depigmentasi VASI. Panduan yang telah

distandarisasi untuk memperkirakan derajat pigmentasi pada

vitiligo (dikutip dari kepustakaan no.50)


16

2.1.9. Penatalaksanaan

Prinsip dasar penanganan vitiligo adalah memfasilitasi agar melanosit aktif yang

mampu bermigrasi dapat bertahan pada lesi depigmentasi untuk selanjutnya mensintesis

melanin. Berbagai strategi penatalaksanaan telah dirancang untuk mengurangi

terjadinya destruksi melanosit dan meningkatkan repopulasi melanosit.

Mekanisme kerjanya dengan cara menstimulasi penyembuhan melanosit dan

dengan mereaktivasi melanosit residual atau menstimulasi migrasi melanosit dari kulit

atau folikel rambut yang berdekatan. Repigmentasi ini sendiri dapat terjadi secara

spontan maupun oleh karena pengobatan.6

Terapi vitiligo yang tersedia saat ini antara lain berupa pengobatan secara topikal,

sistemik, terapi fisik dan pembedahan. Terapi lini pertama untuk vitiligo adalah

kortikosteroid dan inhibitor kalsineurin topikal serta penyinaran baik dengan

narrowband UVB atau sinar UVA yang dikombinasi dengan psoralen sistemik

merupakan. Adapun terapi lini kedua dari vitiligo antara lain kalsipotriol topikal,

kombinasi penyinaran UVA dengan psoralen topikal, penyinaran dengan laser excimer,

kortikosteroid sistemik dan pembedahan dengan graft atau transplantasi

melanosit.6,11,42,51-54

Beberapa penelitian mencoba melihat manfaat pemberian suplementasi vitamin

dalam penatalakasanaan vitiligo. Juhlin & Olsson melakukan penelitian dengan

menggabungkan 1 mg vitamin Bl2 dan 5 mg asam folat yang diminum dua kali sehari

ditambah edukasi untuk berjemur di sinar matahari dan mendapatkan hasil yang baik.17

Penelitian lain oleh Don et al dengan broadband UVB dengan penambahan 500

mg vitamin C, 1 mg vitamin B12 dan 5 mg asam folat yang diberikan dua kali sehari

juga tampak menjanjikan.18 Perbaikan yang diperoleh dengan penambahan vitamin B12

dan asam folat pada vitiligo ini diduga berhubungan dengan peranan keduanya dalam


17

menurunkan kadar homosistein, dimana kadar homosistein yang berlebihan dikaitkan

dengan etiopatogenesis vitiligo.17,18,55

2.2 Homosistein

Pada tahun 1932, Butz dan du Vigneaud pertama kali menjabarkan mengenai

homosistein. Homosistein adalah asam amino bersulfur yang tidak membentuk

protein.13 Metabolisme homosistein berada di persimpangan antara dua jalur metabolik,

yaitu: jalur remetilasi dan jalur transulfurasi.10-12

Jalur remetilasi terlibat dalam siklus sintesis metionin. Metionin sendiri dapat

diperoleh dari diet makanan atau dibentuk dari daur ulang homosistein. Pada jalur

remetilasi, homosistein mendapat gugus metil dari N-5-methyltetrahydrofolate atau

dari betaine untuk membentuk metionin. Reaksi dari N-5- methyltetrahydrofolate terjadi

pada semua jaringan dan sangat bergantung pada vitamin B12, sedangkan reaksi dengan

betaine yang terutama terjadi pada liver tidak bergantung pada vitamin B12. Sejumlah

metionin yang terbentuk lalu diaktivasi oleh adenosine triphosphate untuk membentuk

S-adenosylmethionine (SAM).10-12

SAM yang mengandung kelompok metil yang sangat reaktif kemudian

ditransferkan ke berbagai substrat akseptor, termasuk asam nukleat DNA dan asam

ribonukleat, protein, fosfolipid, myelin, polisakarida, choline, katekolamin dan sejumlah

besar molekul-molekul kecil. Reaksi metilasi ini akan menghasilkan S-adenosyl-l-

homocysteine (SAH) yang selanjutnya dihidrolisis dengan reaksi reversibel menjadi

homosistein yang kemudian didaur ulang menjadi metionin dan SAM atau diarahkan

ke jalur transulfur.10-12


18

Secara normal, sekitar 50% dari homosistein yang terbentuk akan diremetilasi.

Sisa homosistein akan diubah melalui jalur transulfur menjadi sistein dalam dua reaksi

yang membutuhkan vitamin B6 sebagai kofaktor. Jalur ini penting untuk sintesis

glutation. Glutation melindungi banyak komponen seluler dari kerusakan oksidatif. 10,11

Pada jalur transulfurasi, homosistein berkondensasi dengan serine untuk

membentuk sistationin melalui reaksi reversibel yang dikatalisis oleh enzim yang

mengandung pyridoxal-50-phosphate (PLP) , yaitu cystathionine synthase. Sistationin

yang terbentuk lalu dihidrolisis oleh enzim sistationase untuk membentuk sistein dan

ketobutirat. Sistein yang berlebihan lalu dioksidasi menjadi taurine atau menjadi

sulfat inorganik atau diekskresikan melalui urin. Dengan demikian selain untuk

membentuk sistein, jalur transulfurasi secara efektif mengkatabolisis homosistein

berlebihan yang tidak dibutuhkan untuk transfer gugus metil.10,11

Tiga enzim yang terlibat secara langsung dalam metabolisme homosistein ini,

yaitu: methionin synthase (MS), betaine homocysteine methyltransferase dan

cysthationine-β-synthase (CBS). Vitamin B12 adalah kofaktor MS sedangkan B6

merupakan kofaktor CBS. Methyltetrahydrofolate (methylTHF) adalah substrat dalam

reaksi yang diperantarai MS. Reaksi ini juga penting bagi pembentukan folat aktif

yang dibutuhkan untuk sintesis purin dan timidin, maka dari itu penting juga bagi sintesis

dan perbaikan.10,11


19

Kebanyakan jaringan bergantung pada gugus metil yang diturunkan dari daur

ulang homosistein yang diperantarai oleh MS. Reaksi ini secara tidak langsung

diregulasi oleh aktivitas MTHFR dimana enzim ini memediasi pembentukan

methylTHF. Enzim ini memiliki pengaruh yang besar secara tidak langsung terhadap

remetilasi homosistein.10,11

Metabolisme homosistein secara skematis dijabarkan pada

gambar 2.2.

Gambar 2. 2 Metabolisme homosistein (dikutip sesuai aslinya dari kepustakaan

nomor 9)

Nilai normal kadar homosistein adalah 5-15 µmol/L.10 Kadarnya dapat

dipengaruhi genetik, kadar vitamin dalam darah, jenis kelamin, usia, gaya hidup, obat-

obatan, penyakit-penyakit hiperproliferasi, gagal ginjal dan gagal jantung, serta diabetes

mellitus. Pengaruh faktor-faktor tersebut dalam kelainan yang berhubungan dengan

homosistein telah menjadi lahan penelitian yang sangat aktif.10,11

Semakin banyaknya jumlah variasi gen yang meregulasi enzim yang terlibat

dalam metabolisme telah diidentifikasikan baru-baru ini. Sekitar 200 penelitian

diterbitkan mengenai satu di antara enzim tersebut, yaitu suatu polimorfisme


20

yang mengakibatkan bentuk thermolabile dari MTHFR menyebabkan berkurangnya

aktivitas enzim.10,23 Hal ini mengakibatkan peningkatan kadar homosistein rata-rata

sekitar 25%.13

Seiring bertambahnya usia terjadi peningkatan kadar homosistein. Hal ini

mungkin terjadi karena faktor gaya hidup ditambah dengan adanya malabsorpsi yang

disebabkan gastritis, berkurangnya metabolisme, menurunnya fungsi ginjal dan keadaan

fisiologis lainnya.56

Kadar homosistein pada wanita lebih rendah dibandingkan pada pria.5 5 - 5 9

Perbedaan di antara jenis kelamin ini dapat dijelaskan oleh status hormonal, massa otot

yang lebih besar pada laki-laki dan perbedaan gaya hidup di antara wanita dan pria.

Setelah menopause, perbedaan ini tidak dijumpai, namun konsentrasi tetap lebih rendah

pada wanita. Wanita hamil memiliki kadar homosistein yang lebih rendah dibandingkan

wanita yang tidak hamil, diduga karena volume plasma yang lebih besar pada wanita

hamil, peningkatan tingkat metabolisme, dan filtrasi glomerulus.10

Merokok memiliki hubungan yang kuat dengan peningkatan kadar

homosistein. Efek merokok pada kadar homosistein juga semakin diperkuat oleh adanya

asupan alkohol yang tinggi, konsumsi kopi dan nutrisi yang tidak memadai.

Olahraga yang kurang, obesitas dan bahkan stres berhubungan dengan peningkatan

kadar homosistein. Maka dari itu faktor gaya hidup yang tidak seha t mungkin menjadi

penjelasan utama terjadinya peningkatan homosistein.10

Selain itu ada beberapa obat yang berinteraksi dengan metabolisme

homosistein yang menyebabkan reduksi absorbsi kofaktor atau peningkatan tingkat

katabolisme vitamin.13


21

2.3 Hubungan Kadar Homosistein dengan Skor VASI

Dikemukakan bahwa pasien vitiligo lebih cenderung rnengalami anemia

pernisiosa dan defisiensi vitamin B12. Asam folat dan vitamin B12 merupakan kofaktor

enzim homosistein metil transferase yang berfungsi dalam regenerasi metionin dari

homosistein pada siklus remetilasi. Defisiensi kedua vitamin ini dapat menyebabkan

keadaan hiperhomosisteinemia.20,60

Zaki et al membandingkan kadar homosistein serum pada 30 subjek

vitiligo dan kontrol dalam jumlahnya yang sama. Pada penelitian ini tidak ditemukan

adanya perbedaan signifikan antara kelompok vitiligo (11,35± 3,14 µmol/L) dan

kontrol (10,49 ± 1,68 µmol/L) dan tidak ada hubungan antara kadar homosistein serum

dengan durasi penyakit dan aktivitas penyakit. Namun dijumpai hubungan positif

dengan usia pasien.22

Singh et al melakukan penelitian pada 200 pasien vitiligo dan 75 kontrol.

Homosistein serum pada pria (31,0±7,8 µmol/L) lebih tinggi dibandingkan pada wanita

(22,0 ± 4,2 µmol/L) dengan kadar pada kelompok vitiligo aktif (30,2 ± 6,5µmol/L)

lebih tinggi daripada kontrol (23,1 ± 1,9µmol/L).20

Yasar et al meneliti 40 pasien vitiligo dan 40 kontrol dan tidak

menemukan perbedaan signifikan kadar homosistein. Tidak dijumpai hubungan

signifikan antara kadar homosistein dengan aktivitas penyakit dan polimorfisme gen

MTHFR.23

Sabry et al menemukan perbedaan signifikan antara kadar homosistein

kelompok vitiligo (17,77 ± 7,72 µmol/L) dan kelompok kontrol (11,81 ± 3,41

µmol/L). Kadar homosistein pada lelaki (21,84 ± 10,76 µmol/L) lebih tinggi secara

signifikan dibandingkan pada wanita (15,37±3,74 µmol/L). Studi ini


22

menemukan terdapat hubungan antara kadar homosistein dengan luas vitiligo

(r=0,559), namun tidak dijumpai hubungan antara kadar homosistein dengan usia

pasien, tipe klinis dan durasi penyakit.19

Ghalamkarpour et al menemukan terdapat perbedaan signifikan antara kadar

homosistein pasien vitiligo dengan kelompok kontrol. Pada pria (15 -22 µmol/L)

kadarnya dijumpai lebih tinggi dibandingkan pada wanita (10-16,5 µmol/L). Pada

penelitian ini tidak ditemukan adanya hubungan antara kadar homosistein dengan

skor VASI (r=o,25 ; p=0,08), luas permukaan tubuh (r=0,22; p=0,12), dan durasi

penyakit (r=0,08; p=0,56).24

Hasil yang berbeda dijumpai oleh Agarwal et al. Penelitian ini

membandingkan kadar homosistein serum pada 50 pasien vitiligo dengan 35 kontrol

sehat. Pada studi ini ditemukan perbedaan signifikan antara kadar homosistein serum

pasien vitiligo (15,39 ± 7,2 µmol/L) dan kontrol (11,88 ± 4,81µmol/L), dan

dijumpai adanya hubungan antara kadar homosistein serum dengan durasi penyakit

(r=0,416; p=0,003), skor VASI (r=0,567; p=0,000) dan tipe vitiligo. Namun penelitian

ini tidak menemukan adanya hubungan antara kadar homosistein dengan usia (r=0,020;

p=0,893).13

Hasil ini merupakan hal yang logis karena metabolism

homosistein bergantung pada asam folat dan vitamin B12, dimana keduanya rendah

pada pasien vitiligo. Kenaikan kadar homosistein dijumpai baik pada penyakit yang aktif

maupun stabil namun tidak pada pasien yang regresif, yang menunjukan kemungkinan

hubungan dengan vitiligo, setelah seluruh faktor yang mungkin memepengaruhi telah

dieksklusikan.19-21,25


23

Beberapa teori mungkin dapat menjelaskan kemungkinan pengaruh peningkatan

homosistein terhadap melanosit pada pasien vitiligo. Peningkatan kadar homosistein

menyebabkan produksi ROS yang terbentuk akibat oksidasi homosistein bersamaan

dengan abnormalitas biokimia lainnya pada vitiligo seperti metabolisme biopterin.

Hal ini mengakibatkan terjadinya stres oksidatif pada melanosit, akumulasi bahan

melanositotoksik dan inhibisi proses detoksifikasi alamiah yang akhirnya

berkontribusi dalam menghancurkan melanosit pada kulit vitiligo. Fakta bahwa

asam folat memiliki efek antioksidan pada vitiligo mendukung hipotesis ini.19-21,25

Homosistein juga dapat menghambat enzim histidase dan tirosinase kulit.

Inhibisi ini terjadi kemungkinan melalui interaksi dengan tembaga pada lokasi aktif

enzim. Oleh karena itu, merupakan suatu hal yang mungkin bahwa peningkatan

homosistein lokal dapat mengganggu melanogenesis normal dan memiliki peranan dalam

patogenesis vitiligo.12,21,23,24,60

Terdapat kemungkinan hubungan antara gen yang meregulasi metabolisme

homosistein plasma dengan kerentanan terjadinya vitiligo. Salah satu gen yang diduga

berhubungan adalah gen CAT. Mutasi pada gen ini dapat menyebabkan aktivitas katalase

yang rendah yang dapat terdeteksi pada pasien vitiligo.39 Gen lainnya yang disebut

berperan adalah gen MTHFR yaitu gen untuk enzim yang berperan dalam siklus

remetilasi homosistein untuk menjadi metionin. Adanya polimorfisme pada gen ini

menyebabkan kegagalan sintesis metionin yang mengakibatkan peningkatan kadar

homosistein dalam darah. Penelitian lebih lanjut mengenai pola mutasi gen masih perlu

dilakukan.21,23


24

Efek yang berbahaya dari hiperhomosisteinemia juga mungkin dikarenakan

akibat reaksi homosistein dengan protein membentuk disulfide. Hal ini mungkin

karena konversi homosistein menjadi tiolakton yang sangat reaktif yang dapat

bereaksi dengan protein membentuk suatu tambahan gugus nitro hydroxyl carbon

monoxide, yang mempengaruhi protein dan enzim tubuh.21

Homosistein dikatakan memperantarai destruksi melanosit melalui produksi IL-6

yang dapat meningkatkan ekspresi intercellular adhesion molecule-1 yang merangsang

melekatnya melanosit ke leukosit, menginduksi aktivasi sel- B poliklonal, meningkatkan

produksi autoantibodi.61

Selain itu homosistein dapat merangsang aktivitas NF-KB yang

diteliti dapat memodulasi ekspresi pro- appoptosis p53 pada lesi vitiligo.62

Hal ini dapat

menyebabkan kerusakan melanosit pada vitiligo.61,62


25

2.4 Kerangka Teori

HOMOSISTEIN

Hipotesis biokimia

Inhibisi

detoksifikasi

alamiah

Akumulasi bahan

melanositotoksik Stres oksidatif

Produksi ROS

↑ oksidasi

Hipotesis autoimun

Merangsang

melekatnya

melanosit ke

leukosit,

menginduksi

aktivitas sel

B poliklonal,

↑ produksi

autoantibodi

Produksi IL-6

Destruksi melanosit

↑pro apoptosis p53

Aktivasi NF-ĸB

Hipotesis genetik

Polimorfisme genetik

- Gen MTHFR kromosom 1p36.3

- Gen CAT kromosom 11p13

Usia, jenis kelamin,kadar vitamin dalam darah, gaya hidup, obat-obatan,

penyakit-penyakit hiperproliferasi, gagal ginjal, gagal jantung, diabetes mellitus.

Interaksi dengan

tembaga pada lokasi

aktif enzim tirosinase

Epidemiologi

Usia dewasa muda

Pria=wanita

Riwayat keluarga lini pertama

Gambaran klinis: makula depigmentasi berbatas

tegas

Tipe klinis: segmental, nonsegmental

VITILIGO

Mempengaruhi protein

dan enzim tirosinase

Membentuk disulfide

Bereaksi dengan

protein

Konversi menjadi

tiolakton

Inhibisi tirosinase

Gambar 2.2 Kerangka teori

Destruksi melanosit

Skor vitiligo: VASI, VETF, VETI, PRI, VIDA


26

2.5. Kerangka Konsep

Gambar 2.4. Kerangka konsep

2.6. Hipotesis Penelitian

2.6.1. Hipotesis mayor

Terdapat hubungan antara kadar homosistein serum dengan skor

Vitiligo Area Scoring Index.

2.6.2. Hipotesis minor

1. Terdapat perbedaan antara kadar homosistein serum

pasien vitiligo dengan kontrol sehat.

2. Terdapat hubungan antara kadar homosistein serum

dengan jenis kelamin pada pasien vitiligo.


dengan usia pada pasien vitiligo.


dengan riwayat keluarga pada pasien vitiligo.

Kelompok Vitiligo

Kelompok kontrol

Vitiligo Area

Scoring Index

Jenis kelamin

Usia

Riwayat

keluarga

Lama mengalami

Kadar homosistein

serum


27


dengan lama mengalami vitiligo.


repository.usu.ac.id › bitstream › handle › 123456789 › 64775... · bab ii tinjauan pustaka...

Documents