BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Penyakit darah atau penyakit lain yang dapat mengakibatkan kelainan darah, cukup

mendapat perhatian dikalangan medis diseluruh dunia, termasuk juga di Indonesia. Pada

umumnya penyakit darah dibagi dalam golongan : penyakit darah merah (sistem

eritropoetik), penyakit darah putih (sistem granulopoetik), sistim limfopoetik, sistim

retikuloendothelial, penyakit trombosit (sistem trombopoetik) dan penyakit perdarahan

(diathesa hemorrhagik yang disebabkan karena kelainan pembekuan darah, berkurangnya

jumlah trombosit dan menurunnya resistensi dinding pembuluh darah) (Erina. 2009).

Salah satu penyakit perdarahan yang sering terjadi adalah penyakit Von Willebrand

disease (VWD), yaitu suatu gangguan koagulasi herediter akibat defisiensi atatu disfungsi

dari faktor von Wiilebrand (VWF) –suatu protein plasma yang memediasi terjadinya adhesi

platelet pada bagian pembuluh darah yang terlku dan juga mengikat dan menstabilisasikan

faktor pembekuan darah VIII (fVIII) di sirkulasi. Terjadinya defek pada VWF dapat

mengakibatkan perdarahan akibat ganggunan adhesi platele ataudengan mengurangi

konsentrasi dari faktor VIII (Erina. 2009).

Prevalensi dari VWD sangat bervariasi, yaitu antara 0,0023 hingga 0,01 persen. Bila

diagnosis dari VWD dilihat dari berbagai pendekatan berbeda, seperti gejala perdarahan,

kadar VWF yang rendah, dan adanya riwayat penyakit pada keluarga, maka prevalensi VWD

meningkat, masing-masing 0,6 persen, 0,8 persen, dan 1,3 persen. Perbedaan ini

mengindikasikan perlunya suatu informasi yang lebih baik mengenai hubungan antara kadar

VWF dengan terjadinya perdarahan (Erina. 2009).

Penyakit ini tidak sesering hemofilia A (defisiensi faktor VIII) tetapi lebih sering

daripada hemofilia B (defisiensi faktor IX). Penyakit von Willebrand terjadi pada kedua jenis

kelamin dan diwariskan sebagai trait autosom dominan. Beberapa keluarga dengan penyakit

berat telah dideskripsikan di mana pewarisnya adalah autosom resesif. Penyakit itu

disebabkan oleh kurangnya produksi protein von Willbrand atau, pada beberapa keluarga,

oleh karena sintesa protein yang disfungsi. Protein von Willebrand mengandung komponen

adhesif-trombosit (faktor von Willebrand) dan juga protein ini berfungsi untuk membawa

faktor VIII dalam plasma (Behrman. 2000).

1 | P a g e

Ada paling sedikit tiga varian utama penyakit von Willebrand, didasarkan atas

penelitian genetik dan laboratorium. Tipe I dan II adalah autosom dominan dan tipe III adalah

autosom resesif. Tipe I (penyakit von Willebrand klasik) dan III menunjukkan penurunan

aktivitas faktor VIII, penurunan protein von Willebrand dan fungsinya, dan biasanya struktur

multimer protein von Willebrand normal pada jelli elektroforesis. Tipe II dapat mengalami

penurunan aktivitas faktor VIII atau normal, protein von Willebrand, dan hilangnya multimer

ukuran besar dan sedang pada elektroforesis (Behrman. 2000).

2 | P a g e

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Faktor von Willebrand

Hemostasis adalah rangkaian untuk menghentikan perdarahan dari pembuluh darah

yang luka. Proses hemostasis ditandai dengan vasokonstriksi pada daerah yang luka.

Kemudian proses terbentuknya sumbat trombosit dan proses koagulasi darah. Peran

pembuluh darah pada hemostasis terutama pada endotel adalah bisa mensintesis berbagai

macam substansi seperti faktor von Willebrand (vWF), tissue plasminogen activator (t-PA),

plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), prostacyclin (PGI2), thrombomodulin (PC

activation), glycosaminogen (heparan sulfat, dermatan sulfat) (Kumar. 2007).

Peran trombosit adalah membentuk sumbat trombosit. Sumbat ini dimulai dengan

penempelan trombosit ke jaringan subendotel. Yang menjembatani penempelan

trombositsubendotel ini adalah faktor von Willebrand, yang terdapat pada endotel dan

trombosit. Apabila sel endotel terkelupas oleh trauma, vWF subendotel akan terpajan dan

mengikat trombosit melalui reseptor glikoprotein Ib dan IIb/Iia (Kumar. 2007).

Faktor von Willebrand merupakan glikoprotein multimer yang bersirkulasi dalam

plasma darah dengan konsentrasi sekitar 10 mg/mL. Faktor von Willebrand dilepaskan dari

granul penyimpanannya dalam trombosit dan sel-sel endotel, sebagai respon dari sejumlah

stimulus. Faktor von Willebrand memiliki dua peran dalam hemostasis. Pertama, faktor ini

memediasi adhesi trombosit ke tempat jejas vaskular. Faktor von Willebrand melalui reseptor

spesifiknya terhadap glikoprotein Ib, melekat pada permukaan trombosit, dan berperan

sebagai jembatan perekat antara trombosit dan subendotel yang terluka di tempat jejas

vaskular. Kedua, faktor ini mengikat dan menstabilkan faktor VIII. Faktor VIII/vWF yang

disintesis secara terpisah, bergabung dan beredar dalam plasma sebagai suatu kesatuan yang

berfungsi mendorong pembekuan serta interaksi trombosit-dinding pembuluh darah untuk

hemostasis (Kumar. 2007).

3 | P a g e

Struktur dan fungsi faktor von Willebrand

Sumber : Kumar, 2007

2.2 Sejarah penyakit von Willebrand (hemofilia vaskuler)

Pada tahun 1926, seorang ahli hematology berkebangsaan Finlandia bernama Erik A.

von Willebrand menerangkan pertama kali mengenai kasus kelainan perdarahan yang

kemudian diabadikan dengan namanya. Pada awalnya penyakit ini dijabarkan dengan sebutan

Alandic Hemorgagic Disease, (Pulau Aland adalah sebuah pulau di bagian negara Finlandia,

tempat von Willebrand mendalami ilmu mengenai penyakit perdarahan familial yang

memiliki nilai trombosit normal). Saat itu, dilaporkan sebuah kasus pada seorang anak

perempuan berumur 13 tahun dengan keluhan perdarahan mukosa multipel secara episodik.

Empat dari sebelas saudaranya mengalami hal yang serupa. Dengan diketahui adanya

keterlibatan tingkat autosom, maka penyakit ini oleh von Willebrand dinamakan

Pseudohemofilia Herediter (Erine. 2009).

Penyakit Von Willebrand adalah gangguan koagulasi herediter yang paling sering

terjadi. Dikenal berbagai subtipe, tetapi yang paling sering adalah tipe I. Kecuali tipe II dan

III yang autosomal resesif, semua tipe diturunkan secara dominan autosomal, sama-sama

terjadi pada laki-laki dan perempuan. Seperti pada hemophilia, kasus-kasus terjadi tanpa

riwayat keluarga, dan gangguan tersebut diyakini terjadi akibat mutasi genetik. Bergantung

pada subtipe dan beratnya penyakit, spektrum perdarahan dapat jarang terjadi, perdarahan

mukokutaneus (kulit dan membran mukosa) ringan sampai sedang; perdarahan akibat trauma

atau pembedahan; atau perdarahan yang mengancam jiwa. Sering terjadi perdarahan saluran

4 | P a g e

cerna, epistaksis, dan menoragia. Sebagian besar pasien asimtomatik. Pada penyakit Von

Willebrand, terdapat penurunan aktivitas faktor VIIIVWF dan factor VIIIAHG (Handin, 2001).

Faktor Von Willebrand disintesis di dalam sel-sel endotel dan megakariosit serta disimpan di

dalam organel penyimpanan. Factor Von Willebrand mempermudah adhesi trombosit pada

komponen-komponen di dalam subendotel di bawah keadaan aliran tinggi dan bertekanan,

serta faktor ini merupakan karier intravaskular untuk faktor VIII di tempat perdarahan aktif

(Bauer et al, 1994; Handin 2001). Pada penyakit Von Willebrand, defisiensi atau kelainan

pada faktor Von Willebrand (Price. 2006).

Penyakit Von Willebrand terjadi pada jenis kedua kelamin yang diwariskan sebagai

trait autosom dominant dan resesif. Penyakit ini disebabkan oleh kurangnya produksi protein

von willebrand atau akibat disfungsi proteinnya. Protein von willebrand mengandung

komponen adesif trombosit berfungsi membawa faktor VIII dalam plasma (Erine. 2009).

Sumber : Federici. 2011

5 | P a g e

2.3 Definisi Penyakit von Willebrand

Penyakit von Willebrand (PVW) adalah kelainan pendarahan herediter dikarenakan

oleh defisiensi atau disfungsi faktor von Willerbrand (FVW) (Department of Health and

Human Service. 2007). FVW adalah suatu glikoprotein multimer heterogen dalam plasma

dengan dua fungsi utama (Sudoyo. 2009).

1. Memudahkan adhesi trombosit pada kondisi stress berat dengan menghubungkan

reseptor membran trombosit ke subendotel pembuluh darah

2. Bekerja sebagai pembawa plasma bagi faktor VIII, suatu protein koagulasi darah

yang penting.

Umumnya faktor von Willebrand membantu trombosit melekat pada dinding

pembuluh darah yang normal.

2.4 Etiologi

Kelainan perdarahan kronis yang ditandai dengan agregasi tronbosit maupun

pembentukan bekuan tidak terjadi secara memadai. Kelainan adhesi trombosit mungkin

karena kelainan reseptor trombosir intrinsik atau kelainan/defisiensi molekul pelekat seperti

FVW (Sudoyo. 2009).

2.5 Klasifikasi dan Patofisiologi

PVW disebabkan oleh kelainan kuantitatif dan/atau kualitatif FVW ,suatu protein

factor pembekuan yang diperlukan untuk interaksi antara trombosit–dinding pembuluh darah

dan untuk pembawa factor VIII.Pada kasus juga terdapat defisiensi factor VIII.kelainan yang

nyata pada FVW bertanggung jawab terhadap 3 tipe utama PVW (Sudoyo. 2009).

Kelainan Kuantitatif FVW

Tipe 1 dan 3 ditandai dengan kelainan kuantitatif FVW. Identifikasi kelainan gen

adalah sulit pada tipe 1 dam 3 PVW .Tipe 1 merupakan kelainan yang ringan dan menjadi

kasus terbanyak .Pada PVW tipe 1 ,40% anngota keluarga kelompok ini membawa allele

PVW namun dengan kadar FVW normal.Tipe 3 adalah bentuk yang terberat .Bentuk ini

jarang terjadi (Sudoyo. 2009).

6 | P a g e

Kelainan Kualitatif FVW

Tipe 2 , yang terdiri dari subtype 2A,2B,2M dan 2N, meliputi pasien dengan kelainan

yang ringan sampai sedang ,ditandai dengan gejala-gejala yang sifatnya sedang.Tipe 2A

ditandai dengan penurunan fungsi FVW yang terkait trombosit dan termasuk subtype II A

dan II C .Tipe 2B ,ditetapkan dengan meningkatnya afinitas FVW terhadap GP 1b

trombosit .Tipe 2N ,ditandai oleh kelainan ikatan FVW pada factor VIII

Sumber : Sudoyo.2009

7 | P a g e

Patofisiologi

Interaksi faktor VIII dan faktor von willebrand serta vWF dan trombosit penting

untuk memahami kompleksitas penyakit von willebrand dan melibatkan aktivitas

prokoagulan (VIII:C), aktivitas antigenic (vWF:Ag), dan aktivitas faktor von willebrand

(vWF: activity, yang dulu disebut “VIII:vWF”). Fungsi ketiga ini penting dalam interaksi

antara endotel vascular dan trombosit serta mencegah perdarahan kapiler yang berlebihan

dengan meningkatkan pembentukan sumbatan trombosit. Nama “faktor von willebrand” telah

diterapkan untuk sifat-sifat protein dengan hasil kompleks ini. Pada hemophilia klasik,

aktivitas prokoagulan faktor VIII rendah, tetapi faktor von willebrand dan faktor antigenic

reaksi silang (vWF:Ag) aktif normal. Pada penyakit von willebrand, ketiga aspek abnormal

dan perbedaan derajat ketidakabnormalan ini menyebabkan munculnya berbagai jenis

sindrom penyakit von willebrand. Dahulu gambaran klinis dan laboratorium yang bervariasi

menyebabkan kesimpang-siuran. Akhir-akhir ini diterapkan klasifikasi yang lebih praktis

(Sacher. 2004).

2.6 Gambaran Klinik

Gejala paling sering terjadi meliputi : perdarahan gusi, hematuri, epistaksis,

perdarahan saluran kemih, darah dalam feses, mudah memar, menoragi (Sudoyo. 2009).

Pasien PVW simtomatik, seperti pada gangguan fungsi trombosit lainnya, biasanya

tampil dengan perdarahan mukokutan, terutama epistaksis, mudah memar, menoragi, dan

perdarahan gusi dan gastrointestinal (Sudoyo. 2009).

Pasien dengan kadar faktor VIII yang sangat rendah bahkan dapat menuunjukan

hemartrosis dan perdarahan jaringan dalam tubuh. Seringkali gambaran kelainan itu tidak

nyata sampai terdapat faktor pemberat seperti trauma atau pembedahan. PVW dapat

diturunkan sebagai satu sifat (trait) dominan atau resesif autosomal. Seringkali terdapat

riwayat yang jelas dalam keluarga dengan perdarahan abnormal dan berat, namun daya

tembus (penetrance) dan ekspresi gen yang mengalami mutasi sangat bervariasi. Meskipun

orangtua dengan autosom dominan memindahkan gen abnormal hanya 50% ke anak-

anaknya, penyakit dengan gejala yang nyata hanya pada 30-40% keturunannya (Sudoyo.

2009).

Pasien dengan gen resesif tunggal khas asimtomatik tetapi dapat menunjukkan kadar

aktivitas antigen FVW abnormal. Keturunan dengan heterozigot ganda, yang diturunkan dari

orangtua yang keduanya membawa gen cacat (defective), menghasilkan penyakit berat (tipe 3

PVW) (Sudoyo. 2009).

8 | P a g e

Meskipun jarang, PVW yang didapat, terlihat pada pasien dengan keadaan tertentu

(states) penyakit liimfoproliferatif atau imunologi akibat auto-antibodi terhadap FVW

(Sudoyo. 2009).

Manifestasi klinis meliputi pendarahan hidung, gusi, menoragia, pendarahan luka

merembes lama, dan pendarahan yang meningkat setelah trauma atau bedah. Hemartrosis

spontan sangat jarang. (Behrman: 2000)

Gejalanya berupa pendarahan gusi, epistaksis, pendarahan dari uterus, tractus

gastrointestinalis atau tractus urinarius. Pendarahan ini umumnya terjadi pada masa anak dan

cenderung berkurang dengan bertambahnya umur. (Hasan, 2007)

2.7 Diagnosis

Pemeriksaan diagnostik untuk penyakit Von Willebrand meliputi asai untuk faktor

Von Willebrand, menunjukkan kadar yang subnormal. Waktu perdarahan yang memanjang

dalam keadaan adanya defisiensi factor VII dan kelainan agregasi trombosit jika diberikan

ristosetin (suatu antibiotik yang menyebabkan agregasi trombosit) bersifat diagnostik untuk

penyakit Von Willebrand (Price. 2006)

Diagnosis pada PVW memerlukan :

Kecurigaan terhadap gambaran klinis tingkat tinggi dan

Kecakapan pemanfaatan laboratorium

(Sudoyo. 2009)

Bila pasien dalam keadaan kritis, sulit menetapkan diagnosis ang tepat. Bila PVW

dianggap merupakan faktor penunjang pada perdarahan pasien, lebih dahulu harus diobati

secara empiris dan penelusuran laboratoris yang rumit ditunda sampai pasien secara klinis

stabil dan tidak mendapat produk darah dan obat selama beberapa minggu (Sudoyo. 2009).

Temuan Laboratorium.

Waktu perdarahan memanjang pada semua sindrom von Willebrand. Hitung trombosit

dan waktu protrombin normal. PTT mungkin normal tetapi biasanya memanjang ringan

sampai sedang. Penderita tipe I (penyakit von Willbrand klasik) mempunyai kadar plasma

protein von Willebrand menurun, aktivitas faktor von Willebrand menurun, dan aktivitas

faktor VIII menurun. Trombosit pada penderita penyakit von Willebrand mempunyai

kemampuan adhesi menurun dan tidak beragregasi bila antibiotika ristosetin ditambahkan

9 | P a g e

pada plasma kaya-trombosit (karena faktor von Willebrand biasanya tidak ada), tidak seperti

trombosit orang normal. Kadang-kadang penderita mungkin menunjukkan reaktivitas

terhadap ristosetin yang meningkat (tipe II B) (Sudoyo. 2009).

Pada sebagian besar pasien penyakit von willebrand, kadar aktivitas antigenic dan

prokoagulan sama-sama rendah.sebagian kecil pasien memperlihatkan jumlah protein yang

normal dengan aktivitas imunologik yang menyimpang. Tampaknya terdapat beberapa

mekanisme fundamental yang terlibat. Sebagian besar pasien memperlihatkan sintesis

keseluruhan kompleks faktor VIII yang normal, sedangkan yang lain mengalami gangguan

kualitatif sintesis. Tidaklah mengejutkan, pengamatan laboratorium lebih bervariasi diantara

pasien dengan varian kualitatif atau structural dari pada pasien dengan defisiensi kuantitatif.

(Sacher. 2004).

Waktu pendarahan memanjang pada semua sindrom von Willebrand. Hitung

trombosit dan waktu protrombin normal. PTT mungkin normal tetapi biasanya memanjang

ringan sampai sedang. Penderita Tipe I (penyakit von willebrand klasik) mempunyai kadar

plasma protein von willebrand menurun, aktivitas factor von willebrand menurun, dan

aktivitas factor VIII menurun. Trombosit pada penderita penyakit von Willebrand

mempunyai kemampuan adhesi menurun dan tidak beragregasi bila antibiotika ristosetin

ditambahkan pada plasma kaya-trombosit (karena factor von willebrand biasanya tidak ada),

tidak seperti trombosit orang normal. Kadang-kadang penderita mungkin menunujukkan

reaktivitas terhadap ristosetin yang meningkat (tipe II B) (Behrman. 2000).

Pemeriksaan laboratorium biasanya memberikan hasil seperti hemophilia, tetapi

dengan masa pendarahan memanjang, adesi trombosit merendah dan retraksi bekuan yang

normal (Hasan, 2007).

Hasil laboratorium :

1. Masa perdarahan mungkin memanjang

2. Kadar faktor VIII seringkali rendah dan APTT mungkin memanjang

3. Kadar VWF biasanya rendah

4. Agregasi trombosit dengan ristocetin terganggu (sensitivitas abnormal terhadap

ristocetin ditemukan pada penyakit tipe 2B). Agregasi dengan zat lain (adenosine

difosfat (ADP), kolagen, thrombin, atau adrenalin) biasanya normal.

5. Hitung trombosit normal kecuali untuk penyakit tipe 2B (pada tipe 2B rendah)

6. Analisis multimer berguna untuk mendiagnosis subtype-subtipe yang berbeda

(Hoffbrand. 2012)

10 | P a g e

Evaluasi Penapisan

Untuk PVW harus mencakup pemeriksaan BT ,hitung trombosit, PT dan APTT.

PVW ringan tipe 1 biasanya hasil pemeriksaan normal. Bila penyakit lebih berat

BT memanjang antara 15-30 menit sedangkan hitung trimbosit normal.

Pasien dengan defisiensi berat FVW atau kelainan faktor VIII mengikat FVW

berakibat pemanjangan APTT, sekunder akibat menurunnya kadar faktor VIII

dalam plasma

Untuk menetapkan diagnosis diperlukan pemeriksaan khusus kadar FVW dan

fungsinya.

(Sudoyo. 2009).

Sumber : Sudoyo. 2009

Penyakit tipe 1 adalah varian paling banyak mencapai 80% .Beratnya gambaran

klinis tipe ini sangat bervariasi,berhubungan dengan penurunan kadar FVW dalam plasma

dan factor VIII.Pada pasien bergejala ,aktivitas Ag:FVW dan FVW menurun dibawah 50%

nilai normal.Pasien dengan golongan darah O Pada umumnya menunjukan nilai FVW

normal rendah dan tidak boleh langsung didiagnosis oleh PVW tipe ringan .Oleh karena

FVW merupakan protein pembawa FVIII akan secara bermakna menurun pada pasien dengan

penyakit tipe 1 yang berat.,dengan pemnajangan APTT.Analisis multimer FVW menunjukan

pola normal (Sudoyo. 2009).

PVW tipe 2 – tipe ini ditandai oleh kelainan kualitatatif FVW plasma. Hal ini dapat

berakibat penurunan FVW yang lebih besar (PVW tipe 2A dan 2B) atau perubahan-

perubahan bergam pada ikatan Ag:FVW dan factor VIII (Tipe 2M 2N PVW). Menghilangnya

11 | P a g e

multimer lebih besar menyebabkan penurunan yang tidak Proporsional pada aktivitas FVW

(Ristocetin cofactor actifity) bila dibandingkan dengan Ag:FVW (Sudoyo. 2009).

Aktifitas factor VIII jarang jarang menurun pada PVW tipe 2A, B, dan M tetapi

paling berat pada penderita PVW tipe 2N (Sudoyo. 2009).

Pasien PVW tipe 2 tidak mempunyai FVW multimer dengan BM tinggi atau sedang

(intermediate) dalam plasma. kelompok heterogen ini ditandai oleh paling tidak 2 defek yang

nyata : produksi FVW (yang suseptibel terhadap proteolisis) dan detruksi yang meningkat

menjelang skresi selular.Beberapa pasien masih sangggup mengeluarkan multimer yang lebih

besar dalam sirkulasi bila dirangsang dengan DDAPV, yang lain menunjukan sedikit atau

tanpa respons.Pasien tipe 2A mempunyai tendensi perdarahan yang sedang (Sudoyo. 2009).

PVW tipe 2 menunjukan FVW abnormal dengan afinitas meningkat terhadap reseptor

GPIb/IX trombosit.Pemberian (Loading) multimer besar pada FVW pada trombosit

menyebabkan penurunan kadar yang nyata kadar FVW multimer dengan BM tinggi atau

sedang(intermediate) dalam plasma, Menyerupai PVW tipe 2A. Pada saat yang sama oleh

karena melimpahnya FVW pada permukaan trombosit, Penelitian aktivitas FVW (yaitu

ristocetin-in-duced platelet aggregation,RIPA)akan menunjukan tendensi peningkatan

agregasi trombosit (Sudoyo. 2009).

Secara klinis, melimpahnya FVW pada permukaan trombosit dapat mendorong

agregasi trombosit dalam sirkulasi, Pembuangan trombosit, dan trombositopenia. Kehamilan,

Inflamasi, atau pemberian DDAPV, melalui peningkatan pengeluaran FVW, dapat

memperburk trombositopenia. Bukanya cenderung mengalami agregasi trombosit, pasien-

pasien ini sebaliknya memiliki tendensi rendah bukan kelainan/penyakit trombotik (Sudoyo.

2009).

PVW Tipe-Trombosit perlu perhatian khusus sebab tampil dengan banyak sifat

serupa PVW Tipe 2B. Namun, peningkatan ikatan multimer FVW tipe trombosit disebabkan

oleh kerusakan pada reseptor GP1b, bukan FVW pasien. Hal ini merupakan perbedaan

penting menyangkut terapi. Pasien PVW tipe Trombosit memerlukan transfuse trombosit

sama perlunya dengan pemberian FVW untuk memperbaiki kelainan perdarahanya (Sudoyo.

2009).

PVW Tipe 2M- ditandai dengan pola normal multimer FVW dalam plasma

penurunan yang tidak seimbang pada aktifitas FVW bila dibandingkan dengan vWF:Ag.Hal

ini menghasilkan produksi FVW abnormal dengan penurunan aktifitas terhadap reseptor

GP1b/X trombosit (Sudoyo. 2009).

12 | P a g e

Banyak pasien dengan kelainan tersebut akan memperoleh respon dari DDAVP,

sedangkan yang lain memerlukan penambahan FVW (Sudoyo. 2009).

PVW tipe-2N menunjukan kerusakan ikatan faktor VIII terhadap FVW. Pengukuran

dan aktivitas FVW keduanya normal, seperti jug analisis pola multimer FVW. Derajat

aktivitas faktor VIII menurun, sama seperti pada pasien hemofilia yang ringan. Penyakit tipe

2N harus dipikirkan dalam diagnosis banding bila seseorang pasien perempuasn datang

dengan derajat FVIII atau bila anggota keluarga pasien yang perempuan terjangkit (Sudoyo.

2009).

Penyakit tipe 3-FVW tipe 3 disertai dengan tidak ditemukannya Ag:FVW dalam

sirkulasi dan derajat VIII:C sangat rendah (3-10% normal). Pasien yang seperti ini

menunjukkan pendarahan hebat dan hemartrosis dan hematoma muskulus serupa pada pasien

hemofilia A dan B. Namun, tidak seperti hemofilia klasik, BT sangat memanjang. Penurunan

penyakit tipe 3 masih tidak jelas. Pasien demikian merupakan heterozigot ganda atau

homozigot untuk satu gen abnormal. Pasien biasanya normal, yang menunjukkan suatu pola

resesif autosomal (Sudoyo. 2009).

2.8 PVW yang Didapat

Autoantibodi terhadap inhibitor protein FVW

FVW yang didapat, berbeda dari FVW kongenital, jarang terjadi, tampil awalnya

lambat, dan tanpa riwayat pendarahan dalam keluarga. FVW yang didapat berkaitan dengan

sejumlah penyakit kronis termasuk kelainan berikut :

Autoimun

Gamopati monoklonal

Limfoproliferatif

Keganasan endemik

Hipotiroidisme

Tumor wilm

Mieloproliferatif

Sebab pemakaian obat, termasuk siprofloksasin

(Sudoyo. 2009).

13 | P a g e

Pasien dengan auto-antibodi FVW biasanya menunjukkan perdarahan mukosa dan

mudah memar. Gambaran laboratorium dapat menyerupai FVW dengan pemanjangan BT,

penurunan aktivitas FVIII:C, AG:FVW dan FVW, meskipun kadarnya dapat berbeda

(Sudoyo. 2009).

2.9 Penatalaksanaan

Pengelolaan segera

Fungsi trombosit yang abnormal sering yang pertama tampak sebagai komplikasi

penyakit akut atau pembedahan. Pada keadaan demikian, diagnosis yang tepat dapat ditunda,

namun tindakan harus disesuaikan dengan sebanyak mungkin faktor yang potensial (Sudoyo.

2009).

Daftar ini termasuk:

Menghentikan obat yang menghambat fungsi trombosit

Secara empiris memberikan FVW

Transfusi trombosit yang normal, tergantung beratnya pendarahan.

(Sudoyo. 2009).

Pengelolaan jangka panjang

Kelainan fungsi trombosit harus didasari diagnosis yang tepat. Pasien dengan kelainan

kongenital harus dinasihati untuk menghindari obat yang memperberat kelainan fungsi dan

menyebabkan pendarahan (Sudoyo. 2009).

Aspirin dan analgesik non steroid adalah offender primer, pasien-pasien PVW

dan trombasteni menunjukan pemanjangan bermakana BT dengan pemberian

aspirin dan merupakan risiko lebih besar terhadap pendarahan klinis.

Pasien demikian juga harus benar-benar diajari tentang sifat kelainan mereka

Harus membawa serta identifikasi atau memakai gelang peringatan (warning)

(Sudoyo. 2009).

Protokol ini dapat bermanfaat sebagai petunjuk untuk transfusi yang memadai pada

keadaan darurat (Sudoyo. 2009).

14 | P a g e

DDVAP (Desopresin)

DDAVP adalah analog sintetik hormon antidiuretik, vasopresin. Pemberian secara

intravena merangsang pengeluaran FVW dari endotel agar FVW dan faktor VIII:C cepat

meningkat dalam plasma. Hal ini merangsang fungsi trombosit, dan pada beberapa tipe PVW

memendekkan BT. Akibatnya terhadap kadar faktor VIII diapakai untuk menangani pasien

dengan hemofilia A ringan yang mengalami pembedahan minor. Kelainan fungsi trombosit

akibat pemberian obat, uremia dan penyakit hati. Juga dapat membaik, mungkin dalam

pengeluaran dalam jumlah sangat besar multimer FVW. Pada pasien uremia, terapi

eritropoetin belum dilaporkan menurunkan secara bermakna tendensi pendarahan, sehingga

menyebabkan DDVAP kurang populer (Sudoyo. 2009).

Keberhasilan menangani pasien PVW bergantung pada tipe penyakitnya. Pasien

dengan tipe 1 PVW yang lebih ringan menunjukkan respon yang sangat baik, dengan

pemendekan BT dan peningkatan kadar FVW dan faktor VIII:C banyak pasien dengan PVW

tipe 2A atau tipe 2M juga mempunyai respon yang baik terhadap DDVAP. Meskipun BT

tidak menjadi normal dan efeknya relatif singkat (Sudoyo. 2009).

Pasien PVW tipe 2N biasanya tidak respons, meskipun uji terapi menunjukkan pasien

tertentu dapat ditangani pembedahan minor atau suatu pendarahan dengan DDAVP saja

(Sudoyo. 2009).

Pasien PVW tipe 3 tidak akan respon terhadap pemberian obat, sebab pasien ini tidak

ada persediaan FVW di endotel. Baik FVW maupun faktor VIII harus disiapkan untuk

memperbaiki kelainan pada kedua pasien tipe 2N dan tipe 3 (Sudoyo. 2009).

Pemberian DDAVP dikontraindikasikan pada pasien PVW tipe 2B dan tipe-

trombosit. Pada kedua kelainan, stimulasi pengeluaran FVW dapat menyebabkan

peningkatan agregasi trombosit dan memperburuk keadaan trombositopenia pasien. Pada

pasien tipe 2B, kelainan trombosit dan trombositopenia berhubungan dengan produksi

multimer FVW yang abnormal. Oleh karena itu, penanganan yang efektif untuk pasien

demikian dengan penambahan FVW dan transfusi trombosit (Sudoyo. 2009).

Formulasi DDVAP berbentuk sediaan baik intravena maupun intranasal. DDVAP

diberikan intravena dengan dosis 0,3 mg/Kg; harus diencerkan dalam 30-50 mL salin dan

diberikan dalam 10-20 menit untuk meminimalkan efek samping, terutama takikardi dan

hipotensi. Seperti preparat pendahulunya, DDVAP akan menyebabkan nyeri kepala, pusing

15 | P a g e

(lightheadedness), nausea, dan muka kemerahan (facial flushing) pada pasien, terutama bila

diberikan secara cepat. Obat tersebut juga mempunyai efek antidiuretik ringan yang dapat

mengarah intoksikasi bila pasien mendapat terapi multiple dan cairan parenteral jumlah besar.

Nasal spray yang sangat pekat dapat diberikan sendiri pada perempuan PVW tipe 1 untuk

terapi menoragi. Obat tersebut dapat efektif untuk mengontrol perdarahan yang berkaitan

dengan ekstraksi gigi atau pembedahan minor pada pasien PVW dan hemofili A ringan.

Dosis 300-µg intranasal DDAVP (stimate nasal spray), diberikan dengan aplikasi 100 µL

dari larutan 1,5 mg/mL ke lubang hidung, akan meningkatkan kadar FVW, pada umumnya, 2

sampai 3 kali lipat (Sudoyo. 2009).

Terapi DDVAP paling efektif untuk pendarahan ringan selama pembedahan minor.

Kerugiannya, efeknya berlangsung singkat. Perbakan BT dan kadar FVW terbatas sampai 12-

24 jam. Disamping itu respon terhadap dosis ulangan dapat berbeda karena timbulnya

takifilaksis. Kebanyakan pasien memberikan respon terhadap 2 atau 3 dosis dalam interval

24-jam, tetapi beberapa kasus membutuhkan 48-72 jam di antara dosis untuk perbaikan. Pada

situasi demikian, kontrol terhadap tendensi perdarahan pasien sangatlah penting, misalnya

setelah pembedahan, DDAVP bila diberikan sendiri tidak adekuat, sehingga dianjurkan

pemberian tambahan FVW (Sudoyo. 2009).

DDAVP digunakan dalam pengobatan penyakit von Willebrand tipe I dan IIA. Pada

sebagian besar kasus, DDAVP dapat digunakan untuk mengontrol perdarahan ringan, secara

profilaktik digunakan sebelum prosedur pembedahan. Sekarang tersedia dalam bentuk

semprot hidung, DDAVP berperan dalam pelepasan faktor von Willebrand dari tempat

penyimpanan cadangan. Untuk penggantian faktor von Willebrand digunakan generasi yang

lebih baru yaitu faktor VIIIs yang diinaktifkan-virus, yang diketahui mengandung faktor von

Willebrand. Pasien-pasien yang dijadwalkan untuk menjalani prosedur pembedahan harus

dievaluasi dan dipersiapkan oleh ahli hematologi selama dan setelah menjalani prosedur

pembedahan (Price. 2006).

Faktor Von Willebrand

Penggantian FVW-dapat diperoleh dengan: tranfusi plasma segar atau konsentrat

plasma mengandung kompleks FVW-VIII (Sudoyo. 2009).

Kriopresipitat adalah konsentrat yang mudah didapat dan efektif. Seperti terapi

dengan DDVAP, kriopresipitat dapat segera memperpendek BT, yang yang berkaitan dengan

16 | P a g e

infus multimer FVW besar. Namun, perbaikan BT dapat berlangsung relatif singkat. Kadar

kriopresipitat dan multimer Ag:FVW cepat rusak dalam 6-12 jam setelah diberikan melalui

infus. Pada waktu yang sama, kadar faktor VIII:C meningkat selama 24 jam berikutnya,

diluar proporsi jumlah yang diberikan. Kenaikan kadar faktor VIII tampaknya untuk

memberikan efek protektif. Perbaikan tendensi perdarahan pasien berlangsung lebih lama

daripada yang diketahui baik dengan BT atu kadar FVW saja (Sudoyo. 2009).

Dosis kriopresipitat-sangat empiris. Pasien dengan tipe 1 atau tipe 3 yang berat harus

ditangani seperti pasien hemofilia A berat. Pada kedua keadaan tersebut kadar FVW dan

faktor VIII kurang dari 10%. Untuk mengawasi tendensi perdarahan, faktor VIII:C harus

dinaikkan menjadi 50-70% untuk pembedahan mayor dan 30-50% untuk pembedahan minor

atau perdarahan yang kurang berat. Untuk pasien PVW tipe 1 yang kurang berat,

direkomendasikan kombinasi DDVAP dan sejumlah kecil kriopresipitat. Berapa banyak

FVW harus diberikan dan berapa lama terapi tergantung perjalanan klinis pasien (Sudoyo.

2009).

Apabila kriopresipitat tidak didapatkan, salah satu bentuk konsentrat faktor

VIII/FVW dapat diberikan. Namun, konsentrat tersebut harus mengandung multimer FVW

besar agar efektif. Sediaan kaya FVW termasuk Humate p dan Alphanate. Dosis faktor VIII

50 U/Kg tiap 12 jam biasanya akan cukup. Keuntungan sediaan-sediaan ini adalah kurang

memberikan risiko transmisi virus (Sudoyo. 2009).

Oleh karena rendahnya kadar Ag:FVW dan faktor VIII, pasien PVW tipe 3

mempunyai risiko timbulnya antibodi terhadap FVW setelah transfusi sediaan plasma

tersebut. Sekali ini terjadi, pasien mempunyai risiko reaksi anafilaktoid dan infus FVW

berikutnya menjadi kurang efektif (Sudoyo. 2009).

Pengobatan. Terapi terdiri dari penggantian faktor von Willebrand dengan

menggunakan PBS atau kriopresipitat. Kriopresipitat adalah terapi yang lebih dipilih untuk

perdarahan berat atau persiapan terapi. Dosis yang dianjurkan adalah 2-4 kantong

kriopresipitat/10 kg, yang dapat diulang tiap 12-24 jam, tergantung pada episode perdarahan

yang diterapi atau dicegah. Penderita dengan penyakit von Willebrand tipe I ringan sampai

sedang yang mengalami manifestasi perdarahan ringan (seperti, epistaksis), atau yang

mengalami tindakan bedah tertentu (misalnya, ekstraksi gigi), dapat diberi DDAVP seperti

pada hemofilia A (Behrman. 2000).

17 | P a g e

BAB III

PENUTUP

Penyakit von Willebrand (PVW) adalah kelainan pendarahan herediter disebabkan

oleh defisiensi faktor von Willerbrand (FVW). PVW sendiri telah diklasifikasikan menjadi

beberapa tipe yakni tipe I. IIA, IIB, III. Untuk penangannya ada yang bersifat segera dan ada

pula yang jangka panjang. Semakin cepat dan tepat penanganan yang diberikan maka akan

semakin baik pula prognosisnya.

18 | P a g e

DAFTAR PUSTAKA

Behrman, Richard E dkk. 2000. Ilmu Kesehatan Anak Nelson. Jakarta : EGC.

Department of Health and Human Service (US). The Diagnosis, Evaluation, and Management

of von Willebrand disease. US: Department of Health and Human Service; 2007.

Erina, Desy. 2009. Referat Penyakit Von Willebrand. Fakultas Kedokteran Universitas

Mulawarman – RSUD ULIN Banjarmasin.

Federici, Augusto B. 2011. Von Willebrand Disease : Basic and Clinical Aspects. United

Kingdom : Wiley-Blackwell.

Hasan, Rusepno dan Husein Alatas. 2007. Ilmu Kesehatan Anak FKUI. Jakarta : Infomedika

Jakarta.

Hoffbrand, dkk. 2012. Kapita Selekta Hematologi. Jakarta : EGC.

Kumar V, Cotran S, Robbins R. 2007. Gangguan pembekuan. In: Buku ajar patologi. 7thed.

Jakarta : EGC.

Price S. A.,Wilson L., 2006. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit. Jakarta :

EGC.

Sacher, Ronald A dan Richard A. McPherson. 2004. Tinjauan Klinis Hasil Pemeriksaan

Laboratorium. Jakarta : EGC.

Sudoyo, A.W., et al., 2009. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. FKUI : Jakarta.

19 | P a g e