POLISITEMIA

A.      TINJAUAN TEORI

a.       DEFINISI

Polisitemia didefinisikan sebagai peningkatan sel darah merah yang bersirkulasi di atas kadar

normal. Istilah eritrositosis sering digunakan untuk menggantikan kata polisitemia namun

terdapat perbedaan antara keduanya; eritrositosis berhubungan peningkatan massa sel darah

merah manakala polisitemia berhubungan dengan peningkatan jumlah sel darah merah. Biasanya

orang dengan polisitemia terdeteksi  melalui peningkatan kadar hemoglobin atau hematokrit

yang ditemukan secara tidak sengaja.

Ada dua jenis utama polisitemia: polisitemia vera dan polisitemia sekunder . Penyebab, gejala,

dan perawatan dari dua kondisi yang berbeda-beda. Polisitemia Vera lebih serius dan dapat

mengakibatkan komplikasi kritis lebih dari polisitemia sekunder.

Sel darah tubuh diproduksi di sumsum tulang ditemukan di beberapa tulang, seperti tulang paha.

Biasanya produksi sel darah diatur oleh tubuh sehingga jumlah sel darah baru dibuat untuk

menggantikan sel-sel darah yang lama karena mereka mati.

Dalam polisitemia, proses ini tidak normal karena berbagai penyebab dan menghasilkan terlalu

banyak sel darah merah dan kadang-kadang sel-sel darah lainnya. Hal ini menyebabkan

penebalan darah.

b.       ETIOLOGI

Berikut ini adalah daftar penyebab atau kondisi yang mendasarinya,yang mungkin dapat

menyebabkan polisitemia meliputi: 

• Terpapar Karbon monoksida kronis 

• Dehidrasi 

• Ibu merokok 

• Kegagalan pernafasan 

• Bayi dari ibu diabetes 

• Tumor ginjal 

• polycythemia Akut myelofibrosis 

• Bawaan polisitemia 

• Methmoglobin reduktase kekurangan 

• Paru arteriovenosa fistula - polisitemia 

• Adenokarsinoma ginjal 

• Feokromositoma 

• Penyakit ginjal kronis 

• Burns 

• Penyakit jantung bawaan 

• Stress 

• Polisitemia vera rubra 

• Penyakit Cushing 

• Syok 

• Diare 

• Muntah 

• Merokok, 

• Penyakit paru kronis, 

• Tumor Hati , 

• Brain tumor, 

• Tumor rahim , 

• Penyakit paru-paru, 

• Sindrom Cushing , 

• Adrenal adenoma , 

• Pseudopolycythaemia , 

• Arterio-paru vena malformasi , 

• Penyakit paru obstruktif kronik

c.       MANIFESTASI KLINIS

Pada PV tanda dan gejala yang predominan terbagi dalam 3 fase yaitu :

1)     Gejala awal (early symptoms)

Gejala awal dari PV sangat minimal dan tidak selalu ada kelainan walaupun telah diketahui

melalui tes laboratorium. Gejala awal yang biasanya terjadi dapat berupa sakit kepala (48%),

telinga berdenging (43%), mudah lelah (47%), gangguan daya ingat, susah bernafas (26%), darah

tinggi (72%), ganguan penglihatan (31%), rasa panas pada tangan atau kaki (29%), pruritus

(43%), juga terdapat perdarahan dari hidung, lambung (stomach ulcers) (24%) atau sakit tulang

(26%).

2)     Gejala akhir (later symptoms) dan komplikasi

 Sebagai penyakit progresif, pasien dengan PV mengalami perdarahan atau thrombosis.

Thrombosis merupakan penyebab kematian terbanyak dari PV. Komplikasi lain berupa

peningkatan asam urat dalam darah sekitar 10% berkembang menjadi gout dan peningkatan

resiko ulkus peptikum (10%).

3)     Fase splenomegali (spent phase)

Sekitar 30% gejala akhir berkembang menjadi fase splenomegali. Pada fase ini terjadi kegagalan

sumsum tulang dan pasien menjadi anemia berat, kebutuhan transfusi meningkat, liver dan limpa

membesar.

                                Beberapa hal yang penting yang berhubungan dengan gejala yaitu:

1.       Hiperviskositas

        Peningkatan jumlah total eritrosit akan meningkatkan viskositas darah yang kemudian akan

menyebabkan :

o   penurunan kecepatan aliran darah (shear rate), lebih jauh lagi akan menimbulkan eritrostasis

sebagai akibat penggumpalan eritrosit.

o   penurunan laju transpor oksigen.

Kedua hal tersebut akan mengakibatkan terganggunya oksigenasi jaringan. Berbagai gejala dapat

timbul karena terganggunya oksigenasi ke organ sasaran (iskemia/infark) seperti di otak, mata,

telinga, jantung, paru, dan ekstremitas

2.       Penurunan Kecepatan aliran (shear rate)

Penurunan shear rate akan menimbulkan gangguan fungsi hemostasis primer yaitu agregasi

trombosit pada endotel. Hal tersebut akan mengakibatkan timbulnya perdarahan, walaupun

jumlah trombosit >450 ribu/mL. Perdarahan terjadi pada 10-30% kasus PV, manifestasinya dapat

berupa epistaksis, ekimosis, dan perdarahan gastrointestinal.

3.       Trombositosis (hitung trombosit >400.000/mL)

Trombositosis dapat menimbulkan trombosis. Pada PV tidak ada korelasi trombositosis dengan

trombosis. Trombosis vena atau tromboflebitis dengan emboli terjadi pada 30-50% kasus PV.

4.       Basofilia (hitung Basofil >65/mL)

Lima puluh persen kasus PV datang dengan gatal (pruritus) di seluruh tubuh terutama setelah

mandi air panas, dan 10% kasus polisitemia vera datang dengan urtikaria suatu keadaan yang

disebabkan oleh meningkatnya kadar histamin dalam darah sebagai akibat adanya basofilia.

Terjadinya gastritis dan perdarahan lambung terjadi karena peningkatan kadar histamine.

5.       Splenomegali

Splenomegali tercatat pada sekitar 75% pasien polisitemia vera. Splenomegali ini terjadi sebagai

akibat sekunder hiperaktivitas hemopoesis ekstramedular.

6.       Hepatomegali

Hepatomegali dijumpai pada kira-kira 40% polisitemia vera. Sebagaimana halnya splenomegali,

hepatomegali juga merupakan akibat sekunder hiperaktivitas hemopoesis ekstramedular.

7.       Laju Siklus Sel yang Tinggi

Sebagai konsekuensi logis hiperaktivitas hemopoesis dan splenomegali adalah sekuestasi sel

darah makin cepat dan banyak dengan demikian produksi asam urat darah akan meningkat. Di

sisi lain laju filtrasi gromerular menurun karena penurunan shear rate. Artritis Gout dijumpai

pada 5-10% kasus polisitemia vera.

8.       Defisiensi Vitamin B12 dan Asam folat

Laju siklus sel darah yang tinggi dapat mengakibatkan defisinesi asam folat dan vitamin B12.

Hal ini dijumpai pada + 30% kasus PV karena penggunaan/ metabolisme untuk pembuatan sel

darah, sedangkan kapasitas protein tidak tersaturasi pengikat vitamin B12 (UB12 – protein

binding capacity) dijumpai meningkat pada lebih dari 75% kasus. Seperti diketahui defisiensi

kedua vitamin ini memegang peranan dalam timbulnya kelainan kulit dan mukosa, neuropati,

atrofi N.optikus, serta psikosis.

d.       PATOFISIOLOGI

Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent), primer, dan sekunder.

1. Polisitemia relatif  berhubungan dengan hipertensi, obesitas, dan stress. Dikatakan relatif

karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami

perubahan.

2. Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa

perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Dalam keadaan

normal, proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat.

3. Polisitemia sekunder, dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin.

Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan

kadar eritropoietin kembali normal. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia.

Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells)

pada sumsum tulang. Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel

batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel

normal. Bagaimana perubahan sel tunas normal jadi abnormal masih belum diketahui.

Progenitor sel darah penderita menunjukkan respon yang abnormal terhadap faktor pertumbuhan.

Hasil produksi eritrosit tidak dipengaruhi oleh jumlah eritropoetin. Kelainan-kelainan tersebut

dapat terjadi karena adanya perubahan DNA yang dikenal dengan mutasi. Mutasi ini terjadi di

gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi

darah.

Pada keadan normal, kelangsungan proses eritropoiesis dimulai dengan ikatan antara ligan

eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R). Setelah terjadi ikatan, terjadi fosforilasi pada

protein JAK. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi, kemudian memfosforilasi domain

reseptor di sitoplasma. Akibatnya, terjadi aktivasi signal transducers and activators of

transcription (STAT). Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus), lalu mengikat secara

spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi

dari hematopoietic growth factor.

Pada penderita PV, terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian

valin menjadi fenilalanin (V617F), dikenal dengan nama JAK2V617F. Hal ini menyebabkan aksi

autoinhibitor JH2tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Oleh

karena itu, proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth

factor.

Terjadi peningkatan produksi semua macam sel, termasuk sel darah merah, sel darah putih, dan

platelet. Volume dan viskositas darah meningkat. Penderita cenderung mengalami thrombosis

dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostatis yang disebabkan oleh

peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet. Thrombosis dapat terjadi di

pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke, pembuluh vena, arteri retinal atau sindrom

Budd-Chiari.

Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga dapat menyebabkan terjadinya

pendarahan. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia,

peningkatan resiko pirai dan batu ginjal.

e.       KOMPLIKASI

Waktu tidak diobati, polisitemia vera dapat mengakibatkan komplikasi seperti pembekuan

darah , perdarahan, leukemia myelogenous akut , ulkus peptikum , perdarahan gastrointestinal ,

serangan jantung dan stroke.

f.        PEMERIKSAAN PENUNJANG

1. Pemeriksaan Fisik, yaitu ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema).

2. Pemeriksaan Darah

Jumlah sel darah ditentukan oleh complete blood cell count (CBC), sebuah tes standar untuk

mengukur konsentrasi eritrosit, leukosit dan trombosit dalam darah. PV ditandai dengan adanya

peningkatan hematokrit, jumlah sel darah putih (terutama neutrofil), dan jumlah platelet.

Pemeriksaan darah lainnya, yaitu adanya peningkatan kadar serum B12, peningkatan kadar asam

urat dalam serum, saturasi oksigen pada arteri, dan pengukuran kadar eritropoietin (EPO) dalam

darah.

3. Pemeriksaan Sumsum tulang

Meliputi pemeriksaan histopatologi dan nalisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk

mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus

kinase-2/JAK2).

g.       PENATALAKSANAAN

Terapi-terapi yang sudah ada saat ini belum dapat menyembuhkan pasien. Yang dapat dilakukan

hanya mengurangi gejala dan memperpanjang harapan hidup pasien.

Tujuan terapi yaitu:

1. Menurunkan jumlah dan memperlambat pembentukan sel darah merah (eritrosit).

2. Mencegah kejadian trombotik misalnya trombosis arteri-vena, serebrovaskular, trombosis

vena dalam, infark miokard, oklusi arteri perifer, dan infark pulmonal.

3. Mengurangi rasa gatal dan eritromelalgia ekstremitas distal.

Prinsip terapi:

ü  Menurunkan viskositas darah sampai ke tingkat normal kasus (individual) dan mengendalikan

eritropoesis dengan flebotomi.

ü  Menghindari pembedahan elektif pada fase eritrositik/ polisitemia yang belum terkendali.

ü  Menghindari pengobatan berlebihan (over treatment)

ü  Menghindari obat yang mutagenik, teragenik dan berefek sterilisasi pada pasien usia muda.

ü   Mengontrol panmielosis dengan fosfor radioaktif dosis tertentu atau kemoterapi sitostatik

pada pasien di atas 40 tahun bila didapatkan:

• Trombositosis persisten di atas 800.00/mL, terutama jika disertai gejala trombosis

ü  

• Leukositosis progresif

• Splenomegali yang simtomatik atau menimbulkan sitopenia problematik

• Gejala sistemis yang tidak terkendali seperti pruritus yang sukar dikendalikan, penurunan berat

badan atauhiperurikosuria yang sulit diatasi.

Terapi PV

1. Flebotomi

Flebotomi adalah terapi utama pada PV. Flebotomi mungkin satu-satunya bentuk pengobatan

yang diperlukan untuk banyak pasien, kadang-kadang selama bertahun-tahun dan merupakan

pengobatan yang dianjurkan. Indikasi flebotomi terutama pada semua pasien pada permulaan

penyakit, dan pada pasien yang masih dalam usia subur.

Pada flebotomi, sejumlah kecil darah diambil setiap hari sampai nilai hematokrit mulai menurun.

Jika nilai hematokrit sudah mencapai normal, maka darah diambil setiap beberapa bulan, sesuai

dengan kebutuhan. Target hematokrit yang ingin dicapai adalah <45% pada pria kulit putih dan

<42% pada pria kulit hitam dan perempuan.

2. Kemoterapi Sitostatika/ Terapi mielosupresif (agen yang dapat mengurangi sel darah merah

atau konsentrasi platelet) Tujuan pengobatan kemoterapi sitostatik adalah sitoreduksi. Lebih baik

menghindari kemoterapi jika memungkinkan, terutama pada pasien uisa muda. Terapi

mielosupresif dapat dikombinasikan dengan flebotomi atau diberikan sebagai pengganti

flebotomi. Kemoterapi yang dianjurkan adalah Hidroksiurea (dikenal juga sebagai

hidroksikarbamid) yang merupakan salah satu sitostatik golongan obat antimetabolik karena

dianggap lebih aman, tetapi masih diperdebatkan tentang keamanan penggunaan jangka panjang.

Penggunaan golongan obat alkilasi sudah banyak ditinggalkan atau tidak dianjurkan lagi karena

efek leukemogenik dan mielosupresi yang serius. Walaupun demikian, FDA masih

membenarkan klorambusil dan Busulfan digunakan pada PV. Pasien dengan pengobatan cara ini

harus diperiksa lebih sering (sekitar 2 sampai 3 minggu sekali). Kebanyakan klinisi

menghentikan pemberian obat jika hematokrit: pada pria < 45% dan memberikannya lagi jika >

52%, pada wanita < 42% dan memberikannya lagi jika > 49%.

3. Fosfor Radiokatif (P32)

Isotop radioaktif (terutama fosfor 32) digunakan sebagai salah satu cara untuk menekan sumsum

tulang. P32 pertama kali diberikan dengan dosis sekitar 2-3mCi/m2 secar intravena, apabila

diberikan per oral maka dosis dinaikkan 25%. Selanjutnya jika setelah 3-4 minggu pemberian

pertama P32 :

• Mendapatkan hasil, reevaluasi setelah 10-12 minggu. Jika diperlukan dapat diulang akan tetapi

hal ini jarang dibutuhkan.

• Tidak mendapatkan hasil, selanjutnya dosis kedua dinaikkan 25% dari dosis pertama, dan

diberikan sekitar 10-12 minggu setelah dosis pertama.

4. Kemoterapi Biologi (Sitokin)

Tujuan pengobatan dengan produk biologi pada polisitemia vera terutama untuk mengontrol

trombositemia (hitung trombosit . 800.00/mm3). Produk biologi yang digunakan adalah

Interferon (Intron-A, Roveron-) digunakan terutama pada keadaantrombositemia yang tidak

dapat dikendalikan. Kebanyakan klinisi mengkombinasikannya dengan sitostatik Siklofosfamid

(Cytoxan).

5.Pengobatan pendukung

1. Hiperurisemia diobati dengan allopurinol 100-600 mg/hari oral   pada pasien dengan penyakit

yang aktif dengan memperhatikan fungsi ginjal.

2. Pruritus dan urtikaria dapat diberikan anti histamin, jika diperlukan dapat diberikan Psoralen

dengan penyinaran Ultraviolet range A (PUVA).

3. Gastritis/ulkus peptikum dapat diberikan penghambat reseptor H2.

4. Antiagregasi trombosit Analgrelide turunan dari Quinazolin.

5. Anagrelid digunakan sebagai substitusi atau tambahan ketika hidroksiurea tidak memberikan

toleransi yang baik atau dalam kasus trombositosis sekunder (jumlah platelet tinggi). Anagrelid

mengurangi tingkat pembentukan trombosit di sumsum. Pasien yang lebih tua dan pasien dengan

penyakit jantung umumnya tidak diobati dengan anagrelid.

                                 TERAPI NON FARMAKOLOGI

Tujuannya untuk  mencegah penyakit bertambah parah dan meningkatkan kualitas hidup pasien.

1.       Banyak berolahraga:latihan ringan seperti jalan santai dan jogging dapat memperlancar

aliran darah sehingga dapat mengurangi resiko penggumpalan darah.selain itu juga dianjurkan

untuk  peregangan kaki dan lutut.

2.       Tidak merokok:merokok dapat menyebabkan penyempitan pembuluh darah yang akan

meningkatkan resiko serangan jantung dan stroken akibat gumpalan darah.

3.       Merawat kulit dengan baik,untuk mencegah rasa gatal,mandi dengan air dingin dan

segera keringkan kulit.hindari mandi menggunakan air panas.jangan biasakan menggaruk karena

dapat menimbulkan luka dan infeksi.

4.       Menghindari  temperature yang ekstrim:buruknya aliran darah pada penderita

polisitemi vera menyebabkan tingginya resiko cedera akibat suhu panas dan dingin.didaerah

dingin,gunakan baju hangat dan lindungi terutama bagian tangan dan kaki,untuk daerah panas

lindungi tubuh dari sinar matahari serta perbanyak minum air.

5.       Waspada terhadap luka:aliran darah yang buruk menyebabkan luka sulit sembuh

terutama dibagian tangan dan kaki.periksa bagian tersebut secara berkala dan hubungi dokter

apabila menderita luka atau cedera