Mapas de perfusión DCE-RM

Fundamentos físicos y aplicaciones clínicas

Beatriz Asenjo García Félix Navarro Guirado

Estanislao Arana Ángel Alberich Bayarri

Título: Mapas de perfusión DCE-RM. Fundamentos físicos y aplicaciones

clínicas. Autores: Beatriz Asenjo García, Félix Navarro Guirado, Estanislao Arana, Ángel

Alberich Bayarri. © Sociedad Española de Radiología Médica Obra registrada en safeCreative 1ª Edición. Madrid, 2019 ISBN-13: 978-84-09-12520-3 Depósito legal: Cea Bermúdez, 44. 28003, Madrid. Edita: Sociedad Española de Radiología Médica, Calle Alcalá, 135. 28009, Madrid. Teléfono: 915 75 26 13 Email: secretaria@seram.es Reservados todos los derechos. Quedan rigurosamente prohibidas, sin la autori-zación escrita de los titulares de los derechos, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio, así como la distribución de ella mediante alquiler o préstamo. Si necesita copiar o reproducir algún fragmento póngase en contac-to con secretaria@seram.es

Sobre los autores

Beatriz Asenjo García es médico especialista en Radio-

diagnóstico en el Hospital Regional Universitario de Málaga (HRMU) y doctora en Medicina y Cirugía por la Universidad de Granada. Actualmente es Jefa de Servicio de Radiología del HRUM y desarrolla su trabajo asisten-cial en la sección de Neurorradiología.

Félix Navarro Guirado es ingeniero de telecomunicaciones,

facultativo especialista de radiofísica hospitalaria en el Hospital Regional Universitario de Málaga y miembro del comité de gestión de la red COST CA16103 Parenchima para la estandarización de las exploraciones y posprocesos de imágenes de resonancia magnética para la patología crónica de riñón.

Estanislao Arana es médico especialista en Radiodiagnóstico

en la Fundación Instituto Valenciano de Oncología (IVO) y doctor en Medicina y Cirugía por la Universidad de Va-lencia.

Ángel Alberich Bayarri es ingeniero de telecomunicaciones y

doctor en ingeniería biomédica en el Instituto de Investi-gación Sanitaria La Fe y en la empresa spin-off de cuanti-ficación de biomarcadores de imagen QUIBIM.

Dedicado a todos aquellos que buscan la excelencia día a día en su trabajo

Agradecimientos

Los autores quieren agradecer al profesor Steven Sour-bron, de la división de física médica de la Universidad de Le-eds, las aclaraciones sobre las aproximaciones en los modelos farmacocinéticos, así como las imágenes cedidas para comple-tar la ilustración de algunos casos clínicos.

Al profesor Mattia Carraro, del Instituto de biomecánica

y biomateriales de la Universidad de Toronto, la imagen de microscopio electrónico cedida para la edición de este texto.

Justificación

Los biomarcadores de imagen tienen el fin de facilitar la toma de decisiones al facultativo especialista en Radiología y Medicina Nuclear. Aunque son de gran utilidad requieren co-nocimientos que van más allá de la Medicina y que incorporan la ingeniería, la física y la química, entre otras áreas de cono-cimiento, para crear un entorno de trabajo multidisciplinar.

Para que estos biomarcadores sean una herramienta de

ayuda y no un problema, es necesario, por un lado, que se les dé a los radiólogos la información necesaria para comprender-los. Es importante explicarlos evitando tecnicismos y profun-dizar hasta niveles que no aporten valor para su interpretación y, sobre todo, es importante informar sobre la utilidad y las limitaciones de cada uno de ellos. Estos monográficos se crean con el fin conseguir tres objeti-vos: mostrar aplicaciones clínicas de los biomarcadores, cono-cer qué muestran y saber cómo obtenerlos además de sus limitaciones. Estas guías no pretenden asemejarse a artículos profusos de revisión, todo lo contrario, pretenden ser manua-les de lectura rápida para que un especialista sin experiencia en el uso de un biomarcador pueda incorporarlo en su prácti-ca clínica rápida y fácilmente y que un radiofísico o ingeniero conozca las técnicas para obtenerlos.

Beatriz Asenjo García

Félix Navarro Guirado Estanislao Arana

Ángel Alberich Bayarri

Tabla de contenido

Capítulo 1. Descripción de la técnica........................................................ 1 Capítulo 2. Modelo matemático............................................................... 23 Capítulo 3. Aplicaciones clínicas .............................................................. 47 Capítulo 4. Obtención de imágenes para DCE .................................... 69 Capítulo 5. Los biomarcadores DCE en la práctica clínica ............... 75 Siglas y abreviaturas ........................................................................................ 87

1

Capítulo 1.

Descripción de la técnica

Capítulo 1.1 Objetivo

DCE son las siglas que abrevian Dynamic Contrast Enhan-cement, esto es, el cambio de la intensidad de señal en las imá-genes durante el tiempo del paso de un agente de contraste. En esta técnica se utiliza un medio de contraste que aumenta la intensidad de la señal en las imágenes potenciadas en T1 (T1w). El paso del contraste provocará una intensificación de la señal de un vóxel durante el periodo de tiempo en que lo atraviesa, y que luego irá reduciéndose a medida que el con-traste desaparece del vóxel.

En la técnica DCE se analiza la variación en el tiempo de la intensidad de la señal T1w para deducir:

como extravasa el contraste desde los capilares

el volumen extracelular fuera del vaso (el intersticio)

la fracción de volumen vascular.

la perfusión sanguínea

2

Para cuantificar estas características fisiológicas, los estu-dios DCE obtienen parámetros o biomarcadores1 basados, principalmente, en modelos farmacocinéticos y que se repre-sentan en mapas como el mostrado en la Ilustración 1.

Ilustración 1.- Mapa de fracción de volumen vascular (vp). Nótese como la vascularización es anormal-

mente alta en la región anterior de un glioblastoma temporal derecho (identificada con un círculo).

1 En el texto se utilizará de manera indiferente el término biomarcador y parámetro del

modelo. Téngase en cuenta que para que un parámetro de un modelo se convierta en un biomarcador debe sufrir un proceso de verificación técnica y clínica. En el Capítulo 5.3 se detalla este procedimiento.

3

La técnica DCE permite obtener con precisión aceptable para el uso clínico los biomarcadores que miden la filtración del contraste y la composición del vóxel. Aunque existen al-gunos modelos sofisticados para DCE que cuantifican el flujo sanguíneo, los biomarcadores utilizados habitualmente para cuantificar el flujo sanguíneo se estudian habitualmente me-diante la técnica de perfusión dinámica basada en cambios de susceptibilidad (DSC), que utiliza imágenes potenciadas en T2 (T2w) en lugar de T1w.

Sin embargo, los procesos de cálculo más utilizados para

obtener el flujo sanguíneo mediante DSC suponen que no hay filtración de contraste. Esto los hace no aptos para ser usados en muchas situaciones donde el contraste sí que extravasa. En estas situaciones se puede optar por dos opciones: se pueden usar los modelos que cuantifican el flujo en base a los estu-dios DCE, o se pueden aplicar correcciones a los flujos medi-dos mediante estudios DSC en base al conocimiento del contraste que extravasa (obtenido mediante DCE).

En la Tabla 1 se indican los parámetros del tejido que

se pueden obtener usando la técnica DCE.

Biomarcador. Parámetro fisiológico Comentario [Unidades]

VB Volumen total de sangre [ml]

Vp Volumen vascular Vp=VB(1-HCT) [ml]

Ve Volumen de espacio extra-celular

[ml]

Vt Volumen extracelular de te-jido

Vt=VB+Ve

[ml]

vp Fracción de volumen vascu- vp=Vp/Vt

4

Biomarcador. Parámetro fisiológico Comentario [Unidades]

lar en un vóxel vp+ ve≤1 [ml/ml]

ve Fracción de volumen extra-celular e intersticial

ve=Ve/Vt

vp+ ve≤1 [ml/ ml]

S Superficie de trasferencia por unidad de volumen

[cm2/100 ml]

P Permeabilidad de la pared capilar

[cm/min]

PS Producto de permeabilidad por superficie por cada uni-dad de volumen

[ml/(min·100 ml)] =[min-1]

Fp Flujo sanguíneo por unidad de volumen

[ml/(min·100 ml)] =[min-1]

E Fracción de contraste ex-traída del flujo Fp

E= PS/(PS+F) [%]

Ktrans Constante de transferencia [min-1]

kep Constante de tasa de reflujo del EES al plasma.

kep= Ktrans/ ve

[min-1] Tabla 1.- Biomarcadores de imagen obtenidos usando DCE.

Estos parámetros se obtienen utilizando como informa-ción de partida las imágenes dinámicas DCE. Esta informa-ción se procesa aplicando unos cálculos que se basan en una representación simplificada del tejido y del flujo de contraste que se conoce como modelo farmacocinético. Existen varios modelos farmacocinéticos y cada uno de ellos incluye distin-tos parámetros de la Tabla 1. De este modo, según el modelo elegido, se podrán conocer distintos parámetros del tejido.

5

Capítulo 1.2 Modelos farmacocinéticos

Los modelos farmacocinéticos representan para distintos escenarios, de forma simplificada, la composición del tejido (compartimentos) y el intercambio de contraste (flujos) a través de las barreras existentes dentro de los vóxeles.

Ilustración 2.- a) Imagen de microscopio electrónico del contenido de un vóxel donde se aprecia la micro-vascularización. b) Representación esquemática de a) en un modelo bicompartimental (vp y ve) que inter-cambian flujos (Ktrans y kep. Imagen a) reproducida con permiso2.

(a) Modelo de Tofts Tofts y sus colaboradores utilizaron un modelo mono-

compartimental. En su modelo más sencillo un vóxel está compuesto por células y espacio extracelular (EES, ve). La fracción de volumen vascular se considera despreciable y, por tanto, el flujo de contraste (Ktrans) llega a esos vóxeles lenta-mente, tras el paso del bolo de contraste desde otros vóxeles y por un proceso de difusión. También supone que el flujo de

2 Carraro M, Park AH, Harrison RV. Partial corrosion casting to assess

cochlear vasculature in mouse models of presbycusis and CMV infection. Hear Res. 2016;332:95-103

6

contraste de entrada y de salida del vóxel es simétrico, de forma que sale tanto como entra.

Este modelo es aplicable a tejidos con escasa vasculariza-ción, como la sustancia blanca del cerebro. Los parámetros que se obtienen usando este modelo son ve y Ktrans. kep es el cociente Ktrans/ve.

Ilustración 3.- Esquema del modelo monocompartimaental de Tofts.

(b) Modelo extendido de Tofts

En regiones donde la fracción de volumen vascular de-ntro de cada vóxel no es despreciable se utiliza el modelo ex-tendido de Tofts. Este modelo ofrece resultados más exactos en el caso de tejidos con elevada perfusión o en patologías como las neoplasias con actividad del factor de crecimiento endovascular (VEGF). Con este modelo se obtienen 3 pará-metros: la fracción de volumen vascular (vp), ve y Ktrans.

Ilustración 4.- Esquema del modelo de Tofts extendido.

Ktrans

ve

kep

Ktrans

kep

ve vp

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(c) Modelo de intercambio bicompartimental

Este modelo también supone, al igual que el modelo ex-tendido de Tofts, que el vóxel se compone de dos comparti-mentos con un intercambio simétrico: vp y ve. Haciendo las suposiciones adicionales de que el flujo de contraste entra y sale del vóxel exclusivamente por los vasos y que todo el con-traste que entra al vóxel sale de él, se pueden obtener: el flujo plasmático (Fp), el producto permeabilidad*superficie vascular (PS), vp y ve. Este modelo se puede utilizar en tejidos de mo-derada y elevada perfusión vascular.

Ilustración 5.- Esquema del modelo de intercambio bicompartimental

(d) Modelo general

Existen algunas situaciones en las que los modelos pre-viamente descritos no son aplicables al no cumplirse alguna de las suposiciones. Tómese como ejemplo el riñón. En él se producen intercambios de filtración, reabsorción, secreción y excreción, lo que obligaría a incluir más compartimentos y más flujos de intercambio entre ellos.

PS

PS

ve vp

Fp

Fp

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Para representar situaciones en los que no son válidos los modelos anteriores se generaliza utilizando un modelo con tantos compartimentos como se desee. Cada uno de estos compartimentos ocuparía una fracción de volumen, inter-cambiaría el contraste con cada uno de los demás a una tasa diferente y podría tener flujos de entrada y de salida propios. Sin embargo, téngase en cuenta que, a mayor complejidad del modelo y mayor número de parámetros, menor fiabilidad tendrán sus resultados o se requerirán exploraciones DCE con mayor resolución temporal y menos ruido. En este caso, la recomendación es aplicar el modelo más simple posible pe-ro que refleje las características más influyentes en la dinámica del contraste dentro del tejido.

Capítulo 1.3 Interpretación de los parámetros más comunes obtenidos con DCE

(a) Significado de Ktrans

Ktrans mide el flujo de contraste que pasa del comparti-mento vascular al intersticio. Sin embargo, es común con-fundir Ktrans con la permeabilidad del tejido microvascular.

La cantidad de contraste que extravasa puede estar limita-

da por dos motivos: porque salga poco de los vasos (situacio-nes limitadas en permeabilidad) o porque llegue poco contraste (situaciones limitadas en flujo). En ambos casos Ktrans sigue midiendo el flujo de contraste que extravasa, pe-ro éste se interpreta de diferentes maneras.

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(i) Situaciones limitadas en permeabilidad

En caso de que el flujo de entrada (Fp) sea suficientemen-te elevado como para que no limite la extravasación, la tasa a la que el contraste pasa al EES está gobernada por lo que puede intercambiarse a través de las barreras. En este caso Ktrans se interpreta como PS. Recuérdese que PS es el produc-to de la permeabilidad del lecho vascular y la superficie de las paredes, que con los modelos presentados no se pueden sepa-rar. Por tanto, una situación de mucha permeabilidad y poca superficie tiene el mismo resultado que una situación con mu-cha superficie y poca permeabilidad, pues lo realmente medi-do es el flujo de contraste extravasado.

Un ejemplo numérico de esta situación es un tejido en el

que el producto PS permite que extravase un máximo de unos 20 ml/min/100 ml, mientras que el flujo de contraste que lle-ga al tejido es de más de 40 ml/min/100 ml. En esta situación es evidente que Ktrans representa el producto PS.

(ii) Situaciones limitadas en flujo

En el caso de que el intercambio del agente de contraste no esté limitado por el intercambio a través de las barreras (PS muy elevado) sino por la cantidad de flujo que llega al tejido (Fp), la tasa de intercambio Ktrans equivaldrá directamente al flujo entrante. Esto es debido a que el poco que entra extrava-sa es el que llega, al ser PS muy elevado en comparación con Fp.

Como ejemplo numérico para esta situación se puede

imaginar un tejido cuyo producto PS permite que extravasen

10

30 ml/min/100 ml pero al que sólo le llegue un flujo de con-traste de 15 ml/min/100 ml. En este caso el Ktrans medido será de 15 ml/min/100 ml puesto que no llega más que eso, aunque pueda extravasar más. Por tanto, es evidente que, en este caso, Ktrans representa el Fp.

(iii) Situaciones intermedias

En esta situación Ktrans es difícil de interpretar. La lectura que se ha de hacer en estos casos es la lectura literal de su sig-nificado: el flujo de contraste que extravasa por unidad de vo-lumen o de masa.

(b) Significado de vp y ve En los modelos más usados para representar a los tejidos

en los análisis DCE, un vóxel se divide en tres compartimen-tos: los vasos, las células y el volumen extracelular y extravas-cular restante (el intersticio). En estos modelos, vp representa la fracción de volumen de un vóxel ocupado por los microva-sos y ve la fracción que corresponde al intersticio.

Ilustración 6 Representación esquemática de un vóxel de tejido. En rojo se representa el comparti-

mento vascular (vp), en azul las células (vc) y en blanco el intersticio (ve).

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Con esta interpretación vp y ve tomarán valores entre 0 y

1. Además, la suma de ambos es menor o igual que 1, pues el resto (hasta 1) corresponde a la fracción del vóxel ocupado por las células.

(c) Ejemplo de uso En la Ilustración 2 se muestran los valores de los paráme-

tros obtenidos mediante el análisis cuantitativo de las imáge-nes DCE-TC de un paciente con una metástasis cerebral cerca de la vía óptica. Como se puede ver, para cada píxel de la imagen se obtiene un valor diferente de cada parámetro (re-sultado de la aplicación del modelo de Tofts extendido), mos-trando la heterogeneidad del tumor.

En la región derecha del tumor (*) se puede apreciar un

valor muy elevado de Ktrans, coincidente con valores elevados de vp. Con esto es fácil deducir que esa es la región que nutre al tumor de sangre, pues una arteriola (es poco probable que se trate de un neovaso debido al calibre) ha perdido su im-permeabilidad en ese punto y se produce una gran extravasa-ción de contraste.

Esta información podría ser de gran utilidad para la defi-

nición de un tratamiento de radioterapia individualizado, tan-to por la información de la localización de la vascularización (en inmediata vecindad a la vía óptica) como por el conoci-miento de por donde fluye el contraste y, por tanto, el oxíge-no para el tejido tumoral, elemento crítico para evaluar su radiosensibilidad

12

Ilustración 7 – En la imagen superior izquierda se muestra el mapa Ktrans, en la superior derecha el mapa vp, en la inferior izquierda el mapa ve y en inferior derecha el momento de máximo realce del con-traste de la exploración TC dinámica utilizada para obtener los mapas. Paciente de 59 años con una metástasis cerebral.

13

Capítulo 1.4 Relación entre los parámetros cuantitativos y la interpretación cualitativa de DCE

Históricamente se ha hecho un análisis cualitativo de la evolución de la intensidad de señal en las imágenes DCE utili-zando las curvas de realce de contraste de lesiones para mejo-rar su diagnóstico (un claro ejemplo es el estudio de las lesiones de mama mediante RM). Con el análisis cuantitativo se obtienen todos los parámetros descritos anteriormente, que tienen relación con las características del tejido. Ambas son informaciones íntimamente relacionadas cuya utilidad depen-de de la experiencia del que las utiliza. En esta sección se muestran los cambios de las curvas de realce de contraste en función de los valores de los parámetros cuantitativos, todo con el fin de enlazar el conocimiento que aporta el análisis cualitativo y los valores de los parámetros cuantitativos.

Los parámetros extraídos del estudio cuantitativo de una

curva DCE pueden utilizarse también en sentido inverso, para reconstruir esta curva. Esto es, si estudiando el cambio de la intensidad de un píxel se pueden obtener Ktrans, ve y vp, co-nociendo estos parámetros de forma conjunta se puede re-construir la curva de la que provienen.

En la siguiente figura se muestra la evolución de la con-

centración de contraste típica en una arteriola del cerebro (AIF), esta es la curva causada directamente por el bolo de contraste.

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Ilustración 8 – Evolución de la concentración de contraste en una arteriola al paso del bolo. Obsérvese el segundo máximo causado por el reflujo y el decaimiento lento tras el paso del bolo. U.A.: Unidades arbi-trarias.

(a) Cambio de la curva de realce con vp Si vp es un indicador de la cantidad de volumen que ocu-

pan los vasos en un vóxel, esto indica que a medida que vp se acerque a 1, más parecida debe ser la variación de la curva en el tejido a la variación en el vaso.

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En la siguiente figura se puede ver cómo cambia la curva que se puede medir en el tejido a medida que cambia vp. Obsérvese como, según crece vp, la curva del tejido va incre-mentando la pendiente inicial y el valor del pico máximo, asemejándose cada vez más a la AIF.

Ilustración 9 – Curvas de variación de concentración de contraste en el tejido según el valor de vp y concen-tración de contraste medida en el vaso que lo irriga (AIF, en rojo).

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(b) Cambio de la curva de realce con ve ve refleja la fracción de volumen disponible para acumu-

lar contraste una vez que extravasa. Fracciones pequeñas de ve permitirán poca acumulación, luego, aunque extravase, cuan-do el bolo pase, es razonable que la concentración en el tejido disminuya también. Este es el motivo por el que la fase de “lavado” de la curva interpretada cualitativamente esté rela-cionada con este factor.

En la Ilustración 10 se puede ver como, tras el paso del

grueso del bolo (máximo de la curva del vaso representada en la AIF), la pendiente de bajada de la curva en el tejido es me-nor cuanto mayor es ve. Esto es consecuencia de que, a ma-yor ve, más contraste ha podido acumularse en el intersticio.

Las diferencias tan notables entre distintas curvas según el

valor de ve son ciertas cuando el Ktrans del tejido es muy ele-vado y permite mucho intercambio entre el lecho vascular y el intersticio. En la Ilustración 11 se puede ver como estas dife-rencias son mucho menos notorias cuando el valor del Ktrans es moderado o bajo.

En cualquier caso, ya sea mayor o menor la diferencia en-

tre las curvas como consecuencia de Ktrans altos o bajos, sí se cumple que, a mayor ve más perdura el realce causado durante el paso del bolo. Esto se refleja en una curva mantenida tras el pico inicial y menor pendiente de bajada en la parte final de la curva.

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Ilustración 10 – Curvas de variación de concentración de contraste en el tejido según el valor de ve y con-centración de contraste medida en el vaso que lo irriga (AIF, en rojo). Curvas para valores de Ktrans ele-vados. U.A.: Unidades arbitrarias.

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Ilustración 11 – Curvas de variación de concentración de contraste en el tejido según el valor de ve y con-centración de contraste medida en el vaso que lo irriga (AIF, en rojo). Curvas para valores de Ktrans mo-derados. U.A.: Unidades arbitrarias.

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(c) Cambio de la curva de realce con Ktrans Ktrans mide el flujo de contraste que extravasa. Por tan-

to, parece razonable que cuanto mayor sea Ktrans mayores serán los valores de las curvas tras el paso del contraste, pues se puede intercambiar más contraste con el intersticio durante el paso del bolo. En las figuras Ilustración 12 y Ilustración 13 puede verse cómo cambian las curvas en el tejido para distintos valores de Ktrans. Obsérvese como a mayor Ktrans, mayores son los valo-res de las curvas en el tejido. También es importante notar las diferencias entre las curvas para valores bajos de vp (Ilustración 12), donde tras el pico máximo inicial el contraste se ha podido acumular en el intersticio evitando la bajada rápida (curva en meseta), y la curva para valores elevados de vp (Ilustración 13), donde este pico máximo tan pronunciado, causado por el paso del bolo por el compartimento vascular, no se ve compensado por el contraste extravasado (curva con lavado de contraste).

Es importante conocer que las diferencias en amplitud no

se pueden distinguir cuando se estudia una única curva de una región de interés determinada dentro de la lesión, como se hace cuando se realiza un estudio cualitativo. Estas diferencias sólo se pueden ver cuando se muestran simultáneamente va-rias curvas de realce para distintos vóxeles. Con esto se pone de relieve la utilidad de los mapas paramétricos del estudio cuantitativo, pues curvas con aspecto similar, pero valores ab-solutos diferentes, pueden ser consecuencia de distintas com-binaciones de vp, ve y Ktrans, mientras que con los mapas paramétricos se puede tener una idea de cómo son las curvas del realce para cada píxel, todas en su conjunto.

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Ilustración 12– Curvas de variación de concentración de contraste en el tejido según el valor de

Ktrans y concentración de contraste medida en el vaso que lo irriga (AIF, en rojo). Curvas para valores de vp moderados. U.A.: Unidades arbitrarias.

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Ilustración 13– Curvas de variación de concentración de contraste en el tejido según el valor de Ktrans y concentración de contraste medida en el vaso que lo irriga (AIF, en rojo). Curvas para valores de vp eleva-dos. U.A.: Unidades arbitrarias.

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23

Capítulo 2.

Modelo matemático

Capítulo 2.1 Función de suministro arterial

Para poder hacer los cálculos necesarios para obtener los parámetros que caracterizan al tejido bajo estudio, es necesa-rio conocer cómo es el flujo sanguíneo del vaso que suminis-tra el contraste (AIF3).

Debido a que el conocimiento de la AIF es crítico para el

proceso matemático que obtiene los parámetros del tejido a partir de la evolución de señal en las imágenes DCE, se suele recurrir a dos soluciones para aumentar la fiabilidad de su medida: utilizar modelos poblacionales fruto de estudios mul-ticentro exclusivos para este fin, o utilizar una exploración es-pecialmente dedicada a obtener la AIF del paciente bajo estu-dio (usando una inyección de un volumen reducido de contraste). Sólo en situaciones donde la vascularización del te-jido bajo estudio es escasa, la AIF obtenida utilizando las imá-genes del estudio dinámico (que se sabe que pierde parte de la información sobre la forma exacta) permitirá obtener resulta-dos fiables para los parámetros del tejido.

3 En las publicaciones AIF puede hacer referencia tanto a la concentración

de contraste como a la variación de la intensidad de señal. No existen consenso en la nomenclatura.

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La resolución temporal de las imágenes DCE es crítica para determinar con precisión la AIF, pues ésta presenta una varia-ción más rápida de lo que se espera en el tejido. Para poder captar fielmente la variación temporal de la AIF se opta por incrementar resolución temporal sacrificando para ello resolu-ción espacial. Sin embargo, una resolución espacial excesiva-mente reducida puede tener efectos de volumen parcial y falsear la medida de la AIF. Con el fin de aumentar la resolu-ción temporal se utilizan rellenos especiales del espacio K que priman la resolución temporal.

La información relevante para el estudio cuantitativo DCE es la concentración de contraste en el plasma del com-partimento vascular de la región bajo estudio, lo que se cono-ce como Cp(t). A menudo Cp(t) se aproxima directamente mediante la AIF, aunque se puede tener en cuenta el retardo y la dispersión que sufre el bolo en el camino desde el lugar que se midió la AIF hasta el tejido bajo estudio. En adelante se usará indistintamente Cp(t) y AIF, aunque en soluciones más sofisticadas se puede suponer que la relación entre ambas se define según la siguiente ecuación, donde Ta es el tiempo de

tránsito arterial y es la operación convolución:

La AIF es la evolución de la concentración de contraste en el vaso que irriga la región.

La AIF se puede medir en una exploración dedi-cada exclusivamente a su obtención o en el mismo es-tudio DCE. También se puede usar una AIF obtenida en estudios poblacionales.

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Ecuación (1)

Existen varias funciones para ajustar la AIF. Cada una de ellas se obtiene por un razonamiento distinto: algunas supo-nen determinadas formas en el momento de la inyección y usan distintas funciones de transferencia atribuidos al sistema circulatorio. Otras, sencillamente, utilizan la función que me-jor se ajusta a la concentración observada.

Los modelos más comunes para la concentración en el

plasma del contraste Cp(t) son:

(a) El modelo biexponencial 4:

Ecuación (2)

4 También se suele llamar modelo de Tofts y Kermode, por haber sido pre-

sentado en por ellos en 1991. DOI: 10.1002/mrm.1910170208

La concentración de contraste Cp(t) es la concen-tración disponible en los vasos del tejido, mientras que la AIF es en el vaso que irriga la región.

A menudo se aproxima Cp(t) suponíendola similar a la AIF(t), aunque puede añadirse el efecto del retar-do y la dispersión del bolo durante el tránsito.

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En esta ecuación AB, AG, µB y µG son parámetros de ajus-te y u(t) es la función escalón. El instante t=0 es aquel en el que llega el contraste al vóxel donde se está estudiando la AIF.

Este modelo tiene una discontinuidad en t=0, pues Cp pa-

sa de valer 0 a AB+AG. Esto causa problemas en el cálculo además de no reflejar con exactitud lo que se observa en la realidad.

(b) Modelo biexponencial lineal: La ecuación que define este modelo5 es la siguiente:

Ecuación (3)

Este modelo evita la discontinuidad en el instante de lle-gada del bolo del modelo anterior. Aun así, la primera deriva-da sigue siendo discontinua, con los consiguientes problemas para los algoritmos de ajuste que posteriormente se usen para obtener los parámetros del modelo farmacocinético.

Supone que el bolo entra como una exponencial decre-

ciente multiplicada por un crecimiento lineal, resultando en un modelo del bolo Cp(t)=AB·t·e^(-µB·t). El transporte hasta el punto de estudio se representa, como en el caso biexponen-cial, con una función de transferencia exponencial decrecien-te, según se muestra en la Ecuación (1).

5 Este modelo se conoce como el modelo Fritz-Hansen por su publicación

en 1996 en DOI: 10.1002/mrm.1910360209.

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A partir de este se derivan otros modelos donde al bolo

se le supone un crecimiento no lineal Cp(t)=AB·tα·e^(-µB·t).

El uso de estos modelos tiene como ventaja la exactitud del ajuste, sin embargo, requiere ajustar muchos parámetros, por lo que aumenta el intervalo de confianza de los valores ajusta-dos y la sensibilidad al ruido.

(c) Modelo de coseno alzado La ecuación que define este modelo es la siguiente:

Ec(4)

Donde tB = 2π/µB indicando el tiempo que dura la inyec-

ción del bolo. En este caso el bolo se representa como un coseno alzado

Cp(t)= (1-cos( µB·t)) entre 0 y tB. La función de transferencia del transporte sigue siendo ag·e^- (µG·t)

(d) Modelos poblacionales biexponenciales A menudo se desea utilizar una resolución espacial en el

estudio de la filtración del contraste que hace imposible la de-terminación de la AIF con precisión y, además, las condicio-nes del paciente no permiten usar dos inyecciones de

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contraste. En estos casos se utiliza la AIF de un grupo de pa-cientes en lugar de la del paciente en particular.

En los estudios publicados es habitual es utilizar el mode-

lo biexponencial para describir la función AIF promedio del grupo de pacientes usado para crear el modelo poblacional.

Cuando se usa un modelo poblacional para la región bajo

estudio es necesario atender a las condiciones de los pacientes del estudio y el modo de inyección. Es imprescindible que se reproduzcan fielmente para el paciente a estudiar.

(e) Modelos poblacionales con recirculación Cuando se estudia el movimiento del bolo se observa que,

además de la dispersión y filtraciones, existe un reflujo que hace aparecer, con diferentes amplitudes, dos máximos locales en la AIF (véase Ilustración 8). Esto ocurre en mayor medida cuando se ha usado el antebrazo izquierdo para la inyección.

Para incluir la recirculación, la AIF se puede representar

con la suma de dos gaussianas con distintas medias y desvia-ciones típicas más una exponencial decreciente, todo dividido por una sigmoide (1-e-s(t-τ), s es la anchura y τ el centro).

Como ocurre en los modelos poblacionales biexponencia-

les, antes de usar este modelo hay que verificar que el paciente es similar a la población en la que se estudió y que se repiten los parámetros y lugar de la inyección.

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Capítulo 2.2 Modelos farmacocinéticos.

Una vez que se conoce la concentración de contraste en-trante Cp(t), se estudia como fluye éste por el tejido bajo es-tudio.

Según el tipo de tejido estudiado, éste se representará con

un número de compartimentos determinado que intercambian contraste entre ellos. En función de la representación elegida para describir el tejido, los resultados obtenidos del análisis DCE se interpretarán de una manera u otra.

Sea cual la situación de estudio, el análisis de las imágenes

se basa en el cambio a lo largo del tiempo de la concentración de contraste en el tejido (Ct(t)).

El estudio supone que el transporte del contraste se reali-

za por un sistema lineal e invariante en el tiempo con una función de transferencia de contraste (h(t)) que incluye los parámetros que describen las propiedades del tejido. En con-secuencia, la concentración de contraste en el tejido se obtie-ne mediante la convolución de la concentración de contraste en el plasma de la sangre entrante en el vóxel con la función de transferencia del tejido.

Cp(t) puede ser el resultado de un ajuste a un mo-delo matemático usando la información de las imáge-nes de un paciente o se puede utilizar el resultado del ajuste de una población representativa.

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Ecuación (5)

Donde Cp(t) es la concentración de contraste en el plasma

del compartimento vascular y h(t) es la función de transferen-cia del tejido. h(t) se obtiene resolviendo las ecuaciones dife-renciales obtenidas del modelo elegido para representar el tejido. Esta función de transferencia incluirá los parámetros que caracterizan el tejido y que son los utilizados en el dia-gnóstico.

Con la secuencia de imágenes DCE se averigua la concen-

tración de contraste en el tejido Ct(t). De esta forma, al cono-cer Ct(t) y al conocer también Cp(t) (a partir de la AIF), se puede obtener h(t). Para esto basta con hacer la deconvolu-ción de Cp(t) y Ct(t).

La deconvolución se suele obtener aplicando alguno de los siguientes métodos numéricos:

El estudio DCE se basa en el conocimiento de la con-centración de contraste que llega, Cp(t), y la medida en el tejido, Ct(t).

Las características del tejido se obtienen averiguando los parámetros de la función de transferencia, h(t), defini-da por el modelo usado para representar al tejido.

h(t) se obtiene con un método numérico (deconvolu-ción) que utiliza Ct(t) y Cp(t) como datos.

31

Mediante un ajuste de los parámetros de la ecuación h(t) para que la señal Ct(t) obtenida de la convolución con la Cp(t) conocida se parezca a la Ct(t) observada.

Mediante la descomposición en valores singulares de la representación matricial de la convolución de los vectores con las muestras de Cp y h y el posterior ajuste de h la función de transferencia h(t) del modelo elegido para el tejido.

A continuación se proporciona una tabla con las abrevia-

turas que aparecen durante la descripción de los modelos, con sus significados y comentarios cuando procedan.

Tabla 2.- Significado de las siglas y abreviaturas utilizados en los estudios DCE

Sigla Descripción Comentario [Unidades]

HCT Fracción de hematocrito 0.42 en vasos gran-des y 0.2 en el tejido

CB(t) Concentración en sangre de con-traste

[mmol/l] = [mM]

Cp(t) Concentración en plasma de san-gre

Cp = CB·(1-HCT) [mM]

Ce(t) Concentración en el espacio extra-celular e intersticial

[mM]

Ct(t) Concentración en todo el tejido Ct=Cp+Ce

Las características del tejido que son de utilidad diagnóstica se encuentran en los parámetros del modelo utilizado para representar al tejido, presen-tes en h(t) como parámetros de la función.

32

Sigla Descripción Comentario [Unidades]

[mM]

VB Volumen total de sangre [ml]

Vp Volumen de plasma Vp=VB(1-HCT) [ml]

Ve Volumen de espacio extracelular [ml]

Vt Volumen extracelular de tejido Vt=VB+Ve

[ml]

vp+

Fracción de volumen vascular en un vóxel

vp=Vp/Vt

vp+ ve≤1 [ml/ml]

ve+

Fracción de volumen extracelular e intersticial

ve=Ve/Vt

vp+ ve≤1 [ml/ml]

S Superficie de trasferencia por uni-dad de volumen

[cm2/ml]

P Permeabilidad de la pared capilar [cm/min]

PS* Producto de permeabilidad por superficie por cada unidad de vo-lumen

[ml/(min·ml)]

F* Flujo sanguíneo por unidad de vo-lumen

[ml/(min· ml)]

E Fracción de contraste extraída del flujo F

E= PS/(PS+F) [%]

ρ Densidad del tejido [g/ml]

Ktrans Constante de transferencia [min-1]

kep Constante de tasa de reflujo del EES al plasma.

kep= Ktrans/ ve

[min-1]

* En las publicaciones se encuentra medido tanto (ml/min)/100 g como en (ml/min)/100 ml. + En las publicaciones puede aparecer normalizado por cada 100 ml en lugar de al volumen total Vt.

33

(a) Modelo de Tofts

Para este modelo se supone que la fracción de volumen vascular en el tejido es despreciable y que la cantidad cedida al EES no modifica la AIF. Además, también supone que la permeabilidad de los vasos es simétrica.

En este modelo Cp es conocido y se supone igual a AIF

(aunque se puede añadir retardo y dispersión usando la Ecua-ción (1)). Ce, al no haber fracción de volumen vascular se su-pone igual a Ct. Por tanto, Ce se conoce del análisis de las imágenes DCE. ve y Ktrans son los parámetros desconocidos y de utilidad diagnóstica.

Al suponer que la fracción de volumen vascular en el teji-

do es despreciable, Ct(t) es igual a Ce(t). Por tanto, este mode-lo es aplicable a tejidos muy poco vascularizado. Este modelo se conoce como modelo de Tofts, aunque también es habitual encontrarlo en las publicaciones como modelo de Ketty o Larson. Resolviendo las ecuaciones que definen el sistema se obtiene la función de transferencia que se muestra en la si-guiente ecuación:

Ce(t) ve

Ktrans

kep

Cp(t) conocido = AIF(t)

Ilustración 14. Modelo monocompartimental en la aproximación del modelo de Tofts

34

Ecuación (6)

Una vez hecha la convolución de esta función con la AIF

se obtiene una función que se ajusta a Ct(t) medida con las imágenes DCE. Tras el ajuste se obtienen los mapas Ktrans y

ve.

(b) Modelo de Tofts extendido

En el modelo de Tofts extendido no se considera despre-

ciable la fracción de volumen de tejido correspondiente a los capilares, al contrario, en este modelo se supone que los teji-dos se caracterizan por una gran perfusión, lo que hace que Cp no se vea afectada por lo extravasado. En él se supone una función de transferencia del tejido como la indicada en la si-guiente ecuación:

El modelo de Tofts se usa en tejidos poco vas-cularizado y ofrece mapas Ktrans y ve.

Ktrans

kep

Ce(t)

ve Cp(t)

vp

Cp(t) conocico = AIF

Ilustración 15. Modelo Bicompartimental en la aproximación del modelo de Tofts extendido

35

Ecuación (7)

De esta manera la concentración de contraste será:

Ecuación (8)

(c) Modelo de Patlak En este modelo se supone que hay filtración unidireccio-

nal desde los capilares hacia el tejido. Este caso puede utilizar-se para representar situaciones como la filtración glomerular o la permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante un in-farto agudo.

La función de transferencia en la aproximación de Patlak

supone que el tejido está bien perfundido y vascularizado y que el reflujo desde el tejido al capilar es despreciable. Por tanto, la ecuación que define su función de transferencias es la que sigue:

Ecuación (9)

El modelo de Tofts extendido es válido en en si-tuaciones de gran perfusión y cuando vp no es despreciable.

36

Una peculiaridad en la solución de este modelo es que es linealizable, pues la convolución de h(t) con AIF(t) resultaría como sigue:

Ecuación (10)

Ecuación (11)

Ecuación (12)

Ecuación (13)

De forma que se pueden obtener Ktrans y vp como el corte

de la recta en t=0 s y su pendiente, respectivamente.

(d) Modelo de intercambio bicompartimental. En casos intermedios donde la perfusión no es muy

grande y tampoco se puede despreciar la fracción de volumen vascular se utiliza el modelo de intercambio bicompartimental

El modelo de Patlak se usa en casos de alta per-fusión.

El modelo supone la existencia de un compar-timento vascular que cede contraste a otro que lo incorpora lo o hace desaparecer.

37

(2XC). Los modelos de Tofts y Tofts extendido son situacio-

nes especiales de este modelo en las que F=.

En este modelo en cada vóxel hay una única entrada y sa-lida del flujo (F) con dos compartimentos, el vascular y el EES. Las ecuaciones que resuelven el sistema aplican el prin-cipio de conservación de contraste, computando los flujos que entran y que salen en cada compartimento. Con estas premisas, la cantidad de contraste en un vóxel será la indicada en la Ecuación (8).

La función de transferencia general que se obtiene como

solución a las ecuaciones del modelo 2CXM es la que sigue:

Ecuación (14)

Donde, obtenidos F+, F-, K+ y K -, se pueden obtener vp,

ve. PS y F, pues son funciones de éstos. Según sea el tejido bajo estudio se pueden realizar

aproximaciones. Suponiendo determinados valores para algu-no de los parámetros ve, vp, F o PS, se simplifica la Ecuación

Ilustración 16. Modelo de intercambio bicommpartimental

PS

PS

Ce(t)

ve

Cp(t)

vp

Cp(t) conocico = AIF F

F

38

(14) asemejándose a los modelos presentados anteriormente. En las siguientes tablas Tabla 3 y Tabla 4 se muestran las po-sibles aproximaciones y los resultados.

Por ejemplo, en la Tabla 4 se puede ver como, para una

perfusión muy elevada (F=), en los casos de intercambio de contraste entre los capilares y el EES a una velocidad inter-media y cuando la vascularización es despreciable (vp=0), 2XCM equivale al modelo de Tofts, mientras que si la vascu-larización es apreciable (vp≠0) corresponde con el de Tofts extendido.

El hecho de tener que realizar el ajuste a un número ma-

yor de parámetros implica la necesidad de una relación entre señal y ruido (SNR) mayor a la par que una mejor resolución temporal si se desea utilizar este modelo. Aun con muy buena calidad en las imágenes, cuando los parámetros se acercan a sus valores límite, los resultados del ajuste pueden acabar en mínimos locales con un buen ajuste aparente de la curva a las concentraciones medidas, pero con los parámetros estimados erróneos.

El modelo 2XCM supone intercambio simétrico entre vp y ve y que además el contraste sólo entra y sale del vóxel por vp.

El modelo 2XCM permite calcular F, PS, vp y ve.

Los modelos Patlak, Tofts y Tofts extendido son casos particulares incluídos en 2XCM.

39

Por tanto, lo aconsejable es seguir la siguiente secuencia mientras el ajuste sea malo y, cuando sea aceptable, evaluar con cautela los resultados si estos hacen que alguno de los parámetros tenga un valor extremo. Si es así se ha de reconsi-derar la aproximación utilizada o cambiar la aproximación del modelo antes de dar el resultado por bueno:

1. (v puede ser vp o ve según el tejido)

2. (v puede ser vp o ve según el tejido y k = kep = kpe)

3.

4.

En cualquier caso, ha de notarse que el modelo 2CXM supone un intercambio bidireccional simétrico. Esta suposi-ción puede no reflejar la realidad en situaciones como un hígado sano o donde puede haber más de dos compartimen-tos, como en los tejidos necróticos o donde puede haber in-corporación de contraste a las células.

El modelo 2XCM necesita ajustar más paráme-tros y, por tanto, es más sensible al ruido.

Es recomendable empezar por el modelo más sencillo e ir pasando a modelos más complicados si el resultado no se ajusta a la Ct(t) observada.

40

Capítulo 2.3 Medida de la concentración de contraste en un vóxel

Cuando se introduce un tejido en el campo magnético principal de la RM, los momentos magnéticos de sus protones se orientan en la misma dirección que el campo magnético principal. La excitación mediante los pulsos de RF y gradien-tes saca a los momentos magnéticos de esta dirección de equi-librio. Por tanto, al excitar con los gradientes aparece en el tejido una magnetización transversal que no existía en el equi-librio, modificándose las componentes longitudinal y trans-versal de la magnetización. Cuando finaliza la excitación, el momento magnético vuelve a su posición inicial. La velocidad a la que se libera la energía almacenada para volver al equili-brio depende de la molécula excitada y de la relación con su entorno.

En la Ilustración 17. Magnetización longitudinal y transversal durante la vuelta al equilibrio tras la excitación. M0 es la mag-netización longitudinal inicial. se muestra como vuelven al equilibrio las magnetizaciones tanto longitudinal como trans-versal (que corresponde con el plano de la vista axial). Nótese como las velocidades a las que se vuelven al equilibrio depen-den de lo que denominamos tiempo T1 y T2 y que suelen ser del orden de centenares de ms para T1 y decenas para T2. También es posible encontrar en las publicaciones estos tiem-pos expresados como sus inversos, las relajatividades R1 y R2, que se miden en Hz, aunque habitualmente se denoten como s-1.

41

Tabla 3 Soluciones al modelo bicompartimental en diferentes aproximaciones para situaciones de flujo intermedio. Se muestran aproximaciones en caso de que el

intercambio de contraste entre los capilares y el EES sea muy rápida (PS = ), intermedia, o despreciable (PS=0). También se muestran los casos en los que la fracción de volumen del EES y capilar son despreciables. Nótese como los casos donde vp o ve son despreciables el modelo se reduce a un modelo de un único compartimento. En el caso de extravasación rápida el modelo equivale a un único compartimento de fracción vp+ve. En el caso en el que la extravasación es des-preciable puede obviarse la existencia de ve, por lo que equivale a un único compartimento vp. Nótese como en la mayoría de las situaciones la interpretación de

Ktrans

es que es equivalente a F mientras que en el caso vp=0 y PS intermedio Ktrans

se interpreta como F·PS/(F+PS).

Funciones de transferencia del tejido h(t) en régimen de perfusión intermedio (0 < F < )

Aproximación ve=0 (muy vascularizado)

ve≠0≠vp vp=0

(poco vascularizado)

PS=

(Extravasación )

0<PS<

PS=0

(Extravasación )

0

42

Tabla 4 Soluciones al modelo bicompartimental en diferentes aproximaciones para situaciones de perfusión extrema. Se muestran aproximaciones en caso de que

el intercambio de contraste entre los capilares y el EES sea muy rápida (PS = ), intermedia, o despreciable (PS=0). También se muestran los casos en los que las fracciones de volumen del EES y capilar son despreciables. Nótese como los casos donde vp o ve son despreciables el modelo se reduce a un modelo de un único compartimento, el de la fracción de volumen no despreciable. En el caso de extravasación rápida el modelo equivale a un único compartimento de fracción vp+ve. En el caso en el que la extravasación es despreciable puede obviarse la existencia de ve, por lo que equivale a un único compartimento vp. Nótese como el caso

donde velocidad de extravasación intermedia sin exceso con ve no despreciable (modelos de Tofts y Tofts extendido) se puede interpretar Ktrans

=PS

.

Funciones de transferencia del tejido h(t) en régimen de perfusión elevada (F = )

Aproximación ve=0

(muy vascularizado) ve≠0≠vp

vp=0 (poco vascularizado)

PS=

(Extravasación )

0<PS<

PS=0

(Extravasación ) 0

43

Los tiempos T1 y T2 se reducen en presencia de contras-te. La cantidad en la que se reduce el valor de T1 depende de la concentración de contraste según la siguiente ecuación:

Ecuación (15)

Donde C es la concentración de contraste del vóxel y R

es la modificación de la relajatividad introducida por el con-traste en función de la concentración. R se mide en s-

1/(mmol/l). R y su deriva con la temperatura, para el campo magnético principal usado, debe proporcionarlos el fabricante del agente de contraste.

Ilustración 17. Magnetización longitudinal y transversal durante la vuelta al equilibrio tras la excitación. M0 es la magnetización longitudinal inicial.

De la Ecuación (15) se deduce que, para medir la concen-

tración de contraste, es necesario conocer el valor de T1 ini-

0.0 Mo

0.3 Mo

0.5 Mo

0.8 Mo

1.0 Mo

Magnetización (t)

M Longitudinal(t) M Transversal(t)

Tasa dependiente de T1

Tasa dependiente de T2

44

cial (T10). De esta manera, si la concentración de contraste varía con el tiempo, como ocurre en el análisis DCE, se pro-ducirá el cambio en T1. Por tanto, la Ecuación (15) queda como sigue:

Ecuación (16)

Existen dos prácticas habituales para obtener T10: una es

obtener el valor para cada tejido de referencias bibliográficas (o promedios de estudios locales) y la otra es medirla. Utilizar valores que no se han medido para un paciente pueden llevar a errores en la medida de concentración de hasta el 20%. Por tanto, la recomendación del grupo QIBA6 es medir el mapa T1 para cada paciente.

La técnica recomendada por QIBA para la medida de los

mapas T10, por el compromiso entre incertidumbre y tiempo de medida, es el uso la técnica del ángulo variable (VFA) con entre 2 y 7 ángulos de muestra, usando con corrección de homogeneidad de campo B1+ mediante la técnica del ángulo doble (DAM) o la del ángulo pequeño (LAM).

Una vez conocido T10 se debe utilizar la misma secuencia

que en el a medida de T10 para la obtención de imágenes du-rante el paso del contraste. QIBA recomienda que la resolu-ción temporal para la adquisición de las imágenes durante el paso del contraste sea menor de 10 s. Sin embargo, para cual-

6 QIBA es el grupo de la RSNA dedicado a los biomarcadores obtenidos

por el análisis cuantitativo de imágenes.

45

quier modelo que incluya vp, es absolutamente necesario me-jorar la resolución temporal. Por tanto, se hace imprescindible el uso de secuencias de eco de gradiente (GRE) para la medi-da de T10 y T1(t).

Resolviendo las ecuaciones de Bloch para una excitación

con secuencia GRE se obtiene la intensidad de señal de un vóxel descrita mediante la siguiente ecuación:

Ecuación (17)

Donde TR es el tiempo de repetición, TE el tiempo de

eco, T2* el tiempo de decaimiento transversal observado, una

constante que marca la amplitud y α el valor del ángulo de ex-citación del pulso de la secuencia GRE.

Mediante el cociente entre las señales de un vóxel antes y

después del paso de contraste se puede obtener T1(t). Supo-niendo que T2* no cambia con el contraste se obtiene la si-guiente ecuación:

Ecuación (18)

Donde m=e-TR/T10 obteniendo Ct(t) con la Ecuación (16).

46

47

Capítulo 3.

Aplicaciones clínicas

Los estudios DCE mediante RM se basan en imágenes T1 con realce dinámico de contraste (DCE, del inglés Dynamic Contrast Enhanced T1 weighted images), a diferencia de las imáge-nes estáticas que se obtienen en una secuencia potenciada en T1 con contraste. Las imágenes dinámicas permiten ver cómo se comporta el contraste en su recorrido desde el interior de los vasos hasta los tejidos, dando una idea de la microvascula-rización de los tejidos normales y de las lesiones a través de parámetros como el Ktrans. Este parámetro es el indicador principal de la permeabilidad capilar y del proceso de neoan-giogénesis. La aplicación clínica de estos parámetros está limi-tada a menudo por la dificultad de reproducir modelos fisiológicos multicompartimentales o por el uso de algoritmos diferentes de posprocesado para el cálculo del Ktrans.

Por otra parte, este método permite la obtención de

curvas de realce de contraste de las lesiones, que muestran los niveles de realce mediante las variaciones de intensidad de se-ñal, el pico máximo de captación, el tiempo que se tarda en alcanzarlo y la presencia o ausencia de lavado de contraste.

La imagen DCE T1w ayuda a conocer mejor el flujo

sanguíneo, las áreas de hipoperfusión, las variaciones en la

48

permeabilidad endotelial y la densidad microvascular. Sus aplicaciones clínicas se focalizan de forma predominante en la imagen oncológica, tanto en cerebro como cabeza y cuello, mama, corazón y abdomen-pelvis (hígado, riñón, próstata).

Capítulo 3.1 Patología cerebral

La técnica DCE permite una evaluación cuantitativa de la

integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) y la permea-bilidad microvascular, presentando algunas ventajas sobre la imagen de perfusión T2 (DSC) como son una mayor resolu-ción espacial y la ausencia de artefactos en las áreas próximas al hueso, calcificaciones, sangre, aire o metal, que se producen en la imagen de susceptibilidad.

Las aplicaciones clínicas de esta técnica a nivel cerebral

se focalizan en la evaluación neuro-oncológica que puede añadir importante información, tanto en el campo del dia-gnóstico de los tumores como en la monitorización de su tra-tamiento. Dentro de este campo destacamos las principales indicaciones de esta técnica.

(a) Diferenciación entre lesiones neoplásicas y no neoplásicas La técnica DCE se utiliza para diferenciar lesiones ne-

oplásicas de otras de etiología no tumoral como los abscesos o las lesiones tumefactivas de la esclerosis múltiple. Las lesio-nes no tumorales muestran una menor permeabilidad y perfu-

49

sión. Los valores de Ktrans son más bajos en lesiones infeccio-sas que tumorales.

Ilustración 18. Resto supraselar de macroadenoma hipofisario operado (flecha en a). Imagen axial T1 con contraste (a), axial FLAIR (d) y mapas funcionales de la secuencia DCE: Ktrans (b), Vp (c), Ve (e) y Kep (f).

a)

f)

e)

d)

c)

b)

50

(b) Diferenciación entre gliomas y otros tumores no gliales Los tumores extraxiales como los meningiomas o cere-

brales como las metástasis y los linfomas presentan una mayor permeabilidad que los tumores intraparenquimatosos como los gliomas. Esta característica hace posible diferenciarlos mediante imágenes dinámicas T1 con contraste en RM. Los valores de Ktrans muestran, según algunos estudios, un orden decreciente para linfomas, metástasis y gliomas, siendo los lin-fomas del sistema nervioso central los tumores que presentan un Ktrans más elevado.

Ilustración 19. Meningioma en ángulo pontocerebeloso izquierdo. Imagen axial T1 con contraste (a), axial FLAIR (d) y mapas funcionales de la secuencia DCE: Ktrans (b), Vp (d), Ve (e) y Kep (f).

Figura Y. Meningioma en ángulo pontocerebeloso izquierdo. Imagen axial T1 con contraste (a),

axial FLAIR (d) y mapas funcionales de la secuencia DCE: Ktrans (b), Vp (d), Ve (e) y Kep (f).

51

(c) Acercamiento al grado histológico de los gliomas cerebrales. El tipo y grado de los gliomas cerebrales se establece me-

diante el análisis histopatológico de las muestras del tumor obtenidas por biopsia o resección quirúrgica. Este método puede presentar algunos errores, al no analizar la totalidad del tumor sino partes del mismo, en ocasiones de muy pequeño tamaño. Sin embargo, los estudios de imagen tienen la ventaja de analizar globalmente el tumor, de forma no invasiva, y pueden repetirse en el tiempo tantas veces como sea necesa-rio. En este contexto, la técnica DCE aumenta la sensibilidad y el valor predictivo de los estudios de RM a la hora de prede-cir el grado histológico de los gliomas cerebrales, mejorando los resultados de las imágenes potenciadas en T1 con contras-te. Esto se debe a que los gliomas de mayor grado histológico presentan una proliferación celular elevada con tendencia a desarrollar áreas hipóxicas y necrosis, con un aumento de la angiogénesis, además de una microvascularización desordena-da y con incremento de su permeabilidad. Los tumores de ba-jo grado muestran, en general, una BHE intacta y el flujo sanguíneo procede de vasos nativos cerebrales. Esta diferen-ciación es extremadamente importante ya que el tratamiento de tumores de alto grado es más agresivo que el de los glio-mas de bajo grado e incluye radiación y quimioterapia.

En la actualidad, los estudios con la técnica DCE mues-

tran una tendencia a diferenciar los gliomas de grado I y II de los de alto grado (III y IV). Si bien hay cierto solapamiento en los datos y algunos trabajos como los de Law et al encuentran que el valor del rCBV derivado de la técnica DSC se correla-ciona mejor con al grado histológico, recientemente otros au-

52

tores como Nyugen consideran que los parámetros Ktrans y Vp presentan la misma precisión a la hora de la diferenciación del grado histológico tumoral que el rCBV.

Ilustración 20. Astrocitoma temporal de alto grado. Imágenes axiales de mapas funcionales Ktrans y Kep. Detalle de la región con valor más elevado de Ktrans.

53

(d) Monitorización del tratamiento: Progresión tumoral versus ra-dionecrosis

El tratamiento de los tumores cerebrales, tanto la radiote-

rapia como la quimioterapia y especialmente la asociación de ambas, produce cambios morfológicos en las imágenes con-vencionales de RM, resultando en ocasiones compleja la dife-renciación entre alteraciones o efectos asociados al tratamiento, como la radionecrosis y la pseudoprogresión, de la verdadera progresión tumoral.

La radionecrosis es un efecto tardío de la radioterapia,

que se produce hasta en un 24% de los pacientes que reciben tratamiento estándar de radioterapia. Puede ocurrir en un lar-go periodo que comprende desde los primeros meses hasta años siguientes al tratamiento. Su localización más frecuente es la zona cerebral que recibe la mayor dosis de radiación, normalmente donde se encontraba el tumor y en la vecindad de la resección quirúrgica. Al igual que la progresión tumoral, se presenta como una lesión ocupante de espacio, con efecto de masa, necrosis, realce periférico en las imágenes potencia-das en T1 y que aumenta de tamaño con el tiempo.

Los cambios histopatológicos asociados a la radiotera-

pia son la necrosis fibrinoide de pequeños vasos, el engrosa-miento endotelial y la trombosis vascular. En contraposición, la progresión tumoral se caracteriza por una marcada prolife-ración vascular y angiogénesis, sin obliteración vascular.

La técnica de perfusión es una herramienta muy útil en

la diferenciación entre estas dos entidades. El rCBV es el principal parámetro que permite diferenciarlas, de tal forma

54

que la necrosis inducida por radiación presenta unos valores de rCBV bajos mientras que son elevados en el grupo de tu-mores en progresión (para más información consultar la guía DSC ya publicada). El valor de Ktrans también se ha utilizado en este diagnóstico diferencial. Los vasos que han recibido ra-dioterapia tienden a mantener la BHE intacta mientras que, en el caso de la recurrencia tumoral, aparecen agujeros o sepa-raciones, lo que incrementa su valor de Ktrans.

55

Ilustración 21 .Progresión de glioblastoma temporal derecho. Imagen axial FLAIR (a), T1 con contraste (b) y mapas funcionales de la secuencia DCE: Ktrans (c), Vp (d), Ve (e) y Kep (f).

56

(e) Biomarcador de efectividad de tratamientos antiangiogéni-cos/quimioterapia

Se ha propuesto que la técnica DCE puede ayudar a pre-

decir la respuesta de los gliomas de alto grado con terapias an-tiangiogénicas como el bevazicumab. Algunos estudios validan la utilidad del Ktrans como un biomarcador de neoan-giogénesis, indicando una relación directa entre Ktrans, activi-dad del factor de crecimiento endovascular (VEGF) y crecimiento del tumor tanto en modelos in-vitro como in-vivo.

Capítulo 3.2 Patología de cabeza y cuello

La técnica de DCE mediante RM se encuentra en un pe-riodo de desarrollo y de estandarización en el área de cabeza y cuello. A pesar de esto, es una herramienta útil en diferentes situaciones como las que se describen a continuación:

diferenciar el carcinoma escamoso del indiferenciado y del linfoma

detección de nódulos linfáticos patológicos

estudiar la proliferación celular y el estado de la microvas-cularización tumoral

predicción temprana de la respuesta al tratamiento Estas dos últimas constituyen las principales aplicaciones

en la práctica clínica.

57

Una de las aplicaciones más interesantes es la de consti-tuir un biomarcador de la hipoxia tumoral, estado que se rela-ciona con la respuesta del tumor al tratamiento. Los vasos tumorales anómalos asociados a un incremento del líquido en el espacio intersticial y el consiguiente incremento de la pre-sión en el tumor pueden producir un estado de hipoperfusión y la aparición de la hipoxia. Esto condiciona una peor entrada de la quimioterapia. Esto significa que unos valores de Ktrans basales elevados incrementarían la eficacia del resultado de los tratamientos. Tumores con elevados valores de los paráme-tros funcionales basales presentan una mejor respuesta y más precoz a la quimioterapia y/o radioterapia que aquellos con parámetros más bajos (Ilustración 22).

En la actualidad la respuesta tumoral se evalúa siguiendo criterios normalizados (RECIST, iRECIST, etc.) que valoran el tamaño tumoral. Sin embargo, añadiendo los mapas fun-cionales al tamaño tumoral, podemos aumentar la confianza con respuesta al tratamiento cuando el tamaño no es valorable adecuadamente (Ilustración 23)

58

Ilustración 22. Carcinoma epidermoide de hipofaringe T3N2bM0. (A) Imagen axial potenciada en T1 tras contraste. (B) Imagen axial del coeficiente de difusión aparente (ADC). Imagen axial de mapas fun-cionales tras contraste Kep (C), Ve (D) y Ktrans (E). Este paciente presenta peor pronóstico por el bajo

Ktrans, a pesar de la captación de contraste y ADC 1,11x10-3 mm2/s

59

Ilustración 23. A. Ca epidermoide de supraglotis T3N1M0. A) Imagen axial potenciada en T1 con saturación grasa tras contraste B) Mapa Ktrans 1,27C) Imagen de coeficiente de difusión aparente (ADC) 1,6x10-3

Ilustración 23B. Tras TPF x 3 ciclos y RT. A) Imagen axial potenciada en T1 con contraste y satura-ción grasa. Estabilidad de tamaño aunque con discreta disminución del realce de contraste (no medible). B) Imagen de permeabilidad Ktrans=0,26 (disminución del valor de la tumoración respecto estudio ba-

sal). Respuesta parcial gracias al estudio de permeabilidad.

60

Capítulo 3.3 Cáncer de mama

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mu-jeres. Representa el 20% del total de nuevos cánceres diagnos-ticados anualmente y produce aproximadamente el 15% de las muertes totales por cáncer.

Los estudios DCE se han utilizado en las dos últimas

décadas en este campo. Han permitido crear mapas de realce de contraste de los tumores de mama, pudiendo definir su heterogeneidad e intentando ayudar en el diagnóstico diferen-cial entre lesiones benignas y malignas. El estudio de las cur-vas, divididas en tres tipos según sus características (tipo 1: la intensidad de señal aumenta gradualmente en el tiempo, tipo 2: la intensidad de señal se estabiliza en forma de meseta y/o muestra una disminución tardía tipo 3: presencia de un rápido lavado de contraste tras un pico de realce temprano) también permite una aproximación histopatológica de las lesiones (Ilustración 24). Estos mismos parámetros se han utilizado para estudiar la respuesta al tratamiento, especialmente a la quimioterapia utilizada previa a la cirugía.

La utilización de modelos farmacocinéticos (los más utili-

zados son los bicompartimentales) dan idea del flujo sanguí-neo, microvascularización y permeabilidad. Parámetros farmacocinéticos como el Ktrans y el Kep podrían mejorar la diferenciación entre lesiones benignas y malignas, al igual que la aplicación de un “nivel de corte” en los valores de Ktrans podrían ser utilizado para disminuir el número de biopsias.

61

Los valores de Ktrans y Kep aparecen significativamente más altos en carcinomas ductales infiltrantes e in-situ con res-pecto a las lesiones benignas.

Ilustración 24. Curvas de realce de contraste en cáncer de mama. Las imágenes sagitales T1 con contraste, la sustracción en color y las curvas dinámicas de contraste ofrecen la extensión real de la neoplasia de mama.

Capítulo 3.4 Cáncer de próstata

Los estudios DCE por RM en el cáncer de próstata a me-nudo demuestran un realce temprano del tumor frente a la glándula normal. Además, sirven para realizar un análisis se-micuantitativo de las características de la intensidad de señal de la región a estudiar durante las series dinámicas T1 con contraste, incluyendo el análisis de la morfología de la curva, la máxima intensidad de señal, la presencia o no de lavado de

62

contraste y el área comprendida debajo de la curva. Es una aproximación similar a la que se realiza en otros territorios o patologías como el cáncer de mama. En la actualidad la evi-dencia que apoye el uso de patrones de curvas específicos es escasa ya que el comportamiento cinético del cáncer de próstata es heterogéneo y bastante variable. Algunos tumores muestran un lavado de contraste temprano mientras que otros presentan una estabilización temporal del realce.

Los estudios DCE deben incluirse en las exploraciones

multiparamétricas de la próstata en un intento de detectar pe-queños focos de carcinoma tanto como para estudiar realces focales tempranos. Una vez detectados deben correlacionarse con las imágenes de RM potenciadas en T2 y difusión. Estos datos se utilizan para realizar una clasificación PI-RADS, ba-sada en la clasificación BI-RADS aplicada en las lesiones de mama.

Los estudios de permeabilidad también se utilizan para

calcular parámetros como el Ktrans y el Kep, que pueden ayudar tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de la respuesta al tratamiento o en la valoración de nuevos fárma-cos, si bien no existe evidencia actual para su uso clínico. Es-tos parámetros ayudan en la diferenciación entre tejido sano y tumoral como se aprecia en la Ilustración 25, donde se obser-va la utilidad de la imagen funcional para evaluar mejor la ex-tensión del tumor y diferenciar el componente tumoral extracapsular del área fibrótica anexa.

63

Ilustración 25. Carcinoma de próstata con extensión extracapuslar a vesícula seminal derecha (pT3b). Los mapas Ktrans y Kep permiten la mejor visualización

de la extensión (D y E). Cortesía Dra. I Martín Fundación IVO.

64

Capítulo 3.5 Otros tumores

Tal como se ha expuesto previamente en otras áreas cor-porales, la técnica DCE se usa para obtener información rele-vante acerca de la vascularización de los tumores y los procesos de neoangiogénesis, con un uso preferente en la ayuda para la biopsia, permitiendo un proceso más eficiente. También ayuda en la predicción y estudio de la respuesta al tratamiento, ya que sus resultados mejoran la valoración de las secuencias convencionales de RM.

En este sentido se ha descrito el valor de la técnica DCE,

asociada en la mayoría de las ocasiones con el uso de otras se-cuencias avanzadas como las imágenes potenciadas en difu-sión, en la respuesta del cáncer rectal, vesical o de células claras del riñón, en comparación con el uso único de secuen-cias potenciadas en T1 con contraste y/o T2. Del mismo mo-do los sarcomas de partes blandas tratados prequirúrgicamente con quimioterapia neoadyuvante deben ser valorados con esta técnica, ya que son tumores que for-man tejido de granulación y fibrosis más que necrosis como respuesta histológica al tratamiento, y por lo tanto más difíci-les de estudiar en cuanto a su respuesta con secuencias con-vencionales con contraste.

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Ilustración 26. Fibrohistiocitoma maligno mixoide (Mixofibrosarcoma). La utilidad de los mapas funcionales es para la biopsia y valorar la integridad de zonas

anexas. En este caso la integridad del compartimento extensor y su fascia.

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Ilustración 27. Tumor maligno de vaina nerviosa periférica mandibular. A pesar del volumen tumoral y de que capta uniformente /A) , el mapa de Ktrans permite una biopsia más eficiente gingival en la zona más próxima a la cresta alveolar.

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Capítulo 3.6 Enfermedad isquémica cardiaca

La enfermedad isquémica cardiaca es la causa más fre-cuente de fallo cardiaco. La imagen de perfusión DCE permi-te estudiar la perfusión cardiaca, detectando y cuantificando los déficits de perfusión en pacientes con enfermedad corona-ria, incluso cuando se afecta el miocardio subendocárdico. Además del diagnóstico de la enfermedad isquémica, esta técnica permite realizar el seguimiento tras la terapia mediante células madre para regeneración del miocardio en pacientes con daño miocárdico por infartos previos. La perfusión se puede cuantificar con el uso de mapas con índices como el máximo pico de señal, tiempo al pico, ascenso inicial y meseta o lavado de contraste de las curvas

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69

Capítulo 4.

Obtención de imágenes para DCE

Existe una guía del grupo relacionado con biomarcadores obtenidos a partir de los estudios cuantitativos de imágenes (QIBA) de la Sociedad Radiológica de Norteamérica (RSNA) donde se detallan los valores y procedimientos recomendados para la obtención de los mapas derivados de DCE:

DCE MRI Technical Committee. DCE MRI quantification pro-

file, Quantitative Imaging Biomarkers Alliance. Version 1.0. Reviewed Draft. QIBA 1 de Julio de 2012. Disponible en: http://rsna.org/QIBA_.aspx

Capítulo 4.1 Uso del contraste

Para el uso del contraste en los estudios DCE existen unas restricciones que deben ser conocidas previamente:

El paciente no debe haber usado ningún contraste desde, al menos, 24 horas antes del estudio para evitar la presen-cia de posibles restos de inyecciones anteriores.

El paciente debe tener una función renal suficiente para eliminar adecuadamente el contraste usado en el estudio DCE.

70

No debe haberse realizado una biopsia del tejido a estu-diar en los 14 días anteriores para evitar hemorragias, edema o efectos de masa que falseen los resultados. En cuanto al agente de contraste, hay que evitar aquellos

que se fijen preferentemente a alguna molécula, como el Ga-dobenato o Gadofosveset. Se recomienda el uso de contrastes estándares lineales de Gd.

Se ha observado que las inyecciones en el brazo izquierdo

provocan un reflujo superior a las del brazo derecho, por tan-to, es conveniente usar el antebrazo derecho. Es importante indicar el brazo de inyección para elegir la función AIF que modele el bolo de contraste.

El contraste debe inyectarse con herramientas automáti-

cas que permitan elegir la cantidad y tasa. Para evitar flujos turbulentos en la inyección es recomendable usar catéteres de 0,8 mm de diámetro interno. Estos inyectores deben permitir programar un bolus salino posterior para lavado.

En caso de usar una primera inyección para determina-

ción de AIF (no contemplado en la recomendación QIBA), se puede encontrar en las publicaciones relacionadas que los bo-los de contraste de esta primera inyección representan el 15% de la inyección para DCE. Al usar menos contraste es posible utilizar ángulos menores en la secuencia GRE. La tasa de in-yección y el bolus salino deben ser los mismos que para el es-tudio DCE.

Para la inyección de estudio del DCE se recomienda la si-

guiente configuración del bolo de contraste:

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Cantidad de 0.1 mmol/kg

Tasa de 2 a 4 ml/s

Lavado de 20 a 30 ml de solución salina con tasa de 2 a 4 ml/s.

Capítulo 4.2 Selección de parámetros de ad-quisición

La guía QIBA recomienda para DCE valores para los

parámetros de la adquisición con GRE: secuencia, TE, TR, α, resolución espacial, temporal, etc.

Es importante recordar que las secuencias usadas para la

obtener T10 (el mapa T1 antes del paso del contraste) y T1(t) deben ser similares, pues en caso contrario las diferencias en-tre ambas se deberán, en parte, a la secuencia y no al contras-te, falseando la concentración calculada. Por el mismo motivo debe aplicarse la misma técnica de supresión de grasa tanto en la medida de T10 como en la exploración dinámica.

Los valores para los parámetros de adquisición hay que

adaptarlos a la región explorada y a la variación de Ct(t) espe-rada en a la situación bajo análisis. Uno de los parámetros que

debe estudiarse con detenimiento es el ángulo α de la secuen-cia GRE utilizada. Los ángulos pequeños proporcionan una mayor sensibilidad, pero con el paso de contraste, y el consi-guiente incremento de S(t), la cadena de recepción de señal

puede llegar a saturarse. Para α hay que elegir el menor valor posible, para aprovechar la escala completa de S(t), pero con cuidado de que en el instante de mayor concentración de con-

72

traste no se exceda el fondo de escala. Con esto se conseguirá la mejor relación SNR y, también, el menor SAR en el pacien-te.

Es muy importante asegurarse de que la frecuencia tem-

poral de las imágenes es suficiente. Una tasa de muestreo in-suficiente haría perder sobreimpulsos en Ct(t) en la fase de entrada del contraste. Esto puede llevar a una mala elección de modelo y unos parámetros con ajuste deficiente a la reali-dad, especialmente en el caso de vp.

Capítulo 4.3 Uso de inmovilizadores

El proceso para obtener los mapas DCE se basa en reali-zar el ajuste de los valores del mismo píxel a una curva que describe la variación con el tiempo, obtenido los valores de píxel de imágenes pertenecientes a distintos instantes.

Este procedimiento obliga a que, cuando se adquieran las

imágenes, se asegure que el mismo píxel de las imágenes de distintos instantes corresponde al mismo vóxel del paciente. El movimiento del paciente, aunque sea pequeño e involunta-rio, resulta dramático. Ajustar las ecuaciones a valores que no corresponden a la misma posición invalida totalmente el re-sultado.

Ante esta situación se plantean dos soluciones: realizar

una alienación de las imágenes (registro) e inmovilizar al pa-ciente.

73

Las unidades de radiodiagnóstico son reticentes al uso de

inmovilizadores, pues históricamente se han usado las imáge-nes para interpretación meramente cualitativa, lo que no ha requerido su uso.

Por cuestiones relacionadas con la SNR y la resolución

temporal, los mapas DCE se suelen obtener con resoluciones relativamente bajas. A estas resoluciones los algoritmos de re-alineamiento no obtienen resultados tan precisos como para asegurar que los valores que se están ajustando correspondan realmente al mismo vóxel. Aun así, incluso utilizando inmovi-lizador, es necesario alinear las imágenes.

Si una unidad de diagnóstico por imagen comienza a usar

cualquier procedimiento cuantitativo, para facilitar el proce-dimiento de adaptación, es recomendable que haga uso de inmovilizadores en el procedimiento de adquisición, al menos hasta que se consiga experiencia suficiente como para detectar movimientos de un píxel de magnitud. De no hacerlo acabará trabajando con valores imprecisos en los mapas, de los cuales la mayor parte de la incertidumbre se deberá a una adquisición

Los mapas DCE se obtienen repitiendo las ex-ploraciones en distintos instantes.

Es previsible que ocurran movimientos, aunque sean involuntarios.

Tras un movimiento los píxeles a evaluar no co-rresponderán al mismo vóxel de tejido falseando la medida.

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precaria con imágenes cuyos píxeles no representan al mismo vóxel del paciente en todos los instantes.

En otras unidades, como por ejemplo oncología radio-

terápica o neurocirugía, el uso de inmovilizadores está total-mente normalizado y la industria ha desarrollado soluciones cómodas y eficientes para ellas.

Como ventaja adicional, si se usa inmovilizador, las ex-

ploraciones se pueden repetir en distintos instantes garanti-zando la reproducibilidad de la posición del paciente. De esta manera se pueden comparar resultados en distintas fases del tratamiento del paciente. La comparación con imágenes re-producibles facilita el diagnóstico de la evolución o respuestas a distintas acciones terapéuticas mediante el uso de mapas di-ferenciales.

75

Capítulo 5.

Los biomarcadores DCE en la

práctica clínica

Capítulo 5.1 Informe estructurado

El objetivo último de la cuantificación de los mapas DCE es facilitar el diagnóstico al facultativo en casos donde las técni-cas tradicionales no tienen la sensibilidad o especificidad ne-cesaria. Con este fin, además de almacenar los mapas DCE en el sis-tema de almacenamiento corporativo, si procede, la práctica habitual es crear un informe con los datos necesarios para el diagnóstico. Estos informes tienen una estructura definida y deben contener:

1. Identificación del paciente. 2. Fecha de exploración y facultativos relacionados con el

caso clínico. 3. Imágenes de referencia anatómica y mapas en pseudo-

color con escala. 4. Contornos de las regiones de interés cuantificadas (con

autor). 5. Estadísticos de las regiones de interés para diagnóstico.

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6. Procedimientos de adquisición y proceso de imágenes (incluyendo el modelo farmacocinético seleccionado).

7. Información sobre la calibración del proceso. La información de los puntos 1 y 2 se debe incluir con el

fin de identificar a quien y para qué se realizaron esta explora-ción.

La imagen de referencia anatómica tiene la finalidad de

mostrar la región explorada al facultativo que recibe el infor-me para ayudar a su diagnóstico. Habitualmente los mapas de los parámetros de los modelos usados en DCE se disponen, en pseudocolor, junto a la imagen de referencia anatómica, que suele ser una imagen T1w en el mismo corte que el mapa en cuestión, aunque esto depende de la región bajo estudio.

No existe consenso en el uso de los colores para repre-

sentar los mapas de los parámetros de los modelos DCE. Sin embargo, en la bibliografía, el código de color más habitual es el usado en la escala JET. Tampoco existe consenso sobre la ventana de valores presentados por los colores, por lo que es especialmente crítico, tanto representar la escala, como que el facultativo que interprete el resultado conozca que puede ocu-rrir que el mismo color en distintos informes presente distin-tos valores.

Ilustración 28 Escala de color JET, el mínimo es el azul oscuro (0x00007F) y el máximo es el rojo os-curo (0x7F0000) pasando por el cian (0x7FFF7F) y el amarillo (0xFF7F00).

Los contornos de las regiones de interés delimitan los píxeles de los mapas DCE que se cuantifican y que dan lugar

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a los estadísticos resultado de esta cuantificación. Habitual-mente se representan la media y/o el histograma.

Sin embargo, en DCE también se debe incluir la evolu-

ción temporal de la intensidad de señal DCE y la curva de ajuste usando los valores calculados. Esto da una idea de la bondad del ajuste del modelo a la señal real. También se pue-de optar por proporcionar un mapa que represente alguna métrica de la bondad del ajuste.

En la práctica no es habitual encontrar maniquíes para ca-

libración de las medidas de los mapas T10 en los centros hos-pitalarios. Por esto QIBA describe un maniquí que se puede crear con recursos hospitalarios para hacer una calibración de mínimos. Este maniquí contiene varios insertos con distintas concentraciones de contraste. Es recomendable, por tanto, in-cluir una tabla de contenidos de los insertos con los valores T1 medidos. Con esto, otros centros pueden comprobar si los mapas DCE son comparables con los suyos o incluso com-probar la comparabilidad de resultados para estudios retros-pectivos en el mismo centro.

Es necesario describir cómo se ha inmovilizado al pacien-

te, si es que se ha usado alguna inmovilización. En caso de haberse usado algún tipo de algoritmo de corrección de mo-vimiento también es necesario describir la técnica y paráme-tros utilizados:

Imágenes usadas para obtener la transformación.

Transformación lineal o no lineal (número de gra-dos de libertad).

Función objetivo de minimización.

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Número de muestras de las imágenes.

Algoritmo de minimización.

Iteraciones máximas.

Diferencia mínima para finalización de iteraciones. Como se ha mostrado en secciones anteriores, existe un

número muy elevado de parámetros que se pueden modificar durante la exploración y el proceso de las imágenes. Esto lleva a que, debido a la falta de calibraciones con maniquíes patrón y a la falta de estandarización de los procedimientos, los valo-res no sean comparables entre centros. Incluso, en el caso de usar maniquíes patrón para la calibración, las medidas en pa-cientes pueden diferir debido los artefactos que introducen y como repercute en cada técnica de medida.

Es necesario, por tanto, introducir los detalles de cómo se

han realizado las exploraciones y qué modelo farmacocinético se ha utilizado.

Para que el facultativo que interpreta los mapas de los

parámetros incluidos en el informe sepa qué se le está facili-tando es necesario incluir:

Modelo farmacocinético elegido.

Identificación de mapas del informe con los paráme-tros del modelo.

Aproximaciones del modelo.

Para permitir la reproducción en otro centro debe incluirse el siguiente listado de parámetros respecto a la adquisición:

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Para la medida de T10. o Secuencia o TR/TE. o Ángulos de excitación. o Antena utilizada. o Corrección de mapa B1 o Algoritmo de ajuste. o Técnica de supresión de grasa. o Resolución espacial

Para la medida de dinámica DCE. o Mismos parámetros que para T10. o Ecuación para obtención de Ct(t). o Frecuencia de adquisición de imágenes. o Duración total de la adquisición. o Agente de contraste o Velocidad y volumen de inyección de contraste. o Velocidad y volumen de inyección de lavado. o Intervalo desde la inyección hasta el considerado

t=0 en el análisis.

Para garantizar la reproducibilidad también es impor-tante detallar como se ha determinado la AIF: o Lugar de adquisición. o Modelo seleccionado. o Gráfica de muestras y ajuste. o Algoritmo de ajuste y parámetros obtenidos. o Mismos parámetros que para DCE. o Frecuencia de adquisición de imágenes.

Es importante reseñar que, sólo en el caso de que todos

los parámetros del informe sean similares a los de alguna pu-

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blicación, los valores cuantitativos de esta podrían servir de referencia para el diagnóstico. En caso contrario habría que validar previamente la compatibilidad del protocolo de la pu-blicación con el del centro donde se exploró al paciente bajo estudio. Debido al alto número de variables lo más factible es que, tras un periodo de uso de los mapas manteniendo el pro-tocolo invariable, se hagan estudios locales de valores patoló-gicos y de normalidad.

Capítulo 5.2 Programa de garantía de calidad

El protocolo español de control de calidad en radio-diagnóstico, redactado por la Sociedad Española de Física Médica, incluye pruebas para los equipos de RM. Las pruebas que se detallan en dicho protocolo son las básicas para inter-pretación cualitativa de la imagen y deben complementarse con pruebas específicas para el uso cuantitativo de las imáge-nes. Por tanto, para utilizar la técnica DCE con garantías, es necesario incluir, además, las pruebas recomendadas en la guía QIBA para DCE.

Esta guía describe como crear un maniquí con comparti-

mentos con distintos valores T1 para el caso de no disponer de uno con certificado de calibración. Este maniquí contiene insertos con distintas concentraciones de contraste y, por en-de, de T1. Estos valores de T1 se pueden utilizar para estimar el sesgo, la linealidad, la repetibilidad y reproducibilidad de las medidas con cada uno de los procedimientos.

En caso de no tener valores T1 certificados en el maniquí

se debe usar como referencia la medida IR-SE usando TR>5·T1máximo y, al menos, 9 muestras a distintos tiempos de

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inversión, una de ellas con el máximo TI permitido por el equipo. El algoritmo de ajuste no debe suponer el valor de K (la eficiencia de inversión), de la siguiente ecuación:

Ecuación (19)

En caso de usar sincronización con ECG o monitores de

respiración será necesario verificar la ausencia o fluctuación de retardos. Para esto hará falta un sujeto de pruebas y verifi-car la sincronización de las imágenes obtenidas con la fase del movimiento esperado.

Si se utilizan medidas en la práctica clínica obtenidas con

la técnica VFA, entonces es necesario comprobar, para cada antena con la que se utilicen, los ángulos de excitación medi-dos frente a los programados. Para esto es necesario un mani-quí con características equivalentes a las de la región explorada o un sujeto de pruebas.

Si se utilizan mapas promedio para evitar hacer las medi-

das de los mapas de ángulos reales, el programa de garantía de calidad debe añadir a estas últimas pruebas la comparación del mapa de corrección en un sujeto de pruebas con el mapa promedio para contrastar si sigue siendo válido.

La universidad DUKE proporciona unas imágenes DCE-

MR para distintos fabricantes de RM. También proporcionan las imágenes necesarias para las medidas de los mapas T1 del tejido, incluyendo los mapas para la corrección por heteroge-neidad de B1. Estas imágenes pueden encontrarse en:

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https://sites.duke.edu/dblab/qibacontent/ [Último acceso: 4/2/2018]

Capítulo 5.3 Introducción en la práctica clíni-ca

Cualquier biomarcador requiere un procedimiento de va-lidación previo a su uso dentro de la práctica clínica habitual.

Cualquier herramienta utilizada para la práctica clínica,

con la excepción de aquellas destinadas a su uso en ensayos clínicos, debe contar, según indica el Real Decreto 1591/20097, con el marcado CE como producto sanitario.

Además de utilizar herramientas con marcado CE, los

biomarcadores de imagen deben superar un proceso de vali-dación en el que se demuestre su relación con el fenómeno biológico para el que se han introducido en su proceso asis-tencial o diagnóstico. Además de la validación de la relación mencionada, se debe garantizar la exactitud, repetibilidad y reproducibilidad de las medidas. El conjunto de tareas para la introducción en el proceso asistencial o de diagnóstico consta de las siguientes etapas:

1. Prueba de concepto

7 El nuevo Reglamento 2017/745 del Parlamento Europeo obliga a actuali-

zar este Real Decreto, por lo que se recomienda al lector comprobar su vigencia.

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2. Prueba de mecanismo 3. Estandarización de la adquisición de imágenes 4. Definición de modelos de señal 5. Definición de los procedimientos de medida 6. Pruebas de principio 7. Pruebas de eficacia y efectividad 8. Diseño de un informe estructurado.

La prueba de concepto es el desarrollo teórico por el cual

se relaciona una característica de la imagen con un fenómeno fisiológico. Esta relación es el objetivo del procedimiento de validación y el motivo por el que se usa el biomarcador dentro del proceso asistencial o diagnóstico.

En la prueba de mecanismo se obtiene la forma de la re-

lación entre el biomarcador y el fenómeno biológico. Tras la realización de estas pruebas se debe conocer la magnitud y forma en la que el fenómeno bajo estudio afecta al biomarca-dor. Puesto que esta prueba requiere el conocimiento del pro-ceso biológico es necesaria la elección de un método de referencia que proporcione medidas sobre dicho proceso, es-tas medidas se consideran como los valores verdaderos con los que realizar las comparaciones del biomarcador.

El establecimiento de los valores de los parámetros del

procedimiento de adquisición de imágenes se realiza con el fin de cumplir los siguientes requisitos para las imágenes:

- SNR - Relación entre el contraste y el ruido (RCR) - Cobertura anatómica - Resolución temporal y espacial

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- Reproducibilidad - Ausencia de artefactos Tras la adquisición de las imágenes es necesario definir el

método por el que se preparan las imágenes antes de ser pro-cesadas para la extracción del biomarcador. El conjunto de ta-reas que deben definirse es el siguiente:

- Reducción de ruido - Modificación de la resolución espacial - Alineación de las imágenes - Corrección de heterogeneidades - Segmentación - Normalización

Tras la preparación de las imágenes éstas ya pueden pro-

cesarse para extraer el biomarcador. Para poder obtener los valores del biomarcador es necesario definir el modelo ma-temático que lo relacione con los valores de píxel de las imá-genes y, también, el procedimiento resolución.

Obtenidos los valores del biomarcador hay que definir

cómo se analizan de forma que puedan ser utilizados para el objetivo que se definió en la prueba de concepto.

Una vez que se ha diseñado el procedimiento de adquisi-

ción, proceso y medida, se realiza una validación técnica que asegure la exactitud con medidas en maniquíes calibrados, la repetibilidad y la reproducibilidad del proceso de adquisición, preparación, análisis y medida.

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Con un biomarcador técnicamente validado se puede rea-lizar una prueba de principio (también conocida como prueba piloto) para demostrar la validez de las pruebas de concepto y de mecanismo. Esta prueba se realiza con un número reduci-do de sujetos y debe ser especialmente cuidadosa durante su selección para evitar la introducción de sesgos de normalidad. Esta prueba debe servir para detectar factores de confusión en la validación de las pruebas de concepto y mecanismo además de factores in vivo que pueden introducir sesgos en el resultado del biomarcador o pueden limitar su medida.

Si la prueba de principio indica que la hipótesis de la

prueba de concepto es acertada y la relación establecida en la prueba de mecanismo se cumple, además de probar su viabi-lidad de uso, se realiza una prueba de eficacia (en condiciones controladas) comprobar, con resultados estadísticamente sig-nificativos, la hipótesis de la prueba de concepto y la relación obtenida tras la prueba del mecanismo.

Finalmente, una prueba de efectividad (en condiciones de

la práctica clínica habitual) realizada por dos o más centros si-guiendo el procedimiento de adquisición, preparación y pro-ceso de las imágenes y medidas del biomarcador garantizaría que el biomarcador puede ser incluso utilizado como medida subrogada en el tratamiento o diagnóstico de la enfermedad en el que interviene el fenómeno biológico que mide el bio-marcador.

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Ilustración 29. Procedimiento para la introducción de un biomarcador de imagen en un proceso asistencial o diagnóstico

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Siglas y abreviaturas

AIF: Función de aporte

arterial BHE: Barrera hematoen-

cefálica DCE: Realce dinámico del

contraste (perfusión T1)

DSC: Susceptibilidad dinámica del contras-te (perfusión T2)

EES: Espacio extracelular y extravascular

GRE: Secuencia de eco de gradiente

QIBA: Quantitative image bio-

markers alliance RCR: Relación entre el

contraste y el ruido T1w: Imagen potenciada

en T1 SNR: Relación entre señal

y ruido TE: Tiempo de eco TR: Tiempo de repeti-

ción VEGF: Factor de crecimien-

to endovascular

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