FARMAKOLOGI SISTEM PERNAPASAN

I KADEK RAI SUARDITA

dr.I Made AgusKresnaSucandra,Sp.An

BAGIAN ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI

FK UNUD/RSUP SANGLAH DENPASAR

2017

Daftar Isi

Halaman Sampul ................................................................................................... i

Kata Pengantar. ..................................................................................................... ii

Daftar Isi................................................................................................................ iii

FARMAKOLOGI SALURAN PERNAPASAN

Pengaruh Saraf Otonom terhadap Saluran Pernapasan .................................... 1

Pengaruh Inflamasi terhadap Saluran Pernapasan ............................................ 8

Pengaruh Anastesi terhadap Saluran Pernapasan ............................................. 13

Pengaruh Adjunctive Agent terhadap Saluran Pernapasan ............................... 16

FARMAKOLOGI SIRKULASI PARU

Obat Anastesi ................................................................................................... 18

Opioid ............................................................................................................... 20

Anastesi Volatil ................................................................................................ 21

Neuromuskular Blockers .................................................................................. 21

Magnesium ....................................................................................................... 22

Anastesia Regional ........................................................................................... 22

Vasopresor dan Inotropik ................................................................................. 22

Pulmonary Vasodilator .................................................................................... 24

Oksida Nitrat .................................................................................................... 24

Prostaglandin .................................................................................................... 26

Inhibitor Fosfodiesterase .................................................................................. 27

Hypoxic Pulmonary Vasocontriction ............................................................... 28

PENGARUH FARMAKOLOGI NTRINSIK TERHADAP PARU

Substansi Eksogenus ........................................................................................ 31

Substansi Endogenus ........................................................................................ 33

DAFTAR PUSTAKA

BAB 25

FARMAKOLOGI SISTEM PERNAPASAN

Pengaruh Anastesi terhadap Saluran Pernapasan

Volatile Anesthetics

Volatile anesthetics memiliki banyak efek pada sistem pernafasan.

Volatile anesthetics mengurangi tonus bronkomotor, hampir semua jenis Volatile

anesthetics umum digunakan (Tabel 25-3). desfluran mampu menghasilkan

bronkodilatasi yang dapat digunakan untuk membantu pasien dengan penyakit

paru obstruktif atau pada pasien yang mengalami bronkokonstriksi. Rooke dan

rekan-rekannya pada tahun 1997 melaporkan bahwa sevofluran lebih mampu

menurunkan angka resistansi sistem pernafasan dibandingkan isoflurane atau

halotan. Volatile anesthetics cenderung menyebabkan bronkodilatasi dengan

mengurangi kalsium intraselular, yang sebagian dimediasi oleh peningkatan

cAMP intraselular dan dengan menurunkan sensitivitas kalsium yang dimediasi

oleh protein kinase C. Efeknya terlihat pada tingkat yang lebih tinggi pada otot

polos saluran napas distal akibat T-type voltage-dependent calcium channel, yang

sensitif terhadap Volatile anesthetics.

Volatile anesthetic diberikan untuk menimbulkan terjadinya amnesia dan

respons tumpul terhadap stimulasi bedah namun dapat digunakan pada pasien

yang memiliki penyakit jalan napas obstruktif atau mengalami bronkokonstriksi di

ruang operasi. Beberapa laporan kasus memberikan contoh bagaimana Volatile

anesthetic digunakan semata-mata untuk pengobatan status asthmaticus. Perhatian

utama penggunaan Volatile anesthetic adalah terjadinya hipertermia ganas,

mesipun kasus ini cukup jarang terjadi. Hipotensi juga bisa menjadi perhatian

dalam penggunaan Volatile anesthetic; Namun, tekanan darah biasanya mudah

dipulihkan dengan sejumlah kecil vasopresor. Tingkat anestesi yang dalam terkait

dengan konsentrasi tinggi penggunaan Volatile anesthetic mungkin tidak

diinginkan, dan pemberian lama di luar ruang operasi masih diragukan.

Intravenous Anesthetics

Anestesi IV dapat menurunkan tonus bronkomotor bila digunakan untuk

induksi atau penggunaan anestesi IV di ruang operasi. Ketamin, propofol, dan

midazolam (lihat Tabel 25-3) memiliki efek relaksasi pada otot polos saluran

napas. Etomidate dan thiobarbiturates tidak mempengaruhi tonus bronkomotor

pada tingkat yang sama. Pemilihan anestesi IV untuk induksi dan perawatan

anestesi cukup penting untuk pasien dengan penyakit saluran napas reaktif.

Mekanisme penurunan tonus bronkomotor untuk anestesi IV sebagian besar

belum diketahui. Ketamin diperkirakan memiliki efek relaksasi langsung pada

otot polos. Propofol diperkirakan dapat mengurangi tonus vagal dan memiliki

efek langsung pada reseptor muskarinik dengan mengganggu pemberian sinyal

seluler dan menghambat mobilisasi kalsium. Preservative metabisulfite pada

propofol mencegah penghambatan dari vagalmediated bronchoconstriction.

Memilih obat seperti propofol atau ketamine dapat bermanfaat pada pasien

dengan bronkospasme atau penyakit jalan napas obstruktif. Penggunaan obat IV

untuk induksi atau pemeliharaan penggunaan obat anestesi lain dapat berguna

untuk meminimalkan efek intraoperatif bronkospasme. Meskipun masing-masing

anestesi IV membawa profil efek samping yang unik, efek utamanya tidak terkait

dengan jalan nafas. Penggunaan ketamin dikaitkan dengan peningkatan air liur

sedangkan pemberian coadministration dosis kecil antikolinergik dapat

mengurangi produksi sekresi. Propofol dikaitkan dengan hipotensi yang biasanya

mudah dikoreksi dengan vasopressor.

Local Anesthetics

Anestesi lokal terutama digunakan untuk menekan batuk dan

menumpulkan respons hemodinamik terhadap intubasi trakea. Meskipun

percobaan pada hewan telah menunjukkan kemampuan anestesi lokal untuk

melemaskan otot polos bronkus, dalam praktik klinis penggunaan anestesi lokal

sebagai bronkodilator murni dibatasi oleh karena toksisitas dan ketersediaan

bronkodilator yang lebih potensial seperti agonis b-adrenergik jangka pendek.

Table 25-3 obat anestesi yang mempengaruhi tonus bronkomotor

Volatile Anesthetics Intravenous Anesthetics

Isoflurane Propofol

Halothane Ketamine

Sevoflurane Midazolam

Pengaruh Adjunctive Agents pada Saluran Pernapasan

Helium (diberikan sebagai campuran helium dan oksigen [heliox])

memiliki keuntungan dengan rendahnya Reynolds'number dan rendahnya

resistensi selama turbulens aliran napas terutama di saluran napas besar (lihat Bab

24). Percobaan pada pasien dengan eksaserbasi PPOK gagal menunjukkan

penurunan signifikan secara statistik pada kebutuhan intubasi endotrakeal pada

pasien yang diobati dengan ventilasi non-invasif dan campuran helium-oksigen.

Campuran Helium-oksigen dapat berguna sebagai terapi temporal jangka pendek

untuk mengurangi usaha bernapas pada pasien dengan obstruksi jalan nafas

bagian atas. Penggunaan campuran helium-oksigen dibatasi oleh penurunan

progresif efikasi pada konsentrasi oksigen terinspirasi yang lebih tinggi.

Antihistamin: Pelepasan histamin dari sel mast dan basofil bertanggung jawab

atas peradangan saluran napas dan bronkokonstriksi pada asma. Antihistamin

bukanlah terapi standar untuk asma, namun penggunaan antihistamin dan

Leukotriene modifiers untuk bronkokonstriksi akibat alergen telah menunjukkan

penurunan respon dini dan respon onsen lambat terhadap alergen. Pasien yang

menderita asma akibat alergi atau pasien yang mengalami reaksi alergi di ruang

operasi akan mendapat manfaat dari pemberian antihistamin untuk mengurangi

peran histamin dalam bronkokonstriksi.

Magnesium sulfat bukanlah terapi standar untuk eksaserbasi asma.

Magnesium sulfat diperkirakan menghasilkan efek bronkodilatasi tambahan bila

diberikan bersamaan dengan terapi standar untuk eksaserbasi asma. Saat ini, terapi

magnesium IV dicadangkan sebagai terapi alternatif bila pasien tidak merespon

terapi standar. Kombinasi nebulized magnesium sulfate dan agonis b-adrenergik

juga telah dipelajari dan menunjukkan manfaat potensial pada eksaserbasi asma.

Secara keseluruhan, magnesium sulfat , IV atau nebulasi, bukanlah terapi lini

pertama untuk eksaserbasi asma namun harus dipersiapkan untuk situasi saat

pasien tidak merespon terapi konvensional.

Pengaruh Adjunctive Agents Pada Saluran Pernapasan

Helium ( Heliox) memiliki keuntungan dengan rendahnya angka Reynolds

dan resistansi yang lebih kecil selama aliran udara turbulen khususnya pada

saluran udara besar (lihat Bab 24). Sebuah uji coba pada pasien dengan

eksaserbasi COPD gagal mendemonstrasikan penurunan yang signifikan secara

statistik dalam kebutuhan intubasi endotrakea pada pasien yang diobati dengan

ventilasi noninvasif dan campuran helium-oksigen.77 Campuran helium-oksigen

mungkin berguna sebagai terapi temporalisasi jangka pendek untuk mengurangi

kerja pernapasan pada pasien yang mengalami obstruksi saluran udara atas.

Penggunaan campuran helium-oksigen dibatasi oleh penurunan keampuhan yang

progresif pada konsentrasi oksigen inspirasi yang lebih tinggi.

Antihistamin: Histamin yang dilepaskan dari sel-sel mast dan basofil

bertanggung jawab untuk inflamasi saluran udara dan bronkokonstriksi pada

asma.78 Antihistamin bukanlah terapi standar untuk asma, akan tetapi penggunaan

antihistamin dan pemodifikasi leukotrien untuk bronkokonstriksi yang diinduksi

alergen cukup menjanjikan dalam mengurangi respon dini dan lambat terhadap

alergen.78,79 Para pasien yang memiliki asma yang diinduksi alergen atau pasien

yang mengalami sebuah reaksi alergi di ruang operasi bisa mengambil manfaat

dari antihistamin untuk mengurangi peran yang dimainkan histamin dalam

bronkokonstriksi.

Magnesium sulfat bukan merupakan terapi standar untuk eksaserbasi

asma. Magnesium sulfat diduga menyebabkan bronkodilatasi tambahan ketika

diberikan bersamaan dengan terapi standar untuk eksaserbasi asma. Saat ini, terapi

magnesium IV dicadangkan sebagai sebuah terapi alternatif ketika pasien tidak

memberikan respon terhadap terapi standar.80 Kombinasi dari magnesium sulfat

dinebulasi dan agonis adrenergik-β juga telah dipelajari dan menunjukkan potensi

manfaat pada eksaserbasi asma.81 Secara keseluruhan, magnesium sulfat, IV atau

nebulasi, bukan merupakan terapi yang paling pertama direkomendasikan untuk

eksaserbasi asma dan harus dicadangkan untuk situasi dimana pasien tidak

memberikan respon terhadap terapi konvensional.

Farmakologi Dari Sirkulasi Paru

Pasien dengan hipertensi paru (PHTN) merupakan kandidat berisiko tinggi

untuk operasi jantung dan nonjantung. Mereka memiliki cadangan kardiorespirasi

yang buruk dan berisiko memiliki komplikasi-komplikasi perioperatif seperti

krisis hipertensi paru dengan resultan gagal jantung, kegagalan pernapasan, dan

disritmia.82,83 Manajemen anestesi dari pasien-pasien ini bisa rumit dan

menantang. Obat-obatan yang mempengaruhi dasar vaskular paru secara rutin

diberikan selama anestesia, dan efeknya mendapat perhatian khusus pada pasien

dengan PHTN. Pengurangan konsekuensi dari kenaikan resistansi vaskular paru

dan disfungsi ventrikel kanan yang diakibatkan harus dipertimbangkan sebagai

tujuan utama dari terapi dengan vasolidator paru. Karena sifat kontraktil dari

ventrikel kanan naif, upaya untuk memperbaiki kontraktilitasnya secara umum

tidak efektif. Oleh karena itu, prinsip manajemen pusat PHTN adalah mengurangi

beban akhir ventrikel kanan sambil mempertahankan perfusi koroner dengan cara

menghindari penurunan tekanan darah sistemik.84

Obat-obatan Anestesi

Mengevaluasi dampak dari obat-obatan anestesi terhadap pembuluh darah

paru adalah hal yang sulit. Dalam praktik klinis dan penelitian, obat-obatan ini

jarang diberikan dalam isolasi. Pemberiannya bisa menyebabkan perubahan-

perubahan yang bersamaan dalam parameter-parameter hemodinamik nonparu

seperti caridiac output (CO) yang pada akhirnya mempengaruhi tekanan arteri

paru (PAP). Suatu kenaikan PAP mungkin adalah hasil dari meningkatnya

resistansi vaskular paru (PVR), kenaikan CO, atau kenaikan tekanan atrium kiri

(LAP) (PAP = [PVR X CO] + LAP). Selain itu, anestesia umum melibatkan

manipulasi variabel-variabel yang mempengaruhi PVR, seperti fraksi oksigen

terinspirasi (FiO2), karbon dioksida (CO2), dan ventilasi tekanan positif (PPV).

Ketamin

Secara historis, ketamin menduduki posisi kontroversial dalam anestesia

pasien dengan PHTN. Terlepas dari penggunaannya yang saat ini sudah menyebar

luas pada pasien PHTN, ketamin diduga menyebabkan vasokonstriksi paru dan

harus digunakan dengan sangat hati-hati oleh kelompok pasien ini. Mekanisme

dari aksi ketamin masih belum sepenuhnya dijelaskan. Ketamin merupakan

antagonis reseptor N-methyl-d-aspartic acid (NMDA) dan juga berikatan dengan

reseptor-reseptor opioid dan reseptor-reseptor muskarnik.85 Ketamin tampak

menstimulasi pelepasan serta menghambat penyerapan katekolamine neuronal

yang mungkin menjelaskan efek-efek kardiostimulatori dan bronkodilatori yang

dimilikinya. Beberapa penelitian hewan telah menunjukkan respon vasodilatasi

endotel independen terhadap ketamin pada dasar paru.

Efek-efek ketamin terhadap pembuluh darah paru manusia tampak rumit

dan pustaka klinis mengungkapkan sebuah heterogenitas yang luas berkenaan

dengan hasil. Faktor-faktor yang diketahui mempengaruhi vasoreaktivitas seperti

FiO2, CO2, keberadaan PHTN, dan keberadaan premedicant (obat yang diberikan

sebelum pengobatan) tidak dilaporkan atau diakui dalam banyak penelitian. Efek-

efek hemodinamik dari bolus ketamin bisa dilemahkan (dikurangi) atau

dihilangkan dengan premedicant seperti droperidol, dexmedetomidin, atau

benzodiazepin.86 Penelitian awal mengenai profil hemodinamik obat pada pasien

dewasa menunjukkan kenaikan PAP dan PVR dengan rentang 40% hingga 50%.

Hal ini dikombinasikan dengan peningktan variabel-variabel yang berkontribusi

terhadap konsumsi oksigen miokardial, yang menimbulkan kekhawatiran

mengenai penggunaan ketamin pada psien yang menderita penyakit arteri koroner

(CAD) dan PHTN. Baru-baru ini dalam pustaka pediatrik, William dkk.87

menunjukkan tidak adanya perubahan PVR atau rata-rata tekanan arteri paru

(mPAP) setelah pemberian ketamin pada anak-anak yang bernapas spontan yang

menderita PHTN dan menjalani kateterisasi jantung. Dalam penelitian pediatrk

lainnya, ketamin mempertahankan aliran darah sistemik paru-paru dan tidak

mempengaruhi tekanan paru atau resistansi pada anak-anak dengan shunt

intrakardiak yang sedang menjalani keteterisasi jantung. Propofol, di sisi lain,

menurunkan resistansi vaskular sistemik (SVR) yang menyebabkan peningkatan

shunting kanan hingga kiri.88 Pada pasien dewasa yang sedang menjalani ventilasi

satu paru (OLV) untuk reseksi paru, ketamin tidak secara signifikan

meningkatkan PAP atau PVR bila dibandingkan dengan enfluran. Laporan kasus

lainnya menekankan nilai dari kardiostabilitas relatif obat pada pasien dengan

cadangan kardiorespiratori yang minimal.89,90 Ada banyak dari para dokter yang

menggabungkan obat ini ke dalam induksi rutin mereka untuk pasien dengan

PHTN parah (seperti endarterektomi paru atau transplantasi paru).

Keunggulannya, terutama dalam menjaga hemodinamika dan tekanan perfusi

koroner yang stabil, tampak lebih besar dari kerugian yang dimilikinya.

Propofol

Propofol biasa digunakan pada anestesia, termasuk untuk pasien PTN.

Propofol serinf digunakan untuk menjaga anestesia selama dan setelah

transplantasi paru. Efek dari propofol diduga sebagian besar dimediasi oleh

reseptor-reseptor asam γ-aminobutirat (GABA). Efek hemodinamik propofol yang

menjadi perhatian dalam konteks PHTN adalah sebuah penurunan SVR, yang

tidak hanya bisa memiliki dampak terhadap shunt intrakardiak, jika muncul, tetapi

juga bisa menyebabkan penurunan perfusi arteri koroner ventrikel kanan dan

disfungsi resultan ventrikel kanan. Berkenaan dengan dampak langsung terhadap

pembuluh darah paru, penelitian-penelitian pada hewan telah menunjukkan bahwa

selama kenaikan kondisi-kondisi tonus dalam pembuluh darah paru, propofol

mungkin bertindak sebagai vasokonstriktor paru.91 Propofol juga terbukti

mengganggu vasolidasi paru yang diinduksi asetilkolin pada anjing.92 Di lain

pihak, pada arteri-arteri paru yang diisolasi dari manusia dan dari ikus yang

mengalami hipoksia kronis, etomidat dan pada tingkat yang lebih rendah propofol

menunjukkan relaksasi pembuluh darah.93 Signifikansi klinis dari hasil-hasil yang

kontradiktif ini masih belum diketahui.

Etomidat

Etomidat adalah suatu imidazol yang memediasi aksi klinisnya terutama

pada reseptor-reseptor GABA A. Sebagaimana telah disebutkan sebelumnya,

etomidat tampak memiliki sifat-sifat vasorelaksan pada arteri paru yang diisolasi.

Sifat utamanya sebagai senyawa penginduksi adalah profil hemodinamik

stabilnya. Pada pasien dengan penyakit jantung, satu dosis induksi etomidat akan

meningkatkan rata-rata tekanan arteri (MAP, menurunkan SVR, dan menurunkan

PAP.94 Pada pasien pediatrik tanpa PHTN yang datang untuk kateterisasi jantung,

tidak terdapat perubahan yang signifikan dalam parameter-parameter

hemodinamik apapun setelah induksi dengan etomidat.95

Opioid

Opoid tampak memiliki sedikit hingga tidak memiliki efek buruk terhadap

sistem vaskular paru. Pada kucing yang dianestesi, pemberian morfin, fentanil,

remifentanil, dan sufentanil menyebabkan suatu respon vasodilatasi dalam kondisi

kenaikan tonus di arteri lobus terisolasi.96 Mekanismenya tampak melibatkan

jalur-jalur resptor yang dimediasi histamin dan opioid. Pengalaman klinis akan

menguatkan kardiostabilitas dari pemberian narkotika yang tepat pada pasien-

pasien yang secara hemodinamis rapuh.

Anestesi Volatil

Pada konsentrasi yang relevan secara klinis, anestesi volatil modern

cenderung memiliki sedikit hingga tidak memiliki efek vasodilatasi terhadap

pembuluh darah paru. Pada babi, pemberian sevoflurane menekan fungsi ventrikel

kanan tanpa perubahan PVR.97 Hal ini mencerminkan bahwa penurunan PAP

menyebabkan penurunan CO yang terlihat dengan penggunaan senyawa ini.

Nitrogen oksida biasanya dihindari pada pasien PHTN karena diyakini

menyebabkan vasokonstriksi, barangkali melalui pelepasan katekolamin dari

saraf-saraf simpatetik yang mensuplai pembuluh darah paru. Pada pasien dengan

stenosis mitral dan PHTN yang datang untuk operasi jantung, pemberian nitrogen

oksida setelah anestesia fentanil (7,5 hingga 10 mg/kg) akan menaikkan PVR,

PAP, dan indeks jantung (CI).98 Meskipun demikian, sebuah penelitian lanjutan

menunjukkan bahwa dengan adanya fentanil dosis tinggi (50 hingga 75 mg/kg),

70% nitrogen oksida sebenarnya dikaitkan dengan penurunan PAP dan CO pada

pasien dengan PHTN sekunder, tanpa perubahan-perubahan ekokardiografi dalam

fungsi ventrikel kanan.99

Pemblok Neuromuskular

Pankuronium meningkatkan PAP pada anjing yang mengalami cedera

paru.100 Pankuronium dikatakan melakukan hal tersebut secara tidak langsung

dengan meningkatkan CO dan secara langsung dengan meningkatkan PVR,

mungkin melalui aksi antagonisnya pada reseptor-reseptor muskarinik di

pembuluh darah paru. Rokuronium, cisatracurium, dan vekuronium memiliki

sedikit hingga tidak memiliki dampak terhadap sebagian besar indeks jantung

pada pasien yang menjalani pencangkokan bypass arteri koroner (CAG).101

Magnesium

Magnesium adalah suatu vasodilator pada sirkulasi sistemik dan paru.

Mekanisme dari aksi dampak magnesium terhadap vasodilatasi kemungkinan

adalah melalui dampaknya terhadap saluran-saluran membran yang terlibat dalam

fluks kalsium dan melalui aksinya dalam sintesis cAMP. Magnesium tampaknya

merupakan kofaktor yang penting bagi vasodilatasi paru dependen. Magnesium

secara sukses digunakan untuk penghentian NO pada PHTN.102 Meningkatkan

dosis magnesium pada anak babi yang mengalami PHTN embolik akut akan

menurunkan mPAP, meningkatkan CO, dan menurunkan PVR.103 Magnesium

telah digunakan untuk mengobati PHTN pesisten pada bayi, namun

penggunaannya masih menjadi kontroversi.

Analgesia Rergional

Rasa sakit bisa meningkatkan PVR.104 Analgesia epidural toraks

perioperatif (TEA) biasanya digunakan pada operasi abdominal dan toraks. TEA

bisa menurunkan PAP melalui penurunan CO atau melalui atenuasi aliran keluar

simpatetik paru. Pada babi, TEA menekan fungsi ventrikel kanan pada PHTN

akut.105 Pemblokiran paravertebral toraks unilateral dengan lidokain telah terbukti

mengurangi kontraktilitas miokardial hingga 30% dan secara signifikan

menurunkan tekanan sistemik; sebuah dampak yang mungkin dikurangi dengan

penggunaan epinefrin. Secara umum, potensi manfaat anestesia regional pada

operasi thoracoabdominal biasanya lebih besar dari risiko hipotensi dan disfungsi

ventrikel kanan yang ada. Sebagaimana pada sebagian besar intervensi-intervensi

anestetik pasien PHTN, titrasi dan pemantauan yang hati-hati sangatlah penting.

Beberapa laporan menggambarkan keberhasilan penggunaan analgesia epidural

pada populasi pasien ini.106

Vasopressor dan Inotropik

Vasopressor dan inotropik biasanya diperlukan selama anestesia untuk

melawan efek obat-obatan kardiodepresan dan vasodilatasi. Pengobatan hipotensi

pada pasien-pasien ini bisa menjadi rumit untuk ditangani mengingat cairan

berbahaya yang diberikan pada sebagian besar populasi pasien.

Inervasi dan konten reseptor dari pembuluh darah paru adalah kompleks.

Reseptor-reseptor neurotransmiter dalam sistem ini meliputi keluarga dari

adrenergik, kolinergik, dan dopaminergik serta histamin, serotonin, adenosin,

purin, dan peptida. Respon pembuluh darah paru terhadap aktivasi simpatetik

secara umum akan menyebabkan kenaikan PVR. Pada arteri paru manusia,

pemberian asetilkolin menginduksi relaksasi paru.107

Respon dari sistem paru terhadap pemberian vasopressor eksogenus adalah

bergantung pada situasi klinis. Sebagai akibatnya, hasil-hasil penelitian menjadi

heterogen. Pada anjing yang dianestesi tanpa PHTN, dopamin, epinefrin,

norepinefrin, dan fenilefrin, semuanya meningkatkan PAP dengan berbagai

derajat dan beragam mekanisme namun tanpa obat terdapat sebuah kenaikan PVR

yang signifikan.108 Dopamin tidak meningkatkan PVR setelah transplantasi paru

pada babi.109 Pada pasien PHTN sekunder kronis yang dianestesi yang menjalani

operasi jantung, norepinefrin dan fenilefrin meningkatkan PAP dan PVRI dengan

perubahan CI yang minim.110 Dalam target MAP yang relevan secara klinis pada

penelitian ini, norepinefrin menurunkan rasio mPAP terhadap MAP, namun

fenilefrin tidak, yang menunjukkan bahwa norepinefrin mungkin merupakan

pilihan yang lebih baik pada pasien kohort ini. Meskipun demikian, pada model

anjing yang mengalami PHTN akut, fenilefrin memulihkan perfusi ke ventrikel

kanan iskemik sehingga meningkatkan CO.111 Ini adalah sebuah observasi yang

relevan, karena menggambarkan pentingnya perfusi arteri koroner dalam kondisi

tegangan ventrikel kanan dan bahwa pemeliharaan tekanan sistemik dengan

metode apapun mungkin merupakan prinsip yang paling penting dalam subset

pasien ini.

Vasopressin juga telah dipelajari. Pada model tikus dengan hipoksik

kronis, pemberian vasopressin menyebabkan vasodilatasi paru yang dimediasi

reseptor V1.112 Pada model anjing yang mengalami PHTN akut, vasopressin

meningkatkan PVR dan menyebabkan kenaikan kontraktilitas ventrikel kanan

yang substansial.113 Penelitian-penelitian pada manusia mengenai dampak

vasopressin terhadap pembuluh darah paru masih terbatas. Vasopressin telah

digunakan secara sukses setelah operasi jantung pada pasien yang menderita

PHTN dan hipotensi resisten.114 Penggunaan vasopressin untuk mengobati

kegagalan ventrikel kanan akut pada pasien IPPH telah digambarkan pada

anestesia obstetrik.115

Vasodilator Paru

Vasodilator paru biasanya digunakan untuk memperbaiki fungsi ventrikel

kanan pada pasien PHTN atau dalam upaya memperbesar aliran darah paru

regional dan memperbaiki shunt intrapulmonari. Meskipun demikian, pada

kondisi perawatan akut, efek-efek dari vasodilatasi paru inilah yang sedang

dieksploitasi. Secara umum, vasodilator parenteral dan oral dihambat oleh aksinya

yang cenderung tidak selektif pada dasar vaskular paru. Selain dari efek-efek

hemodinamik sistemik hipotensif, penggunaan keduanya bisa juga menyebabkan

perfusi alveoli yang diventilasi, shunt intrapulmonari yang memburuk dan, pada

akhirnya, memperburuk oksigenasi. Vasodilator paru yang ideal harus memiliki

sebuah onset aksi yang cepat, half-life yang pendek, dan menghasilkan

vasodilatasi paru regional. Hal ini akan mencegah hipotensi sistemik dan potensi

dampak merugikan terhadap pencocokkan perfusi ventilasi yang membatasi

penggunaan senyawa-senyawa sistemik pada pasien yang sakit kritis. Berkenaan

dengan hal ini, vasodilator inhalasi adalah hal yang emnarik karena secara khusus

melebarkan alveoli yang diventilasi dan memiliki efek sistemik yang lebih sedikit.

Oksida Nitrat

Oksida nitrat terinhalasi (iNO) akan dihantarkan ke unit paru-paru yang

diventilasi yang ditujukan untuk memperbaiki perfusi ke alveoli yang bisa

berpartisipasi dalam pertukaran gas. “Efek selektif” ini menyebabkan penurunan

shunt intrapulmonari. Tingkatan medis NO bisa diberikan secara noninvasif

(melalui masker wajah) atau melalui sebuah sirkuit ventilator. Jika pemberian

melalui sebuah sirkuit, suatu alat yang bisa mengatur konsentrasi CO dan

memantau kadar nitrogen oksida – suatu produk samping dari NO ketika

dikombinasikan dengan oksigen (Gambar 25-1). Pada saat ini, iNO hanya

Pada saat ini, iNO hanya diperbolehkan untuk bayi dengan sindrom gangguan

pernapasan. Persetujuan ini berasal dari penelitian-penelitian plasebo terkontrol

yang prospektif dan luas yang menunjukkan bahwa NO megurangi kebutuhan

akan oksigenasi membran ekstrakorporeal (ECMO) dan mengurangi kebutuhan

untuk terapi oksigen setelah keluar dari unit perawatan intensif (ICU).116

Meskipun terdapat kontroversi mengenai hubungan respon dosis untuk NO dan

vasodilatasi paru, dosis yang biasa digunakan berkisar dari 10 hingga 40 ppm.

Kadar metemoglobin perlu dipantau ketika NO diberikan lebih dari 24 jam.

Transplantasi jantung dan paru adalah dua area yang berbeda dimana vasodilatasi

paru akut memiliki manfaat teoritis yang kuat karena berhubungan dengan

perbaikan kegagalan ventrikel kanan akut dan pengurangan cedera reperfusi,

secara berturut-turut. Kegagalan ventrikel kanan akut yang memperumit

transplantasi jantung bisa dikurangi dengan penggunaan vasolidator paru.

Meskipun beberapa penelitian menunjukkan bahwa NO bisa berguna secara

preoperatif pada pasien yang berisiko yang dijadwalkan untuk transplantasi

jantung, hanya rangkaian kasus yang mendukung penggunaan NO inhalasi untuk

melawan disfungsi ventrikel kanan yang menyertai transplantasi jantung.

Meskipun demikian, berdasarkan pengalaman klinis, NO inhalasi telah menjadi

standar perawatan di banyak pusat transplantasi. Dampak menguntungkan

Gambar 2-1 Suatu perangkat untuk

pemberian oksida nitrat (NO) melalui

sirkuit ventilator. NO diberikan ke dalam

anggota badan inspiratori dari sirkuit

anestesia yang dekat dengan penghubung

ke tabung endotrakea. Konsentrasi

metabolit toksik nitrogen diaoksida (NO2)

dipantau dalam sirkuit melalui sebuah

lampiran ke bagian badan ekspiratori

(dilingkari pada gambar).

modulasi imun dari NO inhalasi selain dari sifat-sifat vasodilatasinya adalah

diduga bertanggung jawab mencegah disfungsi pencangkokan primer (PGD)

setelah transplantasi paru pada penelitian-penelitian pendahuluan mengenai NO

inhalasi.117 Meskipun sebuah uji acak klinis gagal menunjukkan manfaat NO

inhalasi dalam mencegah PGD, NO inhalasi umum digunakan untuk mengobati

hipoksemia dan PHTN.118 Karena beban biaya yang ada dari penggunaan NO

inhalasi, maka vasolidator paru lainnya telah dievaluasi.

Pada operasi toraks nontransplantasi, NO telah dipelajari sebagai sebuah

pengobatan yang berpotensi bagi abnormalitas pertukara gas yang berhubungan

dengan OLV. Dampak-dampaknya menjadi kontroversi namun NO inhalasi

menunjukkan manfaat yang maksimal pada pasien dengan kenaikan indeks

resistansi vaskular paru (PVRI) dan dengan pertukaran gas yang buruk sebelum

pemberian NO inhalasi.119 NO bisa secara cepat dihantarkan melalui sirkuit

ventilator perawatan intensif atau anestetik; meski demikian, penggunaan NO

sangat mahal dan tidak tersedia secara luas.

Prostaglandin

Prostanoid menginduksi relaksasi otot halus vaskular, menghambat pertumbuhan

sel-sel otot halus dan merupakan inhibitor agregasi trombosit yang kuat.120

Prostanoid inhalasi melibatkan suatu mekanisme penghantaran aerosol yang

disampaikan oleh nebulizer ke sirkuit ventilator (Gambar 25-2). Pengobatan

mungkin terbatasi oleh inefisiensi aerosolisasi. Karena half-life yang pendek dari

epoprostenol, maka obat ini juga harus dinebulasi secara berkelanjutan.121 Sebagai

akibatnya, perubahan-perubahan dari penghantaran dosis dengan perubahan

volum ventilator, FiO2, tekanan saluran udara, dan evaporasi pelarut mungkin

Gambar 25-2 Prostasiklin bisa dihantarkan

melalui nebulisasi berkelanjutan ke dalam

perawatan intensif (gambar ini) atau sebuah

sirkuit ventilator anestesia untuk vasodilatasi

paru spesifik.

akan menyulitkan. Prostanoid sintetik, treprostinil dan iloprost, cukup

menjanjikan sebagai vasolidator inhalasi karena mungkin hanya memerlukan

pemberian intermiten. Ketika dinebulasi, prostanoid bisa menyebabkan perbaikan

yang serupa pada oksigenasi dan tekanan paru bila dibandingkan dengan NO

inhalasi. Sebuah penelitian crossover yang membandingkan NO inhalasi dengan

prostaglandin inhalasi pada pasien setelah transplantasi paru (n=19) atau jantung

(n=6). Dalam penelitian hemodinamik akut ini, tidak terdapat perbedaan yang

signifikan pada hemodinamik maupun oksigenasi diantara keduanya.122

Protasiklin bisa dihantarkan oleh nebulizer ke dalam sebuah sirkuit ventilator pada

dosis awal 50 ng/kg per menit dan efek-efek klinis harus dilihat dalam waktu 10

menit.123

Penggunaan prostaglandin IV selama OLV menyebabkan penurunan

tekanan sistemik dan tekanan paru dan tidak ada perubahan ataupun penurunan

pada Pao2. Infusi selektif prostaglandin ke dalam arteri paru dari paru-paru yang

diventilasi pada model manusia selama OLV menyebabkan tekanan sistemik yang

stabil dan menurunkan PVR serta meningkatkan Pao2.124 Namun demikian, jalur

pemberian ini tidaklah praktis dalam praktik rutin anestesia toraks. Prostasiklin

inhalasi menurunkan PVRI dan PAP dengan pemeliharaan tekanan sistemik yang

dianjurkan tetapi tidak mengubah Pao2 selama OLV.12

Baik iNO maupun prostaglandin telah terbukti mempengaruhi fungsi

trombosit. Keduanya secara teoritis berkontribusi terhadap pendarahan

perioperatif salam operasi besar seperti transplantasi paru dan menjadi perhatian

berkenaan dengan analgesia neuraksial. Relevansi klinis dari penghambatan

trombosit dengan senyawa inhalasi ini masih belum diketahui. Pada pasien

operasi jantung, konfirmasi laboratorium dari disfungsi trombosit dengan

prostasiklin inhalasi tidak berhubungan dengan penghilangan tabung dada.126

Selain itu, pada pasien obstetrikal dengan PHTN pada prostasiklin IV, konversi ke

prostasiklin inhalasi diperbolehkan untuk penempatan epidural persalinan yang

sukses tanpa adanya komplikasi.127

Inhibitor Fosfodiesterase

Inhibitor fosfodiesterase mencegah degradasi cGMP dan cAMP. cAMP

dan cGMP diaktivasi oleh NO dan merupakan perantara dalam sebuah jalur yang

menyebabkan vasodilatasi melalui aktivasi protein kinase dan penurunan kalsium

sitosolik. Milrinone adalah inhibitor adenosine-3’,5’-cAMP–selective

phosphodiesterase enzyme (PDE). Ketika dinebulasi, milrinone terbukti

menyebabkan penurunan relatif PVR dibandingkan dengan SVR.128 Inhalasi

milrinone secara selektif memperbesar pembuluh darah paru tanpa efek-efek

sistemik. Ketika milrinone dikombinasikan dengan prostasiklin inhalasi, metode

ini tampak berpotensi dan terdapat perpanjangan dari efek vasodilatasi paru.129

Karena ekspresi fosfodiesterase 5 (PDE5) yang relatif lebih tinggi pada

sirkulasi paru dibandingkan dengan sirkulasi sistemik, inhibitor-inhibitor PDE5

memiliki efek selektif relatf terhadap PVR dibandingkan dengan SVR. Selain dari

efek-efek vasodilator paru yang relatif selektif, efek-efek dari inhibitor PDE5

terhadap proliferasi otot halus dan apoptosis selular mungkin bertanggung jawab

atas manfaat dari senyawa ini ketika diberikan kepada pasien hipertensi arteri paru

idiopatik (PAH) kronis. Sebuah dampak langsung terhadap ventrikel kanan telah

disebutkan: meskipun demikian, relevansi klinis dari temuan ini masih belum

pasti.

Meskipun manfaat dari sildenafil dan tadalafil oral pada PAH kronis telah

dievaluasi dalam uji terkontrol yang prospektif, sebagian besar dari penerapan

akut untuk senyawa-senyawa ini telah digambarkan dalam laporan-laporan kasus

atau penelitian kohort kecil dan belum disetujui untuk indikasi ini. Pada kondisi

akut, sildenafil telah didemonstrasikan meningkatkan efek-efek dari NO inhalasi

dan mungkin juga berguna untuk mengurangi pantulan tekanan paru yang terjadi

selama penghentian NO inhalasi.130 Manfaat dari sildenafil dalam embolisme paru

akut, transplantasi jantung, dan pasien PHTN yang dipertimbangkan untuk

tromboendarterektomi paru juga telah dijelaskan.131

Vasokonstriksi Paru Hipoksik

Senyawa-senyawa anestetik IV tidak memiliki efek terhadap

vasokonstriksi paru hipoksik (HPV). Semua anestesi volatil menghambat HPV

dalam pola yang bergantung dengan dosis. Penelitian-penelitian pada hewan

menunjukkan bahwa penghambatan ini bergantung pada senyawa: halotan >

enflurane > isoflurane/desflurane/sevoflurane.132 Senyawa halotan merupakan

inhibitor kuat dari HPV dan dapat berkontribusi terhadap insiden hipoksemia yang

tinggi yang dilaporkan selama OLV pada tahun 1960an dan 1970an (lihat

seblumnya); banyak dari penelitian-penelitian ini menggunakan 2 hingga 3 dosis

konsentrasi alveolus minimal (MAC) halotan selama anestesia.

Pada dosis kurang dari atau sama dengan 1 MAC, anestesi volatil modern

(isoflurane, sevoflurane,133 dan desflurane) bersifat lemah, dan sama kuatnya,

inhibitor-inhibitor HPV. Penghambatan respon HPV oleh 1 MAC senyawa volatil

seperti isoflurane adalah sekitar 20% dari total respon HPV, dan ini hanya bisa

menyumbang 4% peningkatan dari total shunt arterivena selama OLV, yang

perbedaannya terlalu kecil untuk terdeteksi pada sebagian besar penelitian-

penelitian klinis.135 Selain itu, anestesi volatil menyebabkan penghambatan HPV

yang lebih sedikit ketika dihantarkan ke sisi aktif dari vasokonstriksi melalui

darah arteri paru dibandingkan melalui alveolus. Pola ini serupa dengan

karakteristik-karakteristik stimulus HPV dari oksigen. Selama pelaksanaan OLV,

senyawa volatil hanya mencapai kapiler paru hipoksik melalui campuran darah

vena. Tidak ada manfaat klinis yang terbukti dalam oksigenasi selama OLV untuk

anestesia IV total di atas yang terlihat dengan 1 MAC anestesi volatil modern.136

N2O menghambat HPV. N2O biasanya dihindari selama anestesia toraks.

HPV diturunkan oleh vasodilator sistemik seperti nitrogliserin dan

nitroprusside. Secara umum, vasolidator bisa diduga menyebabkan beberapa

penurunan pada Pao2 selama anestesia. Blokade simpatetik epidural toraks

mungkin memiliki sedikit hingga tidak memiliki dampak langsung terhadap HPV,

yang merupakan lokalisasi respon kimia pada paru.137 Meskipun demikian,

anestesia epidural toraks bisa mmiliki dampak tidak langsung terhadap oksigenasi

apabila hal ini menyebabkan hipotensi dan penurunan CO, sehingga menurunkan

saturasi oksigen vena campuran.

Efek-Efek Farmakologi Intrinsik dari Paru-Paru

Paru-paru pada dasarnya menerima keseluruhan CO dan area permukaan

dari dasar vaskularnya sangat besar (70 hingga 100 m2) Paru-paru mengandung

hampir setengah bagian dari endotel tubuh dan memiliki perfusi yang sangat

tinggi sebesar 14 mL/menit/g jaringan (berlawanan dengan perfusi ginjal yang

paling tinggi sebesar 4 mL/menit/g jaringan). Maka dari itu, terdapat banyak

interface endotel-darah untuk aktivitas enzim permukaan serta untuk penyerapan

dan sekresi.138 Populasi terbesar dari sel-sel yang terlibat dalam metabolisme paru

dari zat-zat yang tersimpan dalam darah adalah, sebagaimana yang mungkin

diduga, endotel paru. Sejalan dengan aktivitas metabolik yang tinggi, sel-sel

endotel biasanya memiliki vesikula-vesikula sitoplasmik yang ekstensif dan

caveolae yang menonjol. Caveolae adalah invaginasi-invaginasi membran kecil

dan vesikula-vesikula membran yang berdekatan yang serupa dengan yang

ditemukan di bagian tubuh lainnya, berukuran 50 hingga 100 nm, berkaitan

dengan protein caveolin, dan berasal dari rangkaian lipid di dalam membran.

Aktivitas utama dari caveolae ini, yang diduga meliputi endositosis dan transduksi

sinyal, masih belum sepenuhnya dijelaskan, dan mungkin saja pleiotropik.139 Sel-

sel endotel secara struktural memiliki proyeksi luminal dan invaginasi yang luas,

yang memberikan are interface yang bahkan lebih besar pada tingkatan

mikroskopik.

Metabolisme oleh sel-sel endotel terjadi pada permukaan sel melalui

enzim-enzim yang berkaitan dengan membran (“ektoenzim”) atau pada proses

sitosolik setelah substansi diserap oleh sel. Beberapa enzim-enzim permukaan

didistribusikan sepanjang membran luminal, sedangkan yang lainnya berasosiasi

secara khusus dengan caveolae. Gambar 25-3 secara sistematik menggambarkan

proses-proses ini dengan contoh substansi-substansi dan jalur-jalurnya.

Metabolisme mungkin lebih jauh dibagi menjadi substansi eksogenus versus

endogenus serta produk-produk terdeaktivasi versus teraktivasi. Terminologi dari

metabolisme parubisa jadi membingungkan dan terkadang tidak konsisten. Secara

umum, “serapan paru” (atau “ekstraksi”) secara sederhana digunakan untuk

menggambarkan transfer dari darah ke paru. Serapan “tahap pertama” digunakan

untuk menggambarkan jumlah substansi yang dikeluarkan dari darah pada siklus

pertama melalui paru. “Ekstraksi” juga terkadang disalahgunakan secara sinonim

dengan serapan tingkat pertama. “Pembersihan” mungkin digunakan untuk

menggambarkan substansi yang menjalani eliminasi yang sebenarnya, baik dalam

hal yang serupa dengan pembersihan ginjal sebagai volum darah dimana substansi

akan secara lengkap dikeluarkan (mililiter per menit atau mililiter per kilogram

per menit) atau sebagai sebuah perbandingan dari konsentrasi arteri paru versus

konsentrasi arteri sistemik.

Paru-paru memiliki dampak yang jelas terhadap konsentrasi substansi

darah bahkan ketika pada akhirnya tidak mengurai substansi-substansi tersebut

atau mensekresinya. Hal ini dikarenakan serapan sederhana dan retensi substansi,

seringkali diikuti oleh pelepasan kembali ke dalam darah. “Efek kapasitor”140 dari

paru ini dimana kenaikan ataupun penurunan konsentrasi yang cepat dikurangi

dan ditinjau kembali dalam pembahasan berikut yang berkenaan dengan toksisitas

anestetik lokal.

Substansi Eksogenus

Obat-obatan

Sistem enzim sitokrom P450 monooksigenase adalah jalur metabolik yang

paling banyak dipelajari untuk pengobatan. Paru-paru terbukti memiliki

Gambar 25-3 Contoh sekmatik dari

metabolisme endotel paru. Enzim-enzim

permukaan mungkin terbatas pada caveolae

(Ecto-ATPase pada inset di atas adalah

sebuah contoh), atau muncul pada

permukaan luminal dan caveola (seperti

enzim pengkonversi angiotensin [ACE]).

Karakteristik lainnya dari endotel paru

adalah penyerapan yang selektif, disini

dicontohkan oleh penyerapan norepinefrin

(NOREPI) ATP-dependen, sedangkan

epinefrin (EPI) tidak diangkat. (Dari Yeazell

L, Littlewood K. Nonrespiratory functions

of the lungs. Dalam: Slinger P, ed.

Principles and Practice of Anesthesia for

Thoracic, dengan izin.)

Surgery. New York, NY: Springer;

2011:103–120, dengan izin)

konsentrasi isoenzim P450 yang substansial, terutama di dalam pneumosit tipe II,

sel-sel Clara, dan sel-sel endotel. Meskipun P450 dan enzim-enzim lainnya telah

lama diketahui ada pada paru-paru manusia, aktivitas yang sebenarnya dari enzim-

enzim paru-paru yang berkisar dari dapat diabaikan hingga 33% pada hati.141

Opioid

Fentanil terbukti memiliki variabel penyerapan tahap satu yang nyata

hingga sebesar 90% pada manusia. Peneliti yang sama menemukan bahwa jumlah

fentanil yang signifikan kemudian dikembalikan dari paru-paru ke dalam darah

dengan pola bifasik, ekuilibrasi setelah sekitar satu menit pada fase cepat dan

hampir sekitar 25 menit pada fase lambat. Penyerapan fentanil lebih tinggi

dibandingkan dengan yang diduga bahkan untuk obat-obatan dasar dan lopofilik

ini. Penyerapan fentanil aktif telah didemonstrasikan pada sel-sel endotel paru

manusia. Sufentanil mendemonstrasikan penyerapan yang sedikit lebih banyak

dari setengah yang ada pada fentanil. Morfin memiliki penyerapan yang jauh lebih

rendah sekitar 10%.142

Anestesi Lokal

Untuk lidokain, terdapat penyerapan tahap pertama sekitar 50% dengan

retensi yang signifikan pada 10 menit pertama.143 Penyerapan lidokain juga diuji

dalam beragam kondisi fisiologis. Dalam kondisi asidosis dan alkalosis metabolik

ekstrim, lidokain menunjukkan kenaikan penyerapan dengan pH darah yang lebih

tinggi. Telah dikatakan bahwa temuan ini merupakan konsekuensi dari kenaikan

lipofilisitas obat karena, dalam lingkungan yang kurang asam, lebih banyak obat

berada dalam bentuk tidak terionisasi. Bupivakain telah diinvestigasi secara

kurang ekstensif dibandingkan dengan lidokain dan dengan hasil yang juga

kurang konsisten. Pada sebagian besar spesies hewan, puncak ekstraksi telah

dilaporkan tinggi dengan variabel retensi tahap pertama. Meskipun demikian,

pada manusia, ekstraksi tahap pertama yang efektif tampak lebih rendah ketika

dipelajari dengan pemberian dosis epidural.144

Dua area minat dalam praktik anestesi klinis terkait erat dengan

penyerapan paru dari anestesi lokal. Yang pertama adalah keamanan relatif dari

levobupivakain dan ropivakain dibandingkan dengan bupivakain. Obat-obatan ini

pada kenyataannya telah menjadi subyek dari beberapa penelitian. Penelitian-

penelitian hewan awal menunjukkan penurunan toksisitas dari preparasi yang

lebih baru ini. Meskipun demikian, suatu tinjauan mengenai farmakodinamik dan

farmakokinetik dari anestesi lokal145 menggambarkan tantangan dalam

membandingkan toksisitas pada praktik klinis. Area minat kedua adalah

penanganan toksisitas anestesi lokal dengan emulsi lipid. Permasalahan dari

penyerapan paru dan penundaan pelepasan anestesi lokal harus dipertimbangkan

dalam penanganan toksisitas anestesi lokal yang dicurigai dengan menggunakan

lipid teremulsifikasi.146

Hipnotik

Tiopental telah ditemukan memiliki hampir 15% penyerapan tahap

pertama pada manusia147 dengan sedikit atau tanpa metabolisme. Penyerapan

ketamin paru diketahui sedikit lebih rendah dari 10% tanpa metabolisme

lanjutan.148 Untuk propofol, sebagian besarnya menunjukkan sekitar 30%

penyerapan tahap pertama dan metabolisme propofol yang bisa diabaikan oleh

paru-paru.149

Substansi Endogenus

Enzim Pengubah Angiotensin

Paru-paru memainkan peran penting dalam sistem renin-angiotensin

karena konsentrasi enzim pengubah angiotensin (ACE) yang tinggi pada endotel

paru. Ketika ginjal bereaksi terhadap perubahan dalam parameter-parameter

fisiologis seperti volum vaskular, tekanan darah, dan stimulasi adrenergik oleh

pemecahan prorenin, hasil renin mengkatalisasi pembentukkan angiotensin I dari

angiotensinogen. ACE kemudian mengubah angiotensin I menjadi vasokonstriktor

yang sangat penting, angiotensin II. Meskipun ACE bisa ditemukan pada endotel

vaskular di seluruh tubuh serta pada plasma, endotel paru memiliki banyak ACE

sebagai suatu permukaan atau ektoenzim pada membran vaskular150 (Gambar 25-

4). Angiotensin II yang baru saja terbentuk tidak diserap atau dimetabolisme lebih

lanjut oleh sel endotel, melainkan segera dikembalikan ke darah. Secara klinis

inhibitor-inhibitor ACE merupakan obat yang berguna dalam penanganan

hipertensi sistemik.151

Bradikinin adalah suatu peptida asam amino yang diproduksi dalam

beberapa lokasi di seluruh tubuh dari kininogen melalui aksi kallikrein plasma.

Bradikinin pada akhirnya akan dimetabolisme oleh peptidase . Bradikinin

didegradasi oleh ACE dan lebih dari 90% bradikinin dieliminasi pada tahapan

pertama melalui paru-paru.152 Efek bradikinin sangat beragam, seperti aktivitas

antitrombotik dan profibrinolitik pada sistem koagulasi, serta modulasi NO dan

pelepasan prostasiklin. Khusus untuk paru-paru, bradikinin memiliki efek

vasodilatasi pada pembuluh darah paru tetapi bersifat vasokonstriktif ketika

endotel paru dihancurkan pada model hewan.153 Bradikinin merupakan sebuah

bronkokonstriktor.154 Beberapa efek samping dari inhibitor-inhibitor ACE, seperti

angioedema dan batuk, dan beberapa dampak menguntungkan, seperti

pengurangan infark miokard dan perbaikan fungsi ginjal, melibatkan modifikasi

metabolisme bradikinin.

Gambar 25-4 Sebuah contoh peran utama

paru dalam proses-proses endokrin tubuh,

dalam kasus ini aksis renin-angiotensin-

aldosterone. Dalam respon terhadap natrium,

kalium, dan perubahan-perubahan perfusi

ginjal, renin disekresi oleh ginjal. Renin

memecahkan angiotensinogen (substrat

renin) dari hati untuk membentuk

angiotensin I (AI). Paru-paru kemudian

mengubah AI menjadi AII melalui aksi yang

didominasi endotheliumassociated

angiotensin-converting enzyme (ACE). AII

menyebabkan vasokonstriksi dan terlibat

dalam stimuasi aldosteron (ALDO) yang

disekresi oleh kelenjar adrenal, yang

menyebabkan retensi natrium dan volum

oleh ginjal. (Dari Yeazell L, Littlewood K.

Nonrespiratory functions of the lungs.

Dalam: Slinger P, ed. Principles and Practice

of Anesthesia for Thoracic Surgery. New

York, NY: Springer; 2011:103–120, dengan

izin.)

Amina Biogenik

Histamin; serotonin (5-hidroksitriptamin atau 5-HT); dan tiga dopamin

katekolamin yang terjadi secara alami , norepinefrin, dan epinefrin terdiri dari

kelompok yang biasa disebut amina biogenik. 5-HT produksinya didominasi oleh

sel-sel kromafin saluran pencernaan. Triptofan yang ditelan mengalami dua

tahapan konversi pertama oleh triptofan5-hidroksilase dan kemudian oleh L-asam

amino dekarboksilase menjadi serotonin. Sel-sel mast dan sel-sel neuroendokrin

pada paru juga mampu memproduksi serotonin dengan menyerap triptofan

sepanjang jalur enzimatik yang sama. Sekali dilepaskan dari saluran pencernaan,

terjadi penyerapan 5-HT, terutama oleh ujung-ujung saraf dan trombosit. Sel-sel

ini tidak memetabolisme 5-HT dalam jumlah besar. Sisa 5-HT diekstrak oleh paru

dan, dalam kadar yang lebih rendah, diekstrak oleh hati. Dalam kasus organ-organ

ini, 5-HT dimetabolisme menjadi 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) oleh

sitosolik monoamine oksidase (MAO) dan aldehid dehidrogenase. 5-HIAA

merupakan penanda yang berguna untuk sindrom karsinoid dengan kenaikan

pengembalian histamine. Inhibitor-inhibitor MAO memblokir metabolisme

sitosolik 5-HT namun bukan memblokir penyerapannya, sedangkan beberapa

obat, termasuk senyawa anestesi volatil, memblokir penyerapan namun tidak

memblokir metabolisme intraselular.155

Karena 5-HIAA bukan bersifat lipofilik, penyerapan 5-HT pada paru

merupakan sebuah proses aktif, didominasi melalui sel-sel endotel dan dengan

beberapa variabilitas antar spesies. Penyerapan 5-HT oleh paru biasanya

dilaporkan menjadi 90% atau lebih besar, yang berarti bahwa sedikit 5-HT

mencapai pembuluh darah sistemik dalam kondisi normal. Model produksi ini dan

penyerapan 5-HT memiliki peran penting dalam beberapa proses-proses patologis

relevan terhadap anestesiologi klinis. Pada sindrom karsinoid, jantung kanan

mendapatkan konsentrasi 5-HT yang tinggi sebelum diekstrak dan dimetabolisme

oleh sirkulasi paru. 5-HT diduga merupakan alasan mengapa jantung kanan

menunjukkan cedera miokardial dan valvular yang paling besar dalam sindrom

ini.156 Cedera valvular dari substansi-substansi yang terkait dengan 5-HT seperti

methysergide dan ergotamine, dan yang meningkatkan 5-HT seperti fenfluramine,

dan obat penenang “ekstasi” (3,4-methylenedioxymethamphetamine), yang

diketahui mengaktivasi reseptor-reseptor 5-HT, semuanya serupa dengan penyakit

jantung karsinois. Ketika shunt intrakardiak kanan hingga kiri muncul pada pasien

karsinoid dengan bypass parsial dari sirkulasi paru, jantung kiri

mendemonstrasikan cedera valvular yang serupa dengan yang ada pada jantung

kanan.157

Embolisme paru memunculkan situasi klinis lainnya yang terkait dengan

aktivitas 5-HT. Efek massa dari embolisme, pada dirinya sendiri, tidak

memperhitungkan konsekuensi-konsekuensi kardiopulmonari tipikal yang ada.

Agregasi dan aktivasi trombosit yang terkait embolisme paru akut yang

menyebabkan degranulasi dengan pelepasan 5-HT, dikenal sebagai

vasokonstriktor dan meningkatkan tonus otot halus bronkus. Pelepasan 5-HT ini,

yang mungkin menurunkan penyerapan lokal 5-HT, dikatakan mengakibatkan

perubahan-perubahan vaskular lokal dan regional. Aksi lainnya dari peningkatan

5-HT, seperti promosi agregasi trombosit lanjutan dan penghambatan vasodilatasi

protasiklin juga kemungkinan memiliki peran dalam respon penuh terhadap

embolisme paru.158 Histamine, berbeda dengan 5-HT, hampir tidak mengalami

penyerapan pada sirkulasi paru.

Sama seperti pada paru yang memiliki enzim-enzim untuk memetabolisme

histamine dan serotonin namun hanya memiliki kemampuan untuk menyerap

serotonin, penyerapan katekolamin dari 5-HT juga menunjukkan selektivitas yang

tinggi. Norepinefrin menunjukkan penyerapan 35% hingga 50% dengan

metabolisme selanjutnya oleh catechol-O-methyltransferase (COMT), MAO,

aldehid reduktase, dan aldehid dehidrogenase.159 Meskipun demikian, dopamin,

isoproterenol, dan epinefrin pada dasarnya tidak mengalami penyerapan.

Metabolit Asam Arakidonat

Produksi dan metabolisme turunan-turunan asam arakidonat yang

ekstensif terjadi di paru-paru. Istilah eikosanoid mengacu pada asam-asam

karboksilat karbon 20 yang berasal dari metabolisme komponen membran lipid

asam eikosatetraenoat, yang lebih umum dikenal sebagai asam arakidonat. Aksi

dari fosfolipase A2 mengkonversi bentuk esterifikasinya, seperti yang ditemukan

pada membran, dan melepaskan asam arakidonat dari glisero struktural. Sekali

bebas, asam arakidonat dapat mengikuti tiga jalur metabolik utama pada paru:

jalur lipoksigenase yang memproduksi leukotrien, lipoksin, dan beberapa asam-

asam hidroksieikosatetraenoat (HETEs); jalur siklooksigenase (COX) yang

memproduksi prostaglandin, tromboxane, dan prostasiklin; dan sistem sitokrom

P450 monooksigenase yang memproduksi asam-asam cis-epoksieikosatrienoat

dan HETEs yang berbeda dari produk-produk jalur lipoksigenase.

Leukotrien mendorong respon inflamasi pada paru. Mereka bertanggung

jawab untuk bronkokonstriksi dan kenaikan permeabilitas vaskular paru, bersifat

kemotaktis dan kemokinetis untuk neutrofil, dan memfasilitasi degranulasi

eosinofil.160 Mereka diproduksi oleh sel-sel inflamasi yang diaktivasi di dalam

paru serta oleh sel-sel yang datang dalam respon terhadap inflamasi. Lipoksin

telah diidentifikasi sebagai faktor-faktor kritis dalam resolusi inflamasi di seluruh

tubuh.161 Lipoksin menghambat kemotaksis dan adesi neutrofil dan eosinofil, serta

menghambat aktivasi pembunuhan sel alami. Lipoksin merupakan vasodilator

endotel dependen dari pembuluh darah paru dan sistemik.

COX mengkatalis siklisasi dan oksigenasi asam arakidonat, yang

memproduksi prostaglandin PGG2 yang diubah menjadi PGH2. Terdapat subtipe

enzim COX, terutama COX-1 dan COX-2. Terdapat minat yang besar pada COX-

2 sejak ditemukannya pada tahun 1990an karena penghambatannya diharapkan

lebih spesifik dalam mengontrol rasa sakit dan inflamasi tanpa cedera terhadap

mukosa gastroduodenal. Meskipun efektif, munculnya kenaikan yang kecil tapi

nyata pada risiko inhibitor COX-2 kardiovaskular telah menghambat

penggunaannya.162 Memperumit pemasalahan ini lebih lanjut, banyak dari

inhibitor-inhibitor COX yang tidak spesifik seperti acetaminophen, salisilat, dan

senyawa-senyawa antiinflamasi nonsteroidal ibuprofen dan naproxen

menunjukkan hanya sedikit kurang aviditas COX-2 dibandingkan dengan

beberapa inhibitor-inhibitor spesifik COX-2 yang lebih baru. Menyertai produksi

dari PGH2, jalur metabolik dibagi menjadi bercabang-cabang yang memproduksi

beragam prostanoid bioaktif; enzim-enzim yang cukup menarik disini adalah PGD

sintase, PGE sintase, prostasiklin sintase, dan tromboxane sintase. Produk-produk

akhir dari jalur-jalur ini biasanya melawan atau menyeimbangkan efek-efek secara

lokal dan regional. Prostaglandin E2 (PGE2) dan PGI2 adalah bronkodilator,

sebagai contohnya, sedangkan PGF2α, PGD2, dan tromboxane A2 (TXA2)

menyebabkan bronkokonstriksi. Serupa dengan itu, PGD2, PGE2, PGF2α, dan

TXA2 bukanlah vasokonstriktor kuat, sedangkan PGE1 dan PGF2 adalah

vasodilator.

Sistem sitokrom P450 monooksigenase memberikan tiga jalur

metabolisme asam arakidonat, yang menyebabkan asam-asam

epoksieikosatetraenoat (EETs), HETEs, atau asam-asam

dihidroksieikosatetraenoat (dHETEs). HETEs dan EETs terbukti secara

eksperimental mempengaruhi tonus vaskular paru dan bronkomotorik. 20-HETE

dan 5-, 6-, 11-, dan 12-EETs semuanya memiliki efek relaksasi terhadap saluran

udara dan pembuluh darah paru. Mereka lebih jauh dikenal memiliki efek-efek

antiinflamasi umum, untuk memodulasi cedera reperfusi, dan untuk menghambat

agregasi trombosit. Di dalam paru-paru, 15-HETE dan 20-HETE mungkin

memodifikasi vasokonstriksi hipoksik.163

Daftar Pustaka

1. Slinger, P. Respiratory Pharmacology. S T O E LT I N G ’ S

Pharmacologyand Physiology in Anesthetic Practice. Fifth. United

States of America:Wolters Kluwer Health; 2015. hal. 589-606.