bab 2 tinjauan pustaka 2.1. limfoma - …repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/34402/3/chapter...

5

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Limfoma

Limfoma malignant merupakan terminologi yang digunakan untuk tumor-

tumor pada sistem limfoid, khususnya untuk limfosit dan sel-sel prekursor, baik sel-B,

sel-T atau sel Null.3,4

Biasanya melibatkan kelenjar limfe tapi dapat juga mengenai

jaringan limfoid ekstranodal seperti tonsil, traktus gastrointestinal dan limpa.3 Limfoma

malignant secara umum dapat dibagi menjadi 2 kategori yaitu: (1). Limfoma Hodgkin;

dan (2). Limfoma non-Hodgkin.3,4

Terdapat beberapa klasifikasi yang digunakan pada

limfoma malignant. Untuk limfoma Hodgkin digunakan klasifikasi WHO, sedangkan

untuk limfoma non-Hodgkin terdapat beberapa klasifikasi yaitu Rappaport, Lukes and

Colins, Kiel, International Formulation dan WHO.,3,4,5,6,7

Etiologi limfoma non-Hodgkin

berupa onkogen, infeksi virus Ebstein Barr, Human T-leukemia Virus-I (HTLV-I),

penyakit autoimun dan defesiensi imun.3 Pengobatan dengan menggunakan kombinasi

kemoterapi (multiagent) dapat mempengaruhi prognosis dari penyakit.3 Prognosis

limfoma tergantung pada tipe histologi dan staging.3

Klasifikasi

Klasifikasi WHO membagi limfoma non-Hodgkin atas tipe sel-B dan sel-T. Di

Amerika Serikat yang terbanyak adalah Limfoma sel-B, sekitar 10% limfoma sel-T dan

sedikit tipe sel-Null.8

Universitas Sumatera Utara

6

Tabel 2.1. Skema klasifikasi limfoma non-Hodgkin.


7

Tabel 2.2. Jenis-jenis limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin berdasarkan klasifikasi

WHO.,4,5,6,7,9

Klasifikasi WHO

B-CELLS NEOPLASM

Precursor B-cell neoplasm

Precursor B lymphoblastic leukaemia/ lymphoma

Matur B-cell Neoplasm

Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma

B cell lymphocytic leukemia

Lymphoplasmacytic lymphoma

Splenic marginal zone lymphoma

Hairy cell leukaemia

Plasma cell myeloma

Solitary plasmacytoma of bone

Extraosseous plasmacytoma

Extranodal marginal zone B cell lymphoma of mucosa-asociated lymphoid

tissue (MALT –lymphoma)

Nodal marginal zone B cell lymphoma

Follicular lymphoma

Mantle cell lymphoma

Diffuse large B cell lymphoma

Subtipe : Mediastinal (thymic) large B cell lymphoma, Intravascular large B

cell lymphoma, Primary effusion lymphoma

Burkitt lymphoma

Plasmacytoma

T-CELL dan NK CELL NEOPLASM

Precursor T cell neoplasm

T-cell lymphoblastic leukaemia/ lymphoma

Matur T cell dan NK cell Neoplasm

T cell prolymphocytic leukaemia

T cell large granular lymphocytic leukaemia


8

NK-cell leukaemia

Ekstranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type (angiocentric lymphoma)

Mycosis fungoides

Sezary syndrome

Angioimunoblastic T cell lymphoma

Peripheral T cell lymphoma

Adult T cell leukaemia

Systemic anaplastic large cell lymphoma

Primery cutaneous anaplastic large cell lymphoma

Subcutaneos panniculitis-like T cell lymphoma

Enteropathy-type intestinal T cell lymphomaHepatosplenic T-cell lymphoma

HODGKIN LYMPHOMA

Nodular lymphocyte predominant Hodgkin Lymphoma

Classical Hodgkin Lymphoma

Nodular sclerosis classical Hodkin Lymphoma

Mixed cellularity classical Hodkin Lymphoma

Lymphocyte-rich classical Hodkin Lymphoma

Lymphocyte-depleted classical Hodkin Lymphoma

Tabel 2.3. Pembagian limfoma tahun 2008 berdasarkan WHO hasil modifikasi

WHO 2001..10

WHO 2008: the mature B-cell neoplasms.

*These represent provisional entities or provisional subtypes of other neoplasms.

Diseases shown in italics are newly included in the 2008 WHO classification.

Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma

B-cell prolymphocytic leukemia

Splenic marginal zone lymphoma

Hairy cell leukemia

Splenic lymphoma/leukemia, unclassifiable

Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma*


9

Hairy cell leukemia-variant*

Lymphoplasmacytic lymphoma

Waldenström macroglobulinemia

Heavy chain diseases

Alpha heavy chain disease

Gamma heavy chain disease

Mu heavy chain disease

Plasma cell myeloma

Solitary plasmacytoma of bone

Extraosseous plasmacytoma

Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue

(MALT lymphoma)

Nodal marginal zone B-cell lymphoma (MZL)

Pediatric type nodal MZL

Follicular lymphoma

Pediatric type follicular lymphoma

Primary cutaneous follicle center lymphoma

Mantle cell lymphoma

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), not otherwise specified

T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma

DLBCL associated with chronic inflammation

Epstein-Barr virus (EBV)+ DLBCL of the elderly

Lymphomatoid granulomatosis

Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma

Intravascular large B-cell lymphoma

Primary cutaneous DLBCL, leg type

ALK+ large B-cell lymphoma


10

Plasmablastic lymphoma

Primary effusion lymphoma

Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman

disease

Burkitt lymphoma

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large

B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma

B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large

B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma

Hodgkin Lymphoma

Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma

Classical Hodgkin lymphoma

Nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma

Lymphocyte-rich classical Hodgkin lymphoma

Mixed cellularity classical Hodgkin lymphoma

Perbedaan dari Klasifikasi WHO 2008.

Klasifikasi baru ini mencantumkan lesi borderline dari limfositosis dan

keganasan limfoma. Monoclonal B-cell Limfositosis (MBL) dibedakan dari Chronic

Lymphocytic Lymphoma (CLL). Kriteria diagnostik minimal untuk diagnosis CLL telah

dimodifikasi dengan syarat sel-B monoklonal dalam darah perifer ≥ 5 × 109/L atau

bukti keterlibatan jaringan extramedullary. Bila belum memenuhi kriteria masuk dalam

MBL. Pada klasifikasi ini juga dikenal follicular lymphoma yang dulunya dikenal

sebagai intrafollicular neoplasia yang berbeda dengan follicular lymphoma yang lebih

agresif.10


11

Dalam klasifiksai WHO tahun 2008, usia pasien diperhatikan sebagai ciri pada

sebagian entitas penyakit yang baru dimasukkan. Misalnya, dalam kategori FL dan

nodal MZLs ada varian khas yang hampir secara eksklusif di kelompok usia anak, dan

berbeda dari dewasa secara klinis dan biologis. Varian pediatrik FL biasanya lokal dan

kelas histologis tinggi. Limfoma ini kekurangan BCL2/IGH translokasi dan tidak

mengekspresikan BCL-2 protein. Mereka mungkin melibatkan nodal atau situs

ekstranodal (testis, saluran pencernaan, cincin Waldeyer’s). Pediatric FL memiliki

prognosis yang baik, dengan pengelolaan yang optimal lebih baik hasilnya. Kesulitan

diagnosis adalah kasus yang jarang terjadi hiperplasia folikel reaktif pada anak-anak

yang telah dilaporkan mengandung populasi klonal sel CD10+ germinal center sel-B

namun tidak maju ke limfoma. Nodal MZL pada anak-anak, tampaknya memiliki risiko

rendah untuk progres. Kebanyakan pasien datang dengan stadium I penyakit dan

memiliki risiko rendah kambuh setelah terapi konservatif.10

Sebaliknya, beberapa penyakit tampaknya paling sering terjadi pada usia lanjut,

seperti EBV+ DLBCL dari orang tua, yang mungkin timbul karena penurunan

surveillance immunologi. Limfoma ini secara klinis agresif dan lebih sering terjadi di

ekstranodal daripada situs nodal. Sel-sel neoplastik dapat menyerupai sel Hodgkin/

Reed-Sternberg dan menunjukkan pleomorfisme ditandai, dengan lebih luas dalam

morfologi daripada biasanya terlihat di CHL. Nekrosis dan latar belakang inflamasi yang

umum. EBV+ DLBCL orang tua harus dibedakan dari hiperplasia reaktif yang

berhubungan dengan EBV, yang juga ditemui pada orang tua, yang biasanya memiliki

hasil yang jinak yang mengalami regresi spontan sebagian besarnya.

Dalam 20 tahun terakhir telah terjadi perhatian yang lebih besar tentang tumpang tindih

morfologi dan immunophenotypic antara CHL dan beberapa B-sel-besar limfoma,

biasanya mediastinum B-sel-type sel-Besar limfoma (PMBL) primer dan mediastinum

sclerosis limfoma Hodgkin klasik nodular (NSCHL) .Klasifikasi WHO tahun 2008

mengakui kategori sementara dari neoplasma sel-B dengan bentuk penengah antara

DLBCL dan klasik Hodgkin lymphoma. Klasifikasi Tahun 2008 WHO adalah kelanjutan

dari kolaborasi internasional yang sukses antara patolog, ahli biologi dan dokter tertarik

pada keganasan hematologi. Klasifikasi 2001 dengan cepat diadopsi untuk uji klinis dan

berhasil menjadi sebagai bahasa yang umum bagi para ilmuwan membandingkan data


12

genetik dan fungsional. Modifikasi yang dilakukan dalam klasifikasi 2008 adalah hasil

dari kemitraan yang sukses, tetapi hanya satu batu loncatan untuk perkembangan masa

depan. Jelaslah bahwa banyak area akan tetap menjadi subjek penyelidikan intensif,

termasuk kelompok heterogen DLBCL, NOS dan PTCL, NOS. Dimasukkannya kategori

borderline adalah langkah antara untuk modifikasi lebih lanjut.10

Limfoma Sel-B

Diferensiasi sel-B dari sel stem ke sel plasma normal terjadi fetal lever,

sumsum tulang dan limfenode. Ini ditandai dengan sel-B membentuk immunoglobulin,

yang bekerja pada permukaan reseptor antigen. Pemahaman tentang fase-fase

pematangan sel-B sangat membantu dalam mengenal berbagai tipe dari limfoma sel-B

dan leukemia.1

B-cell development

stem

cell

lymphoid

progenitor

progenitor-B

pre-B

immature

B-cell

memory

B-cell

plasma cell

DLBCL,FL, HL

ALL

CLL

MM

germinal

center

B-cell

mature

naive

B-cell

Gambar 2.2. Skema perkembangan sel di dalam sumsum tulang dan jaringan

limfoid.2

Lebih dari 90% limfoma non-Hodgkin adalah Mature B-cell neoplasma. Di

Amerika utara dan Eropa limfoma sel-B merupakan Limfoma Follicular. Sedangkan di

Asia 80-90% adalah bentuk limfoma difus dan limfoma sel-T lebih sering dijumpai.

Limfoma ini dibedakan berdasarkan tipe sel gambaran pertumbuhannya. Tipe sel

berukuran kecil, intermediate dan sel-besar, dan bentuk inti (cleaved and non cleaved).


13

Ukuran sel dibandingkan dengan adanya sel histiosit atau sel endothelial dan

menunjukkan sel kecil atau besar. Ukuran inti menunjukkan apakah centroblast (non

cleaved) atau centrocyte (cleaved) pada fase siklus sel. Bentuk pertumbuhan bisa

noduler atau difus. Limfoma sel-B paling banyak berasal dari germinal center dari

folikel lymph node. Populasi normal dari germinal center terdapat sel kecil dan sel-

Besar, juga sel cleaved dan non-cleaved. Sehingga pada limfoma sel precursor variasi

sel limfoma ada yang high grade dan ada yang low grade. Pada folikel sel normal

adalah polyclonal, sedangkan pada sel limfoma monoclonal dengan bentuk morfologi

seragam dan mengekspresi sel imonoglobulin yang sama yaitu light chain. Limfoma

yang berasal dari sel-B dapat diidentifikasi dengan monoclonal antibody yang spesifik

untuk sel-B seperti CD19, CD20, CD22 dan CD79a. Sel-B limfoma juga mempunyai

komponen immmunophenotype tersendiri sehingga membutuhkan multiparameter

analisis. Small B-cell lymphoma terdiri dari B-CLL/SLL (B-cell chronic lymphocytic

leukemia/small lymphocytic lymphoma), LPL (Lymphoplasmacytic lymphoma), MCL

(Mantle cell lymphoma), FL (Follicular lymphoma), MZL (nodal marginal zone B-cell

lymphoma) diidentifikasi dengan monoclonal antibody CD5, CD10, CD23, CD43, slg,

cytolg, bcl-1 dan bcl-6. Tetapi tidak satu antigen spesifik untuk stu jenis limfoma

sehingga sangat dibutuhkan panel antibodi. Tipe dari sel-B limfoma penting untuk

prognosis dan pengobatan.1

Selain dari limfoma yang homogeny, ditemukan juga pada limfoma sel-B

dengan adanya sel-T yang reaktif. Karena pada folikel limfoid normal dijumpai helper T

cell dan sel dentritik. T-cell yang dominan CD4+ helper cell yang mensekresi sitokin

yang mengaktifasi sel-B. Sehingga pada limfoma sel-B dapat dijumpai sel-T dalam

jumlah yang besar yang disebut T-cell rich B cell Lymphoma. Ini juga akan

menyebabkan misinterpretasi dari immunophenotype.1

Pada klasifikasi WHO dibedakan 2 kategori besar dari limfoma sel-B dan sel-T

yaitu precursor dan mature. Precursor B dan T –cell lymphoma, termasuk limfoblastik

limfoma dan leukemia berasal dari sel progenitor yang belum diaktifasi oleh antigen dan

masih dalam stadium yang belum berdiferensiasi, limfoma lainnya termasuk mature B

cell lymphoma. Berbagai tipe yang mature dinamai tergantung asal lokasi selnya (mantle

cell lymphoma), fungsi sistem imun (MALT lymphoma), lokasinya (mediastinal large B


14

cell Lymphoma), dari nama klinik (Burkitt Lymphoma, Mycosis fungoides). Limfoma

berasal dari sel germinal center adalah Follicular center cell lymphoma bisa

berkembang menjadi nodular dan difus. Jenis follicular lymphoma dan follicular center

cell lymphoma berbeda tapi sering dikelirukan. Follicular lymphoma adalah limfoma

sel-B terdiri dari cleaved dan non-cleaved sel-B dengan pertumbuhan nodular.

Sedangkan follicular center cell lymphoma berasal dari folikel baik sel-B cleaved

maupun non-cleaved dengan gambaran noduler maupun difus. Pada klasifikasi WHO

terminologi follicular lymphoma merupakan suatu diagnosis bukan hanya karena bentuk

(nodular) tapi tipe selnya. Seperti bagian suatu diagnosis follicular lymphoma dengan

bentuk yang spesifik, nodular, dengan atau tanpa bagian difus.1

Limfoma sel-B sangat bervariasi terdiri dari sel kecil dan sel besar, sehingga

bersifat low-grade sampai high-grade. Terminologi grade berdasarkan pada bentuk dan

ukuran sel, inti sel, densitas kromatin, jumlah mitosis (index proliferasi), yang dapat

menggambarkan agresifitas tumor, dan sifat biologis klinis. Walau bagaimanapun

agresifitas tumor dan grade tumor tidak selalu sama. Beberapa limfoma mempunyai

sifat agresifitas tinggi seperti limfoma sel mantle dapat muncul secara histologi sebagai

low-grade. Limfoma yang mengandung sel kecil, tidak teraktifasi dengan gambaran

bentuk dan ukuran limfosit yang matur paling banyak dijumpai di daerah Barat dan

paling banyak pada orang yang lebih tua. Sebagian limfoma sel-B dikenali dengan

gambaran histologi follicular pada follicular lymphoma merupakan limfoma sel-B,

merupakan limfoma dengan patogenitas tertentu misalnya sering dengan

imunodefisiensi. Keterlibatan bone marrow dan darah perifer yang muncul dengan

klinis limfoma/leukemia berhubungan dengan proporsi yang bervariasi tergantung tipe

sel dan stadium penyakitnya. 1

Precursor B cell lymphoblastic leukemia/lymphoma

Limfoma jenis ini terjadi akibat berhentinya fase sel limfoblas dari diferensiasi

antigen independent sel-B yang terjadi di sumsum tulang, muncul sebagai acute

leukemia dengan tanpa atau keterlibatan kelenjar getah bening. Awalnya dapat muncul

pada kelenjar getah bening (KGB) ataupun kulit yang selanjutnya sangat progresif ke

sumsum tulang. Diobati sebagai leukemia akut dengan angka kesembuhan 80% pada


15

anak dan dijumpai 20-30% pada dewasa dengan kelainan sitogenetik Philadelphia

chromosome t (9;22). 2

Peripheral B-cell lymphomas

Limfoma yang berasal dari berbagai variasi fase maturasi dan diferensiasi

antigen yang dependent sel-B.

Gambar 2.3.Maturasi dan Diferensiasi Limfosit.2

Small lymphocytic/CLL berasal dari sel-B yang berasal dari sumsum tulang,

sedangkan pro-lymphocytic leukemia secara klinis lebih agresif. Lymphoplasmacytic

lymphoma merupakan neoplasma yang terjadi pada primary immune response. Mantle

cell lymphoma berasal dari daerah mantle region disekitar follicle, sedangkan yang

berasal dari follicle dijumpai follicular lymphoma grades 1-3. Extranodal marginal zone

lymphoma timbul dari sel-sel di perifer follicle pada extranodal sites dari lymphoid

tissue-Mucosal Associated Lymphoid tissue- seperti yang dijumpai pada saluran cerna.

Jenis lain yang dapat terjadi nodal marginal zone lymphoma, splenic marginal zone

lymphoma yang secara immunologi mempunyai perbedaan, Hairy cell leukemia yang

berasal dari sel pre-plasma, Burkitt Lymphoma sangat agresif, Diffuse large B-cell


16

lymphoma yang tidak berasal dari sel fase tertentu dengan angka replikasi yang tinggi.

Plasma cell myeloma merupakan proliferasi difus sumsum tulang dari sel plasma.

Plasmacytoma adalah solitary focus dari sel plasma yang monoclonal dengan resiko

progresif menjadi myeloma tergantung tempatnya. 2

Contoh Limfoma sel-B yang Indolent:

Lymphoma Folliculer

Merupakan non-Hodgkin lymphoma yang paling sering dijumpai pada orang

dewasa, sekitar 35% di Amerika Serikat. Pasien memiliki usia lebih dari 50 tahun.9

Gejala berupa dijumpainya nyeri, limfadenopati yang menyeluruh.10

Jaringan lain yang

dapat terlibat termasuk limpa, sumsum tulang, kepala dan leher, traktus gastrointestinal,

soft tissue dan kulit.2

Follicular lymphoma dibagi menjadi low grade 1- predominan centrocyte,

grade 2-campuran antara centrocyte dan centroblast dan grade-3 pre-dominan

centroblast. Angka ketahanan hidup rata-rata 7-9 tahun. Prognosis menjadi lebih buruk

pada pasien dengan kelainan genetic.2


17

Bcl2 (+)

Gambar 2.4. Follicular Lymphoma.2


18

Seperti pada Benign diijumpai: small cleaved cell pada germinal center,

kromatin berkelompok, kadang-kadang dijumpai nucleoli seperti pada limfosit kecil. Inti

tidak teratur dengan nuclear folds atau "cleavages". Masih dijumpai struktur follicle tapi

dengan sel yang monoton. Karekteristik immunophenotype: Positive: Monoclonal light

chain, CD19, CD10, Bcl2. Negative: CD5, Cyclin D1/Bcl-l1. Dapat dijumpai translokasi

pada sitogenetik dan polymerase chain reaction. 2

Contoh Limfoma sel-B yang Aggressive:

Diffuse large B cell lymphoma

Difuse Large B Cell Lymphoma merupakan lymphoma yang agresif.Biasa

terjadi pada dekade kelima, tetapi memiliki rentang usia yang luas termasuk anak-anak

dan dewasa muda. Biasanya dijumpai pasien dengan pembesaran yang cepat, sering

simptomatik, massa pada satu nodus atau ekstranodal. Sering dijumpai pada cincin

Waldeyer’s jaringan limfoid orofaring termasuk tonsil dan adenoid. Pada ekstranodal

dapat dijumpai di traktus gastrointestinal, kulit, tulang, otak dan jaringan lainnya.

Berhubungan dengan defisiensi imun dan virus Ebstein Barr. Walaupun agresif, namun

dapat sembuh dengan multiagen, kemoterapi dosis tinggi.2

Gambar 2.5 Large cell Lymphoma2


19

Benign equivalent- large replicating B cells dari germinal center dan

paracortex .Infiltrasi Difus pada lymph node, sering nekrosis dengan peningkatan

mitotic rate. Secara sitologi sel oval dengan inti cleaved kromatin vesicular dan 1-3

nukleoli, inti besar dengan reactive macrophage. Immunophenotype ditandai dengan

monoclonal light chain, CD19 terekspresi dengan berbagai B cell associated antigens. 2

Gambar 2.6 Burkitt's lymphoma.2

Benign equivalent menunjukkan replicating small noncleaved cell pada germinal center,

dengan infiltrasi difus, dengan angka mitosis yang tinggi, tampak fagositosis makrofag

dengan gambaran starry sky pattern. Sitologi inti bulat, lebih kecil dari reactive

macrophage. Inti vesicular dengan 2-5 nukleoli.Immunophenotype: Positive:

Monoclonal light chain, CD19, CD10.Negative: CD5 . 2


20

Mantle cell lymphoma. 2


21

Gambar 2.7 Mantle cell Lymphoma.

Benign equivalent adalah limfosit pada inner mantle zone. Secara sitologi sama

dengan cleaved cell, tetapi dengan inti irregular tidak prominent, infiltrasi difus, vaguely

nodular atau "mantle zone" disekitar follicle jinak. Progresi ke Large cell jarang terjadi.

Immunophenotype: Positive: monoclonal light chain, CD19, CD5, Bcl1 (dan Bcl2).

Negative CD10, CD23.2

LIMFOMA SEL-T

Diferensiasi sel-T dominan terjadi di Thymus, sel pre-T bermigrasi dari bone

marrow. Early thymocytes masuk ke cortex dari thymus saat itu terjadi rearrangement

dari sel-T-antigen receptor (TCR). Thymocytes mulanya mengexpresi CD7 , pan T

antigen menetap pada sel-T yang mature dengan subsequent CD2, CD5 dan CD3 yang

tertampil pada sitoplasma dan pada permukaan sel. Setelah terjadi diferensiasi

thymocytes berpindah dari cortex thymus ke medulla pada fase intermediate matur, CD4

dan CD 8 terekspresi , selanjutnya terpisah menjadi CD4+ dan CD8+ sel-T yang matur.

12

Natural killer cell terkait erat dengan sel-T memberikan immunophenotypic dan

fungsional yang sama .1


22

Rearrangement dari gen rantai TCR juga selalu terjadi pada marker dari kebanyakan

limfoma sel-T. Dua mayor klas dari sel T : αβ sel-T dan γ∂ sel-T. Masing-masing rantai

terdiri dari Variabel external (V) dan bagian Constant (C).CD3 identik pada masing-

masing subset.1

Pada keadaan normal , sel-T matur mengekspresi αβ TCR, dan paling banyak

limfoma sel-T juga mengekspresi αβ TCR, hanya sedikit yang mengekspresi γ∂ TCR

yang cendrung berkembang di subcutaneous, liver atau spleen. 1

Semua neoplasma sel-T memiliki clona yang terikat dengan gen TCR, mereka terbagi

atas precursor dan matur (peripheral).Precursor sel-T berasal dari bone marrow, thymus

dan lymph nodes dan juga extra nodal. Limfoma Natural killer cell yang berasal dari

germline gen TCR, biasanya mengenai ekstranodal tapi jarang primer terjadi di Lymph

node. 1

Di bagian Barat Limfoma sel-T lebih sedikit dari sel-B, hanya 15-20% pada

acute lymphoblastic Leukemia dan 10-20% pada Non Hogkin Lymphoma. Sel-T

Lymphoma paling sering di Asia dimana sel-B seperti Follicular Carcinoma jarang.

Nasal type NK/T-cell limfoma yang agresif dan leukemia sering, tercatat 8% dari kasus

dan adult T cell leukemia/lymphoma berkaitan dengan virus HTLV-1 yang endemis di

Jepang. 1

Klasifikasi limfoma sel-T terbagi atas Thymic atau precursor dan post thymic,

matur atau perifer tergantung stadium proliferasi dari asal selnya. Neoplasma Thymus

sel-T terdiri dari 15-30% acute lymphoblastic leukemia dan 80-90% lymphoblastic

lymphoma tipe sel-T. 1

Precursor lomfoma sel-T mempunyai imunophenotype terkait dengan berbagai

fase maturasi sel-Thymocyte normal. Limfoma ini menunjukkan immunophenotype sel

yang immature yang ditandai dengan proliferasi difus , inti “Blast cells” dengan ukuran

intermediate bentuk oval sebagian “convoluted” ,dengan 0-1 nukleoli, kromatin yng

halus tersebar merata, dan dijumpai intranuclear terminal deoxynucleotydyl transferase

(TdT) dan ekspresi antigen sel-T yang bervariasi., semua precursor sel-T mempunyai

gambaran tumor yang agresif. 1


23

Gambar Limfoma Sel T-Precursor sel T.2

Limfoma yang matur (post thymic) merupakan bentuk yang heterogen termasuk

dengan gambaran clinic-pathologyc yang berasal dari adult T-cell leukemia/lymphoma,

mycosis funguides dan bentuk leukemia, Sezary syndrome, Leukemia sel-T dengan sel

yang terkait dengan , anaplastic large cell lymphoma dan lain-lain. Human T cell

leukemia virus 1 adalah etiologi yang berhubungan dengan adult T-cell

leukemia/Lymphoma dan EBV virus berhubungan dengan extranodal NK/T-cell

Lymphoma dan Leukemia.

Mycosis fungoides (cutaneus T-cell Lymphoma) merupakan penyakit

limfoproliferatif dari kulit yang melibatkan limfenode secara sekunder harus. dapat

dibedakan dari lesi reaktif yang mirip. 2

Anaplastic large cell Lymphoma secara pathogenesis berhubungan dengan

translokasi t(2;5) (p 23;35) pada ALK gen, suatu oncogen dengan tyrosine kinase

enzymatic activity pada kromosom 2 dan gen nucleophosmin di kromosom 5. Mayoritas

anaplastic large cell lymphoma adalah ALK+ dan berhubungan prognosis yang lebih

baik dengan 5 YSR 80% , sebaliknya pada ALK- hanya 40% dan lebih sering relaps. 2


24

Anaplastic large-cell lymphoma merupakan penamaan tersendiri dimana

memiliki fenotip T cell atau Null cell. Dapat mengenai semua usia, sekitar 20%

mengenai usia dibawah 20 tahun.(2)

Terdapat dua bentuk anaplastic large-cell

lymphoma: Bentuk sistemik yang dapat melibatkan kelenjar getah bening dan

ekstranodal ( dengan atau tanpa melibatkan kulit) dan bentuk kutaneus yang hanya

mengenai kulit.(2,4)

Bentuk sistemik dapat melibatkan sumsum tulang, tulang, traktus

gastrointestinal dan traktus respiratorius, mengenai anak-anak dan dewasa dan lebih

agresif. Bentuk kutaneous lebih banyak pada orang dewasa, dengan perjalanan penyakit

yang lambat, dimana pada beebrapa individu lesi dapat regresi spontan.(2)

Anaplastic

large cell lymphoma ini merupakan bentuk yang agresif, tetapi dapat respon dengan

terapi.(4)

Anaplastic large cell lymphoma ini dapat merangsang terbentukanya melanoma

maligna, undifferentiated carcinoma dan berbagai tipe soft tissue sarcoma.(2)

LIMFOMA HODGKIN

Dijumpai 30% dari semua limfoma insiden tidak berubah berbeda dengan Non

Hodgkin Lymphoma yang cenderung meningkat . Sering dijumpai pada dewasa muda

dan dimulai dari kelenjar getah bening leher dan berpindah ke KGB lainnya. Dahulu

penyakit ini banyak menimbulkan kematian. 1

Diagnosa yang ditegakkan dan terapi yang diberikan akhir-akhir ini

menunjukkan hasil yang baik hampir 90% tingkat kesembuhannya. Oleh karena itu

membedakannya dengan reaksi jinak pada kelenjar dan Non Hodgkin Lymphoma

sangat penting. Kemajuan yang penting adalah pemahaman tentang histogenesis dan

karakteristik dari sel Hodgkin/ Reed-Stenberg (H/RS). Melalui PCR sel-Tunggal

diisolasi dari microdisection, diteliti bahwa sel H/RS mempunyai gen immunoglobulin,

rearrangement dengan mutasi somatic menunjukkan clone yang berasal dari germinal

center. Proses diferensiasi sel-B pada sel H/RS mengalami downregulation. Keterangan

yang dapat menjelaskan keadaan ini adalah mutasi immunoglobulin, metilasi dari sel-B

diferensiasi gen dan adanya ekspresi dari repressor sel-B. 1,2


25

Sel RS/HD

Gambar 2.9 Hodgkin Lymphoma.2


26

Sel Lymphocytic dan Histiocytic (L&H) dari Lymphocytic predominant

Hodgkin disease sama dengan gen rearengament clone immunoglobulin yang

berkembang dari follicular germinal center. Sedangkan pada Hodgkin Lymphoma yang

klasik , program diferensiasi sel-B sangat aktif. Gambaran yang sama pada kedua tipe

adalah adanya sel neoplasma dengan jumlah yang sangat sedikit , kadang-kadang tidak

lebih dari 1-3% dari massa tumor, dengan latar belakang sel inflammatory reaktif.

Pada Real/WHO classification ketika Hodgkin Lymphoma masih termasuk Limfoma

sel-B. Kemudian diputuskan klasifikasi terpisah . 1,2

REAL/WHO Classification

Lymphocyte predominance, nodular

Classical HL

Lymphocyte rich classical HL

Nodular sclerosis

Mixed cellularity

Lymphocyte depletion

Unclassifiable classical HL

Nodular sclerosing HL

Tipe Hodgkin yang paling sering di US. Biasanya di jumpai pada anterior

mediastinum dan leher wanita muda. Ditandai dengan kapsul yang fibrotic dengan sel

Reed Sternberg variant lacunar.


27

Gambar2.10Lymphccyte predominant 2

Biasanya dijumpai hanya di leher dewasa muda. Berhubungan dengan L dan H

(lymphocytic dan histiocytic) atau "popcorn cell" variant RS cell

Gambar 2.11.Mixed cellularity2

Lebih extensive, pada pasien yang lebih tua dari NS dan LP.

R-S cells lebih banyak, eosinophils, dan plasma cells

Mononuclear variant R-S cells, lebih agresif.


28

Gambar 2.12.Lymphocyte depleted 2

Sering dijumpai di peritoneum, pasien lebih tua, limfosit berkurang adanya sclerosis

dan pleomorphic RS cell variant, juga lebih agresif.

Membedakan HL dari Immunoblast reactions dan Unusual variants dari NHL dengan

memakai CD15 dan CD30 antigens pada golgi dan sel membran dari R-S cells sangat

membantu

Gambar 2.13 Pewarnaan Immunohistokimia Hodgkin Lymphoma


29

Regulasi transkripsi melalui penyimpangan splicing alternatif merupakan

mekanisme dalam perkembangan kanker dan dikaitkan dengan resistensi terhadap

transgenik T-sel deplesi,maka penelitian tentang regulasi transkripsi CD20 dalam sel

CD20-ditransduksi sedang dikembangkan.2

CD20 banyak dipakai dalam pemeriksaanan Immunohistokimia untuk

menentukan Limfoma sel-B. selain CD19, CD21, CD22, CD23, CD79a, dan DBA.44.

CD20 epitop diperoleh di akhir tahap sel-B pra pematangan (pre B-cell stage

maturation) dan menetap pada sel-sel di sebagian besar diferensiasi mereka, meskipun

hilang pada tahap sel plasma. Dikenal sebagai antibodi L26, CD20 adalah sangat positif

pada : kira-kira setengah dari limfoma lymphoblastic / leukemia, hampir semua

Limfoma B matang sel (plasma sel lesi dikecualikan), RS sel kira-kira seperempat dari

kasus penyakit Hodgkin klasik; dan hampir tidak ada (negative) pada T-sel

limfoma.11,16,17

Mayoritas HL, limfoma baik Hodgkin klasik (CHL) dan lymphoma limfosit

Hodgkin dominan (NLPHL), berasal dari B-sell. Kadang-kadang ekspresi

imunoglobulin di CHL sangat rendah. Terjadi mutasi gen imunoglobulin menjadi

penyebab ekspresi immunoglobin absen di CHL. Penelitian terkini difokuskan pada

aktivasi gangguan promotor imunoglobulin sekunder untuk penyebab kurangnya

ekspresi faktor transkripsi sebagai mekanisme yang dominan. Tapi banyak penelitian

sejumlah kasus CHL positif khususnya untuk CD20. Kesulitan diagnostik dapat terjadi

terutama dengan kasus sel-T yang kaya B-sel limfoma (TCRBCL), anaplastik besar sel

limfoma (AlCl) dan perifer T-sel limfoma (PTCL). Ekspresi CD20 dapat dimanfaatkan

untuk anti-CD20 terapi. 12

Antibodi monoklonal adalah jenis terapi biologi. Ada beberapa jenis terapi

biologis. Terapi biologis pengobatan yang menggunakan zat alami dari tubuh (atau obat

yang dikembangkan dari mereka) atau bahwa perubahan sinyal cara sel satu sama lain.

Mereka dapat merangsang tubuh untuk menyerang atau mengontrol pertumbuhan sel

kanker. Terapi antibodi monoklonal adalah jenis terapi biologi yang digunakan paling

sering pada limfoma. Antibodi monoklonal (MABs) adalah protein yang dibuat di

laboratorium dari satu salinan antibodi manusia.13


30

Banyak antibodi monoklonal yang berbeda sedang diselidiki untuk pengobatan

kanker. Rituximab adalah yang pertama untuk dilisensikan di Inggris dan sekarang

umum digunakan untuk mengobati beberapa jenis limfoma. Hal ini juga disebut

MabThera atau Rituxan. Lainnya MAB terapi sedang diuji untuk NHL.13

Antibodi monoklonal menargetkan protein tertentu yang ditemukan pada

permukaan sel. Rituximab memakai target protein yang disebut CD20 untuk terapi .

Semua sel-B matang memiliki protein CD20 di luar sel. Jenis yang paling umum dari

limfoma non Hodgkin berkembang ketika beberapa sel-B menjadi kanker. Sel-sel-B

kanker juga membawa protein CD20. Antibodi menempel pada semua sel-B yang

ditemukan dengan protein CD20. Sel-sel dari sistem kekebalan tubuh kemudian memilih

sel-sel-B dan membunuh mereka.13, 18,19

Sel-B berkembang dari sel-sel di sumsum tulang yang disebut sel induk. Sel sel

induk B tidak memiliki protein CD20. Jadi mereka tidak dibunuh oleh rituximab, dan

sel-sel-B normal yang sehat dapat tumbuh untuk menggantikan yang rusak..13,18,19

Ibritumomab (Zevalin) merupakan antibodi monoklonal yang berlisensi untuk NHL.

MABs lain yang sedang dikembangkan dan diuji meliputi

• tositumomab (Bexxar)

• Epratuzumab (Lymphocide)

• Alemtuzumab (MabCampath).13

Prinsip dari diagnosis sitologi pada limfoma malignan

Aspirasi jarum halus secara umum bukanlah merupakan teknik pemeriksaan

utama untuk mendiagnosa limfoma malignan. Histopatologi tetap merupakan standar

baku pada pemeriksaan patologi anatomi untuk menentukan subtipe dari limfoma

malignan tersebut.(6,7,8)

Sitologi biopsi aspirasi jarum halus sering digunakan pada

diagnosa pendahuluan limfadenopati untuk identifikasi penyebab kelainan tersebut

seperti pada reaksi hiperplastik limfoid, suspek infeksi, suspek limfoma maligna

maupun metastase karsinoma. Oleh karena itu sangatlah penting mengenali morfologi

sitologi limfoma dari kelenjar getah bening.6,9,14,15

Pada aspirasi jarum halus limfoma maligna biasanya terdiri dari sel-sel yang

monoton yaitu sel-sel dengan ukuran yang sama, dimana ukuran sel dibagi atas kecil,


31

sedang dan besar. Lymphogranular bodies (sodestrom bodies) membantu menentukan

asal tumor dari limfosit apabila populasi sel sulit untuk diklasifikasikan, seperti pada

kasus large –cell lymphoma. Sehingga dari ukuran sel dan tanda-tanda lainnya dapat

diperkirakan subtipe dari limfoma non hodgkin. 5,6,8

Populasi sel dari limfoma non hodgkin biasanya monoton, dimana sel memiliki

ukuran yang sama. Sel dari limfoma malignan pada smear yang baik akan tersebar dan

tidak membentuk kelompokan. Pada smear yang tidak baik maka akan dijumpai sel-sel

akan bertumpuk-tumpuk. Pada sediaan smear, sel limfoid dikelompokkan sebagai

“small” jika ukurannya sama atau hanya sedikit lebih besar dari limfosit normal;

“intermediate” jika ukurannya satu atau satu setengah kali lebih besar dibandingkan

dengan limfosit normal tetapi tidak lebih besar dibandingkan dengan inti dari makrofak;

“large” jika ukurannya dua kali atau lebih dari limfosit normal.6

Inti dapat bulat, cleaved atau lobulated atau memperlihatkan membran inti yang

tidak rata dengan sedikit tonjolan. Distribusi khromatin dapat kasar atau halus dan dapat

dijumpai atau tidak anak inti.6

Lymphogranular bodies ( sodestrom bodies) membantu menentukan asal tumor

dari limfosit apabila populasi sel sulit untuk diklasifikasikan, seperti pada kasus large –

cell lymphoma.6 Diagnosa Limfoma non hodgkin pada sitologi berdasarkan kepada

populasi hapusan yang monoton atau perbandingan dari tipe-tipe sel (small,

intermediate, large).5

Tabel 2.4 Diagnosa banding dari populasi limfoid yang monomorf berdasarkan pada

ukuran sel6


32

Diffuse Large B Cell Lymphoma

Sitologi

Diffuse Large B Cell Lymphoma terdiri dari sel-sel-Besar yang claved dan

noncleaved. Pada large noncleaved lymphoma, sel-sel memiliki inti bentuk bulat sampai

oval yang memiliki satu atau lebih anak inti. Large cleaved lymphoma memiliki pinggir

inti yang iregular, sering dengan nuclear protrusion (nipple). Inti dapat vesikular dengan

anak inti yang tidak jelas. Pada latar belakang banyak dijumpai lymphoglandular

bodies.6

Gambar 2.14.Large cell lymphoma

Terdapat beberapa varian dari large B cell lymphoma :

1) Centroblastic variant,

2) Imunoblastic variant,

3) T-cell rich B-cell lymphoma.


33

1) Centroblastic variant

Dominan terdiri dari centroblast, dengan karakteristik inti bulat dengan anak inti

yang berukuran kecil dan multipel. Dapat juga dijumpai sel-sel cleaved atau

terkadang dijumpai inti yang multilobulated.

Gambar 2.15 Sitologi Large B cell Lymphoma Centroblastic Variant

2) Imunoblastic variant

Populasi sel dominan terdiri dari sel-sel-Blast yang besar, terkadang sangat

pleomorfik dan terdapat sel-sel multinukleated. Khromatin kasar, jelas dengan

anak inti dibagian tengah namun terkadang dapat juga dijumpai anak inti yang

multipel, mitosis sering dijumpai. Sitoplasma banyak dan berwarna biru dengan

pewarnaan MGG. Terdapat pula perinuclear pale zone.

Gambar 2.16 Sitologi Large B cell Lymphoma Immunoblastic variant

3) T-cell rich B cell lymphoma

Dominan terdiri dari limfosit berukuran kecil dan matur ( >90%) dengan

epitheloid histiocyte yang bervariasi dan sebaran sel-sel limfoid berukuran

besar.5


34

4) Gambar 2.17. Sitologi Large B cell Lymphoma T-cell rich B cell lymphoma

variant

Imunohistokimia

Memberikan pewarnaan positif pada B cell associated antigen ( CD 19 dan

CD20). Ekspresi CD45 dan CD10 bervariasi.6

Diagnosa Banding

Metastase small cell carcinoma, seminoma dan melanoma. Dan yang sangat

jarang granulocytic sarcoma.6

Follicular Lymphoma

Sitologi

Follicular lymphoma terdiri dari campuran dari limfosit berukuran kecil dan

ireguler dengan sel-sel-Berukuran besar.5,6,8

Lymphocyte memiliki ukuran sedikit besar

dari lymphocyte normal memiliki inti yang iregular dan anak inti yang tidak jelas. Sel-

Berukuran besar (centroblast) memiliki karakteristik sitoplasma yang berbatas tegas dan

basofilik dan inti yang noncleaved dengan khromatin yang halus serta 2-3 anak inti

dibagian tepi. Centroblast harus dibedakan dari centrocyte dengan inti yang bercelah dan

follicular dendritic cell dengan karakteristik sitoplasma yang sedikit, inti yang cleaved

dan anak inti kecil.6


35

Gambar 2.18. Sitologi Follicular Lymphoma

Imunohistokimia

Positif untuk B cell associated antigen ( CD 19 dan CD20) dan bcl-2 protein.

Pewarnaan untuk CD 10 biasanya positif sedangkan untuk CD5 dan CD 43 negatif. Bcl-

2 diekspresikan pada 80-90% kasus. Ekspresi bcl-2 ini dapat membantu untuk

membedakan folikular lymphoma dengan reaktif hyperplasia, dimana pada reaktif

hyperplasia bcl-2 negatif. Tetapi pada sediaan sitologi bcl-2 ini tidak menolong

disebabkan karena telah hilangnya arsitektur dan sel-sel folikular telah bercampur

dengan sel-sel-T interfolikular yang juga mengekspresikan antigen ini.6

Diagnosa Banding

Untuk grade I didiagnosa banding dengan reactive limphoid hyperplasia, small

lymphocytic lymphoma, mantle cell lymphoma dan marginal zone lymphoma. Untuk

grade II dan III didiagnosa banding dengan peripheral T-cell lymphoma, reactive


36

lymphoid hyperplasia dengan peningkatan jumlah imunoblast dan large B cell

lymphoma.6

Anaplastic Large Cell Lymphoma

Sitologi

Anaplastic large-cell lymphoma terdiri dari sel-sel-Besar dengan inti yang

pleomorfik dan hiperkhromatin dengan sitopalsma yang banyak menyerupai sel-sel

epitelial. Dapat pula dijumpai varian small cell dan lymphohistiocytic. Pada tipe

pleomorfik, inti dapat multilobulated, horsehoe-shape, bagel shaped atau multiple dan

terdiri dari satu atau lebih anak inti yang jelas.9,14

Bentuk multinukleated dapat

menyerupai Reed-Stenberg cells.5,6,8.

Bentuk neutrophil rich dapat menyerupai abses

karena banyak terdapat sel-sel leukosit polimorfonuklear.6

Gambar 2.19 Sitologi Anaplastic Large B cell

Lymphoma

Imunohistokimia

Memperlihatkan pewarnaan paranuklear yang kuat untuk CD30 (KI 1 antibodi),

hanya 67% positif untuk CD45 (Lymphocyte Common Antigen atau LCA) Pewarnaan

untuk T cell associate antigen bervariasi. Sel-sel-Tumor pada bentuk sistemik sering

positif untuk epithelial membrane antigen (EMA) dan anaplastic lymphoma kinase

(ALK1).14

Diagnosa Banding

Metastase karsinoma berdiferensiasi buruk.6


37

2.2. Kerangka Teori

Kelainan sitogenetik sel

limfosit

Sel blast (progeny cell)

berhenti (frozen) pada satu

stage dari diferensiasi sel

limfosit

Limfoma

Diagnosis mikroskopik sel

dominan dan

immunohistokimia

CD 20

(-)

CD 20

(+)

Targeting Theraphy

R-CHOP


bab 2 tinjauan pustaka 2.1. limfoma - …repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/34402/3/chapter...

Documents