bab ii tinjauan pustaka 2.1 tinjauan pustaka 2.1.1 sindroma

Click here to load reader

Post on 19-Dec-2016

246 views

Category:

Documents

12 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • BAB II

    TINJAUAN PUSTAKA

    2.1 Tinjauan Pustaka

    2.1.1 Sindroma Nefrotik, Sindroma Nefrotik Resisten Steroid

    Sindroma nefrotik ditandai dengan gangguan selektif permeabilitas

    kapiler glomerulus sehingga terjadi kehilangan protein melalui urin.

    Proteinuria pada anak SN relatif selektif yang terdiri atas albumin dengan

    kisaran nefrotik proteinuria mencapai 1000 mg/m2

    Kejadian proteinuria merupakan kelainan dasar pada SN. Sebagian

    besar proteinuria berasal dari kebocoran glomerulus (proteinuria

    glomerular). Filter kapiler glomerulus terdiri atas tiga lapisan, yaitu endotel,

    membran basalis, dan sel epitel (podosit) dengan foot processes serta slit

    diafragma. Glomerulus memiliki muatan negatif (charge selective barrier)

    akibat adanya residu asam sialat pada glikokaliks yang melapisi epitel dan

    endotel, serta adanya proteoglikan heparan sulfat pada membran basalis.

    Muatan negatif sangat berkurang pada penderita SN sehingga

    kemampuan menahan protein yang bermuatan negatif berkurang pula.

    Steroid dapat mengembalikan kandungan sialoprotein kembali normal

    sehingga penderita SN mengalami remisi. Selain gangguan pada muatan

    negatif, pendataran foot process (gangguan pada size selective barrier)

    juga diduga menjadi sebab terjadinya kebocoran protein (Haycock, 2003;

    per hari atau rasio

    protein kreatinin pada random (spot) urin mencapai 2 mg/mg (Bagga dan

    Mantan, 2005).

    Universitas Sumatera Utara

  • Jalanko, 2003). Sel ini diduga mengalami perubahan morfologi selama

    kejadian proteinuria.

    Berbagai penelitian jangka panjang menunjukkan respon terhadap

    pengobatan steroid lebih sering dipakai untuk menentukan prognosis

    dibandingkan dengan gambaran patologi anatomi. Klasifikasi SN lebih

    didasarkan pada respon klinik, yaitu SNSS dan SNRS. SN pada anak

    85%-90% merupakan SNSS, hanya 10%-15% merupakan SNRS

    (Niaudet, 1999), hal ini menunjukkan bahwa sebagian besar populasi

    anak penderita SN dapat terhindar dari prosedur invasif.

    Kelompok SNRS adalah penderita yang tidak mengalami remisi

    setelah diberikan terapi steroid dalam waktu empat minggu. Kelompok ini

    terbagi atas dua kategori, yaitu resisten steroid primer dan resisten steroid

    sekunder (Niaudet, 1999; Fydryk dan Querfeld, 2002). Persentase

    kelompok ini relatif kecil, tetapi dapat berkembang menjadi gagal ginjal

    tahap akhir dalam waktu 1-4 tahun. Oleh karena itu prediksi terjadinya

    resisten steroid menjadi isu yang penting (Niaudet, 1993).

    Banyak hal yang berkaitan dengan prediksi resisten steroid pada

    anak, walaupun demikian secara garis besar dibagi atas karakteristik klinis

    dan histologis. Para klinisi cenderung menggunakan karakteristik klinis

    untuk prediksi tersebut, misalnya umur saat presentasi pertama kali,

    keberadaan hematuria dan atau hipertensi.

    Umur saat presentasi pertama kali di bawah usia 1 tahun, setelah

    usia 6 tahun atau setelah pubertas memiliki kemungkinan menjadi resisten

    steroid. Kejadian SN tidak biasa terjadi pada tahun pertama kehidupan

    Universitas Sumatera Utara

  • dan sangat jarang terjadi di bawah 6 bulan (Haycock,2003). Puncak

    insidens SNSS maupun SNRS adalah umur prasekolah, sebanyak 80%

    berumur kurang dari 6 tahun dengan median umur 2,5 tahun untuk SNSS

    dan 6 tahun untuk SNRS (Niaudet,1999).

    Begitu juga faktor hematuria dan atau hipertensi dapat menjadi

    prediksi resisten steroid, masing-masing 30% dan 50%. Keadaan

    hipertensi ditemukan pada 13% hingga 20,7% pada SNSS dan meningkat

    menjadi 27% sampai 51,4% (masing masing untuk tekanan darah diastolik

    dan tekanan darah sistolik) pada SNRS (ISKDC.,1978). Hematuria

    mikroskopik ditemukan pada 22,7% kasus SNSS dan meningkat menjadi

    67% pada SNRS (Niaudet,1999).

    Kadar rasio protein kreatinin urin menjadi dasar bagi klinisi dalam

    menentukan respon atau tidak terhadap terapi steroid. Penelitian Partini,

    (2007) menemukan pasien SNRS mengalami kadar rasio protein kreatinin

    urin yang berbeda secara bermakna bila dibandingkan dengan anak

    tanpa penyakit ginjal ataupun anak dengan SN remisi (p

  • Pengaturan tekanan darah amat dipengaruhi oleh pengaturan

    volume cairan ekstrasel. Peningkatan volume cairan ekstrasel akan

    meningkatkan volume darah dan tekanan darah sehingga pemantauan

    jumlah cairan ekstrasel dilakukan dengan pemantauan tekanan darah.

    Hipertensi pada SN ini diakibatkan perubahan aktivitas vasopresor atau

    volume intravaskular, sedangkan aktivitas plasma renin dapat menurun

    atau meningkat. Pada penurunan aktivitas plasma renin biasanya terjadi

    retensi natrium, peningkatan volume ekstraselular, penurunan laju filtrasi

    glomerulus dan normotensi. Pada penderita dengan peningkatan aktivitas

    plasma renin memunyai volume arteri plasma efektif yang rendah dan laju

    filtrasi glomerulus yang normal. Edema intrarenal menyebabkan

    penurunan laju filtrasi glomerulus yang dapat menyebabkan ekspansi

    volume plasma. Terapi kortikosteroid merupakan penyebab utama

    hipertensi kronik karena kortikosteroid dapat meningkatkan respon

    vaskular terhadap norepinefrin dan angiotensin II. Penderita hipervolemia

    yang mengalami penurunan aktivitas plasma renin, lebih sering

    mengalami hipertensi akibat terapi kortikosteroid (Gruskin et al., 1999).

    Sebaliknya pada penderita hipovolemia dapat juga terjadi hipertensi akibat

    respon vasokonstriksi yang diperantarai oleh angiotensin (Gambar 1).

    Respon peningkatan tekanan darah akibat angiotensin II ini dapat

    diukur dengan kadar angiotensin II di plasma. Penelitian Vollard, et al.

    (1999) menemukan bahwa solid phase immobilized epitope immunoassay

    merupakan cara yang sensitif dan spesifik dalam pengukuran angiotensin

    II plasma (r=0,9).

    Universitas Sumatera Utara

  • Gambar 1. Hubungan Glomerulopati dengan Hipertensi. Hipertensi dapat disebabkan oleh hipervolemia akibat retensi garam/air (perubahan volume) atau perubahan vasopresor oleh angiotensin II sekunder dari iskemia.

    2.1.3 Genotip MIF dan Respon Terhadap Glukokortikoid

    Perkembangan studi tentang biologi sel dan molekular berperan

    dalam membantu klinisi menentukan respon terapi. Gen ataupun petanda

    protein menjadi tujuan studi-studi respon terhadap steroid (Yi dan He,

    2006). Faktor yang berpengaruh terhadap respon terapi steroid adalah

    vasokonstriksi

    Glomerulopati

    iskemia Ekskresi air dan garam menurun

    Pengeluaran renin oleh jukstaglomerular app

    Angiotensinogen Angiotensin I

    Angiotensin II

    Aldosteron ADH Hipervolemia

    Peningkatan tonus otot polos

    Penghambatan Na K ATP ase peningkatan intrasel Na

    Cardiac output meningkat

    HIPERTENSI

    Kerusakan arteriol

    Peningkatan afterload

    Kerusakan vaskular

    Nefrosklerosis

    Universitas Sumatera Utara

  • jumlah dan afinitas reseptor glukokortikoid yang rendah (Haack et al.,

    1999)

    Efek biologis glukokortikoid terjadi melalui ikatan glukokortikoid

    dengan reseptor glukokortikoid di membran sel. Ekspresi reseptor

    glukokortikoid dijumpai pada berbagai jenis sel, termasuk di podosit (Yan

    et al.,1999). Konfigurasi kompleks glukokortikoid dengan reseptor

    berfungsi mempertahankan reseptor glukokortikoid punya afinitas tinggi

    terhadap glukokortikoid (Barnes,2010).

    Perubahan protein atau perubahan kuantitas reseptor

    glukokortikoid menyebabkan resisten terhadap glukokortikoid.

    Kebanyakan pasien anak dengan SN idiopatik memiliki jumlah reseptor

    glukokortikoid yang banyak sehingga sensitif terhadap steroid, sedangkan

    mereka yang mengalami nefritik nefrosis memiliki jumlah reseptor yang

    sedikit sehingga resisten terhadap steroid (Yi dan He, 2006). Kandidat gen

    di bawah ini umumnya bekerja dengan cara perubahan protein ataupun

    perubahan kuantitas reseptor glukokortikoid (Tabel 1).

    Apabila jumlah reseptor glukokortikoid berkurang ataupun afinitas

    terhadap reseptor berkurang, respon individu terhadap steroid akan

    berkurang. Begitu juga bila ada fosforilasi reseptor yang memengaruhi

    sensitivitas terhadap glukokortikoid ataupun adanya peningkatan isoform

    reseptor glukokortikoid (Pujols et al., 2002) yang menyebabkan

    terhambatnya pengikatan glukokortikoid oleh reseptor glukokortikoid dan

    menurunnya respon terhadap terapi steroid (Wikstrom, 2003;Towers et al.,

    2005).

    Universitas Sumatera Utara

  • Tabel 1. Faktor Risiko Genetik Resisten Steroid pada SN

    Gen Peneliti Jumlah peserta

    ACE insersi dan delesi

    Sasongko, et al., 2005 85 kasus/ 68 kontrol

    IL-4 Tripathi, et al., 2008

    Acharya, et al., 2005 35 kasus/115 kontrol

    84 kasus/ 61 kontrol

    IL-12 B Jan, et al., 2008 79 kasus/ 87 kontrol

    IL-13 Wei, et al., 2005 72 kasus/78 kontrol

    Paraoxonase-1 Biyikli, et al., 2006 55 kasus/ 30 kontrol

    MIF Berdelli, et al., 2005

    Vivarelli, et al., 2008 214 kasus/103 kontrol

    257 kasus/353 kontrol

    Apolipoprotein E Kim, et al., 2003

    Bruschi, et al.,2003 190 kasus/132 kontrol

    139 kasus/70 kontrol

    MDR-1 Funaki, et al., 2008

    Stachowski, et al., 2000 14 pasien

    39 pasien

    NR3C1 Cho, et al., 2009 190 kasus/100 kontrol

    Hal ini menunjukkan bahwa respon individu terhadap glukokortikoid

    b